Ohmefentanyl

Strukturformel
Strukturformel von Ohmefentanyl
Strukturformel ohne Angabe der Stereochemie
(Gemisch von mehreren Stereoisomeren)
Allgemeines
Name Ohmefentanyl
Andere Namen

N-[1-(2-Hydroxy-2-phenyl-ethyl]-3-methyl-4-piperidyl)-N-phenyl-propanamid

Summenformel C23H30N2O2
Kurzbeschreibung

farbloses Pulver[1]

Externe Identifikatoren/Datenbanken
CAS-Nummer 78995-14-9
PubChem 10474095
ChemSpider 8649506
DrugBank DB01570
Wikidata Q107125128
Eigenschaften
Molare Masse 366,497 g·mol−1
Aggregatzustand

fest[1]

Sicherheitshinweise
GHS-Gefahrstoffkennzeichnung
keine Einstufung verfügbar[2]
Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet.
Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen (0 °C, 1000 hPa).

Ohmefentanyl (β-Hydroxy-3-methylfentanyl) wurde als Isomerengemisch in der zweiten Hälfte der 1970er Jahre in China synthetisiert und 1981 erstmals in der wissenschaftlichen Literatur erwähnt. Vom Ohmefentanyl existieren insgesamt 8 Isomere, die sich beachtlich in ihrer Wirkung unterscheiden und in der Fachliteratur als F9201 bis F9208 bezeichnet werden. Die Wirkung der einzelnen Isomeren wurde in den 1980er und insbesondere 1990er Jahren intensiv untersucht. Das potenteste Isomer ist das (+)-(3R,4S,2`S)-Ohmefentanyl (F9204), das als Analgetikum die 6200–13.000-fache Potenz von Morphin zeigt. Beim opioidabhängigen Affen erreicht F9204 sogar die 20.000–50.000-fache Potenz von Morphin (komplette Unterdrückung des Entzugssyndroms).[3]

Die einzelnen Isomere unterscheiden sich beachtlich in ihrer physischen Suchtpotenz, d. h. in ihrer Eigenschaft, unter analgetisch vergleichbar wirksamen Dosen körperliche Abhängigkeit zu induzieren. Zu beachten ist, dass das potenteste und wirksamste Isomer F9204 von allen Isomeren die geringste physische Suchtpotenz besitzt, die unter vergleichbaren Dosen auch deutlich niedriger ist als bei Morphin. Ein analgetisch inaktives Isomer (F9203) kann bei chronischer Gabe ebenfalls körperliche Abhängigkeit hervorrufen. Wegen dieser ungewöhnlichen Eigenschaften werden Ohmefentanyl-Isomere (ähnlich wie auch Dihydroetorphin) in der experimentellen Pharmakologie verwendet, um biochemische Mechanismen der Opioidabhängigkeit zu untersuchen.[4] Ohmefentanyl bindet selektiv an den µ-Opioidrezeptor. Trotz seiner enormen Potenz spielt es (im Gegensatz zu Carfentanil) bisher noch keine Rolle in der Veterinärmedizin.

Das 4"-Fluoranalogon (d. h. das Fluoratom wurde am Phenethyl-Ring eingefügt) des (3R,4S,2S)-Isomers ist noch stärker, mit einer analgetischen Potenz, die 18.000-fach höher ist als jene von Morphin.[5] Mit einer Carboethoxy-Gruppe an der vierten Position des Piperidinrings wäre Ohmefentanyl sogar ein bis zu 30.000 mal stärkeres Schmerzmittel als Morphin.[6]

Körperliche Suchtpotenz von Ohmefentanyl-Isomeren: Biochemische Hintergründe und stereochemische Unterschiede

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Die biochemischen Mechanismen, die der Entwicklung von körperlicher Abhängigkeit bei chronischer Opioidgabe zugrunde liegen, sind vielschichtig und bis heute nur teilweise verstanden. Allerdings hat die Forschung in den letzten 25 Jahren bedeutende Erkenntnisse erbracht, mit denen man diverse Phänomene der Opioidabhängigkeit ansatzweise erklären kann. Ein signifikanter Mechanismus der Abhängigkeitsentwicklung bei chronischer Opioidgabe ist die Hochregulierung, bzw. Supersensitisierung der Adenylatcyclase. Die biochemischen Mechanismen, auf denen diese Hochregulierung und Supersensitisierung beruht, sind komplex und bisher nicht vollständig aufgeklärt. Abhängig von der genauen (Stereo)struktur des Opioids werden bis zu acht Typen der Adenylatcyclase unter akuter, bzw. chronischer Opioidgabe unterschiedlich reguliert. Einige Typen werden unter akuter Gabe über inhibitorische Opioidrezeptoren (Aktivierung von Gi/o-Proteinen) gehemmt und erfahren unter chronischer Opiodgabe eine Hochregulierung, bei anderen Typen verhält es sich umgekehrt.[7] Zusätzlich wird über exzitatorische Opioidrezeptoren (Aktivierung von Gs-Proteinen) die Adenylatcyclase stimuliert.[8][9] Durch chronische Opioidgabe wird die Balance zwischen Hemmung, Aktivierung und auch Aktivität der Adenylatcyclase aus dem Gleichgewicht gebracht. Bei Entzug des Opioids (oder einem Provokationstest mit dem Opioidantagonisten Naloxon) entfällt die Hemmwirkung und es resultiert ein Überschuss an cAMP. Bei den Ohmefentanyl-Isomeren variiert die Fähigkeit durch chronische Applikation und anschließende Gabe von Naloxon einen cAMP-Überschuss (also eine Deregulierung der Adenylatcyclase) zu provozieren sehr stark. So besitzt das analgetisch potenteste Isomer F9204 eine 2,7-fach höhere Rezeptorbindungsaffinität und eine 4,3-fach höhere analgetische Potenz als das Isomer F9202 (ED50 = 1,06 µg/kg : 4,6 µg/kg), F9202 hat aber eine 140 mal höhere physische Suchtpotenz als F9204 (kumulative ED50: 98,4 µg/kg : 0,7 µg/kg; Testmethode: Entzugsspringen bei Mäusen nach Gabe von Naloxon).[10]

An Zellkulturen ist F9202 in Bezug auf die Hochregulierung der Adenylatcyclase 71,5 mal potenter als F9204.[11] Während F9204 ein Opioid mit einer vergleichsweise geringen physischen Suchtpotenz ist (geringer als Morphin), ist Isomer F9202 ein Opioid mit einer extrem hohen physischen Suchtpotenz (stärker als Morphin), relativ zur analgetischen Potenz.[10][11] Diese Ergebnisse zeigen, dass der analgetischen Wirkung und der Induktion von physischer Abhängigkeit teilweise unterschiedliche Mechanismen zugrunde liegen. Ähnlich verhält es sich beim Dihydroetorphin, dass in seiner analgetischen Potenz mit Ohmefentanyl-F9204 vergleichbar ist. Dihydroetorphin besitzt Tierversuchen[12][13][14][15] und auch Erkenntnissen aus der Humanmedizin zufolge[16][17] ein signifikant niedrigeres körperliches Suchtpotential als Morphin, obwohl es bei opioidabhängigen Affen bis zu 100.000 mal potenter als Morphin ist. Dihydroetorphin (und Etorphin) haben ebenfalls eine viel geringere Potenz als Morphin, bei chronischer Gabe eine Hochregulierung und Supersensitisierung der Adenylatcyclase hervorzurufen.[18] Mit Dihydroetorphin kann eine körperliche Opioidabhängigkeit im Zeitraum von 7 bis 14 Tagen im Gegensatz zu den bisher angewandten Methoden (Ausschleichen von Methadon, Umstellen auf Buprenorphin und Ausschleichen von Buprenorphin oder Anwendung von alpha-Agonisten wie Clonidin oder Lofexidin) recht problemlos und ohne Auftreten von signifikanten körperlichen Entzugssymptomen beendet werden.[16][17] Bemerkenswert ist, dass nach einer 7–14-tägigen Substitutionsphase unmittelbar nach dem Absetzen (Ausschleichen) von Dihydroetorphin ein Naloxon-Provokationstest negativ bleibt (oder nur ein minimaler Rebound zu verzeichnen ist),[17] während nach dem Absetzen von klassischen Opioiden auch noch Tage später eine heftige Reaktion auf Naloxon erfolgt.

Die ungewöhnliche Wirkung von Dihydroetorphin beruht unter anderem auf der selektiven Blockierung der Gs-gekoppelten, exzitatorischen µ-Opioidrezeptoren - bei gleichzeitiger Aktivierung inhibitorischer Rezeptoren, während ausnahmslos alle medizinisch angewendeten Opioide bimodal wirken und sowohl inhibitorische wie auch exzitatorische Rezeptoren aktivieren und letztere bei chronischer Opiodgabe eine Supersensitisierung erfahren.[19][20] Die Supersensitisierung der exzitatorischen Rezeptoren ist ein bedeutender Schlüsselmechanismus der Opioidabhängigkeit, der in der Literatur als "exzitatorische Supersensibilität" bezeichnet wird.[19] Ob das geringere Suchtpotential von Ohmefentanyl-F9204 wie beim Dihydroetorphin auch auf einer selektiven Blockierung exzitatorischer Opioidrezeptoren beruht, ist bisher allerdings nicht bekannt.

Ohmefentanyl-Isomere: Analgetische ED50, analgetische Potenz (Morphin = 1), kumulative ED50 (zur Induktion körperlicher Abhängigkeit) und Abhängigkeitsindex im Vergleich zu Morphin[10]

Isomer-Code Konfiguration analgetische ED50 (µg/kg)(A) Potenz kumulative ED50 (µg/kg)(B) Abhängigkeitsindex (B/A)
F9201 (+)-cis-(3S,4R,2S) 10.000 0,68 >60.000 >6
F9202 (−)-cis-(3R,4S,2R) 4,6 1478 0,7 0,15
F9203 (−)-cis-(3S,4R,2R) >10.000 <0,68 9941 <1
F9204 (+)-cis-(3R,4S,2S) 1.06 6415 98,1 92,8
F9205 (+)-trans-(3S,4S,2S) 14 486 30,3 2,1
F9206 (−)-trans-(3R,4R,2R) 72 94 361 5,0
F9207 (+)-trans-(3S,4S,2R) 75 91 383 5,1
F9208 (−)-trans-(3R,4R,2S) 9,7 701 44,5 4,6
Morphin – 6800 1 513.000 75,4

Ohmefentanyl-Isomere: µ-Rezeptorbindungsaffinität und EC50 Wert zur Induktion eines Naloxon-provozierten cAMP-Überschusses (50 % des Maximums)[11]

Isomer-Code Konfiguration Bindung Ki (nM)(A) cAMP-Überschuss, EC50 (nM)(B) Abhängigkeitsindex (A/B)
F9202 (−)-cis-(3R,4S,2R) 4,47 ± 1,08 5,02 ± 2,36 0,89
F9204 (+)-cis-(3R,4S,2S) 1,66 ± 0,28 359 ± 65 0,0046
F9205 (+)-trans-(3S,4S,2S) 3,71 ± 1,25 16,5 ± 13,0 0,22
F9206 (−)-trans-(3R,4R,2R) 16,7 ± 2,0 318 ± 60 0,053
F9207 (+)-trans-(3S,4S,2R) 29,9 ± 4,1 520 ± 75 0,058
F9208 (−)-trans-(3R,4R,2S) 4,00 ± 0,1 80,1 ± 0,2 0,050

Psychische Suchtpotenz von Ohmefentanyl-Isomeren: positive Verstärkung (Reinforcement)

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Alle Ohmefentanyl-Isomere haben bei Mäusen in Relation zur analgetischen Dosis eine geringere psychische Suchtpotenz als Morphin (Testmethode: konditionierte Platzpräferenz).[21] Daraus kann geschlussfolgert werden, dass die zum Missbrauch verleitenden psychischen Effekte (Entspannung, Gefühl der Zufriedenheit, Euphorie) geringer ausgeprägt sind, als bei Morphin.

Ohmefentanyl-Isomere: ED50 (Analgesie), analgetische Potenz (Morphin = 1), ED50 (konditionierte Platzpräferenz) und Abhängigkeitsindex im Vergleich zu Morphin[21]

Isomer-Code Konfiguration analgetische ED50 (µg/kg)(A) Potenz Platzpräferenz ED50 (µg(kg)(B) Abhängigkeitsindex (A/B)
F9202 (−)-cis-(3R,4S,2R) 4,6 1478 7 0,66
F9204 (+)-cis-(3R,4S,2S) 1,06 6415 2 0,53
F9205 (+)-trans-(3S,4S,2S) 14 486 32 0,44
F9206 (−)-trans-(3R,4R,2R) 72 94 192 0,38
F9207 (+)-trans-(3S,4S,2R) 75 91 157 0,48
F9208 (−)-trans-(3R,4R,2S) 9,7 701 30 0,32
Morphin – 6800 1 5300 1,28

Einzelnachweise

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  1. ↑ a b Clearsynth: @1@2Vorlage:Toter Link/www.clearsynth.comOhmefentanyl (Seite nicht mehr abrufbar, festgestellt im Dezember 2016. Suche in Webarchiven)(PDF; 582 kB).
  2. ↑ Dieser Stoff wurde in Bezug auf seine Gefährlichkeit entweder noch nicht eingestuft oder eine verlässliche und zitierfähige Quelle hierzu wurde noch nicht gefunden.
  3. ↑ George A. Brine, Peter A. Stark, Young Liu, F. Ivy Carrol, P. Singh u. a. Enantiomers of Diastereomeric cis-N-[1-(2-Hydroxy-2-phenylethyl)-3-methyl-4-piperidyl]-N-phenylpropanamides: Synthesis, X-ray Analysis, and Biological Activities. In: Journal of Medicinal Chemistry. Vol. 38, #9, 1995, S. 1547–1557.
  4. ↑ G. W. Guo, Y. He, W. Q. Jin, Y. Zou, Y. C. Zhu, Z. Q. Chi: Comparison of physical dependence of ohmefentanyl stereoisomers in mice. In: Life Sciences. 67 (2), 2000, S. 113–120.
  5. ↑ Z. Yong, W. Hao, Y. Weifang, D. Qiyuan, C. Xinjian, J. Wenqiao, Z. Youcheng: Synthesis and analgesic activity of stereoisomers of cis-fluoro-ohmefentanyl. In: Die Pharmazie. 58 (5), 2003, S. 300–302.
  6. ↑ G. A. Brine, F. I. Carroll, T. M. Richardson-Leibert, H. Xu, R. B. Rothman: Ohmefentanyl and its stereoisomers: Chemistry and Pharmacology. In: Current Medicinal Chemistry. 4(4), 1997, S. 247–270.
  7. ↑ T. Avidor-Reiss, I. Nevo, D. Saya, M. Baywitch, Z. Vogel: Opiate-induced Adenylyl Cyclase Superactivation Is Isozyme-specific. In: The Journal of Biological Chemistry. Band 272, Nr. 8, 1997, S. 5040–5047, doi:10.1074/jbc.272.8.5040, PMID 9030567.
  8. ↑ D. Smart, D. G. Lambert: The stimulatory effects of opioids and their possible role in the development of tolerance. In: Trends in Pharmacological Sciences. Band 17, Nr. 7, 1996, S. 264–269, doi:10.1016/0165-6147(96)10023-7, PMID 8756186.
  9. ↑ S. M. Crain, H. F. Shen: Modulation of opioid analgesia, tolerance and dependence by Gs-coupled, GM1 ganglioside-regulated. In: Trends in Pharmacological Sciences. Band 19, Nr. 9, 1998, S. 358–365, doi:10.1016/S0165-6147(98)01241-3, PMID 9786023.
  10. ↑ a b c G. W. Guo, Y. He, W. Q. Jin, Y. Zou, Y. C. Zhu, Z. Q. Chi: Comparison of physical dependence of ohmefentanyl stereoisomers in mice. In: Life Science. Band 67, Nr. 2, 2000, S. 113–120, doi:10.1016/S0024-3205(00)00617-2, PMID 10901279.
  11. ↑ a b c Z. H. Liu, Y. He, W. Q. Jin, X. J. Chen, Q. X. Shen, Z. Q. Chi: Effect of chronic treatment of ohmefentanyl stereoisomers of cyclic AMP formation in Sf9 insect cells expressing human µ-opioid receptors. In: Life Science. Band 74, Nr. 24, 2004, S. 3001–3008, doi:10.1016/j.lfs.2003.10.027.
  12. ↑ M. Huang, B. Y. Qin: Physical dependence of Dihydroetorphine in Mice and Monkeys. In: Zhongguo Yao Li Xue Bao. Band 3, Nr. 2, 1982, S. 81–84, PMID 6214153.
  13. ↑ B. Y. Qin, M. Huang, Y. C. Zhang, H. Miao: Comparison of the dependence potential of Dihydroetorphine, Etorphine an Morphine. In: Regulatory Peptides. Band 54, Nr. 1, 1994, S. 237–238, doi:10.1016/0167-0115(94)90477-4.
  14. ↑ M. Huang, D. X. Wang, B. Y. Qin: Dihydroetorphine, a potent opioid with low dependence potential. In: Regulatory Peptides. Band 53, Suppl.1, 1994, S. 81–82, doi:10.1016/0167-0115(94)90251-8.
  15. ↑ M. D. Aceto, L. S. Harris, E. R. Bowman: Etorphines: µ-opioid receptor-selective antinociception and low physical dependence capacity. In: European Journal of Pharmacology. Band 338, Nr. 3, 1997, S. 215–223, doi:10.1016/S0014-2999(97)81924-3, PMID 9424015.
  16. ↑ a b B. Y. Qin, D. X. Wang, M. Huang: The application of Dihydroetorphine to detoxification of Heroin addicts. In: Regulatory Peptides. Band 53, Suppl.1, 1994, S. 293–294, doi:10.1016/0167-0115(94)90353-0.
  17. ↑ a b c B. Y. Qin: Advances in dihydroetorphine: From analgesia to detoxification. In: Drug Development Research. Band 39, Nr. 2, 1996, S. 113–120, doi:10.1002/(SICI)1098-2299(199610)39:2<131::AID-DDR3>3.0.CO;2-Q.
  18. ↑ J. G. Liu, Z. H. Gong, B. Y. Qin: Effects of opioid receptor agonists on cAMP second messenger system. In: Zhongguo Yao Li Xue Bao. Band 20, Nr. 5, 1999, S. 452–456, PMID 10678096.
  19. ↑ a b K. F. Shen, S. M. Crain: Etorphine Elicits Unique Inhibitory-Agonist and Excitatory-Antagonist Actions at Opioid Receptors on Sensory Neurons: New Rationale for Improved Clinical Analgesia and Treatment of Opiate Addiction. In: NIDA Research Monograph. Band 147, 1995, S. 234–268.
  20. ↑ K. F. Shen, S. M. Crain: Antagonists at excitatory opioid receptors on sensory neurons in culture increase potency and specificity of opiate analgesics and attenuate development of tolerance/dependence. In: Brain Research. Band 636, Nr. 2, 1994, S. 286–297, doi:10.1016/0006-8993(94)91028-6, PMID 8012813.
  21. ↑ a b G. W. Guo, Z. H. Liu, W. Q. Jin, H. P. Zhang, X. J. Chen, Y. C. Zhu, Z. Q. Chi: Quantitative comparison of ohmefentanyl isomers induced conditioning place preference in mice. In: Life Science. Band 68, Nr. 21, 2001, S. 2383–2390, doi:10.1016/S0024-3205(01)01030-X, PMID 1350009.