Rad51

Rad51
Rad51
Kristallstruktur eines Rad51-Filaments nach PDB 1SZP

Vorhandene Strukturdaten: 1B22, 1N0W

Eigenschaften des menschlichen Proteins
Masse/Länge Primärstruktur 26,4 - 37,0 Kilodalton / 280 - 340 Aminosäuren (je nach Isoform)
Isoformen 4
Bezeichner
Gen-Namen RAD51 BRCC5; FANCR; HRAD51; HsRad51; HsT16930; MRMV2; RAD51A; RECA
Externe IDs
Vorkommen
Homologie-Familie Hovergen
Orthologe
Mensch Hausmaus
Entrez 5888 19361
Ensembl ENSG00000051180 ENSMUSG00000027323
UniProt Q06609 Q08297
Refseq (mRNA) NM_001164269 NM_011234
Refseq (Protein) NP_001157741 NP_035364
Genlocus Chr 15: 40.69 – 40.73 Mb Chr 2: 119.11 – 119.15 Mb
PubMed-Suche 5888 19361

Rad51 ist ein DNA-bindendes Protein in Eukaryonten und ein Mitglied der RAD51-Protein-Familie, die eine Funktion in der DNA-Reparatur bei Doppelstrangbrüchen hat. RAD51-Proteine sind Homologe zu den bakteriellen Proteinen RecA und zum Rad51 aus der Bäckerhefe. Die Proteinsequenz ist sehr stark konserviert, d. h. die Aminosäuresequenzen der jeweiligen Proteine ähneln sich von Hefen bis Menschen. Im Allgemeinen findet sich bei Eukaryoten (komplex-zellulären Organismen) neben Rad51 auch DMC1 als homologes Protein, bei Archaeen dagegen RadA und im Bakteriophagen T4 schließlich UvsX .[1]

Varianten

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Es gibt zwei alternativ gespleißte Varianten des Gens, die jeweils für verschiedene Proteine kodieren. Transkriptionsvarianten, die alternative Poly-A-Signale verwenden, existieren ebenso.

Funktionen

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Im Menschen ist RAD51 ein 339 Aminosäuren langes Protein, das eine Hauptrolle in der homologen Rekombination der DNA bei der Doppelstrangbruch-Reparatur spielt. Dabei wird unter ATP-Verbrauch ein DNA-Strang ausgetauscht, indem ein DNA-Strang in eine basengepaarte homologe DNA-Sequenz eingefügt wird. RAD51 sucht nach homologen Bereichen und hilft bei der DNA-Anlagerung.

Die Familie der RecA/Rad51-Proteine formt ein helicales Nukleoproteinfilament auf der DNA.[2] Die Struktur dieser Rad51-Filament-Formation der funktionelle Mechanismus ist noch nicht vollständig aufgeklärt. Studien, die fluoreszierendes RAD51 benutzten,[3] haben gezeigt, dass Rad51-Fragmente sich verlängern und wachsen, bis sie etwa 2 µm an Länge erreicht haben. Die Dissoziation des Rad51 von der dsDNA ist dagegen langsam und inkomplett, sodass ein anderer Mechanismus dabei mitwirken könnte.

Pathologie

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Da das Protein mit PALB2[4] und BRCA2 interagiert, ist es möglicherweise wichtig für die Antwort der Zelle auf DNA-Schäden. BRCA2 reguliert die intrazelluläre Position und DNA-Bindefähigkeit des RAD51. Der Verlust dieser Kontrolle, gefolgt von BRCA2-Inaktivierung könnte ein Schlüsselereignis sein, das zu genomischer Instabilität und Tumorentstehung führen kann.[5]

Das Rad51-Gen befindet sich beim Menschen auf Chromosom 15 und einige Veränderungen wurden mit einem erhöhten Brustkrebsrisiko in Verbindung gebracht. Die an Brustkrebs vielleicht beteiligten Proteine BRCA2 und PALB2 kontrollieren die Funktion von Rad51 während der DNA-Reparatur durch homologe Rekombination.[4][6]

Erhöhte RAD51-Expression wurde in Mammakarzinomen von Hunden entdeckt, was darauf hindeutet, dass eine genomische Instabilität eine wichtige Rolle bei diesem Tumortyp spielt.[7][8][9][10]

Familie

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In Säugetieren wurden sieben recA-ähnliche Gene entdeckt: Rad51, Rad51L1/B, Rad51L2/C, Rad51L3/D, XRCC2, XRCC3, und DMC1/Lim15.[11] Alle Proteine, außer DMC1, sind essentiell für die Säugetierentwicklung. Rad51 ist ein Mitglied der RecA-verwandten NTPasen.

Interaktionen

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RAD51 interagiert mit BRE,[12] RAD54B,[13] Ataxia telangiectasia mutated,[14] BRCC3,[12] BARD1,[12] BRCA2,[12][15][16][17][18][19][20][21][6][22][23][24][25] UBE2I,[26][27] Abl,[14] BRCA1,[12][24][28][29] ATRX,[13][30] RAD52,[14] DMC1,[31] P53[12][32][33] und dem Bloom Syndrome Protein.[34]

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Einzelnachweise

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  1. ↑ Haseltine CA, Kowalczykowski SC: An archaeal Rad54 protein remodels DNA and stimulates DNA strand exchange by RadA. In: Nucleic Acids Research. 37. Jahrgang, Nr. 8, Mai 2009, S. 2757–2770, doi:10.1093/nar/gkp068, PMID 19282450, PMC 2677860 (freier Volltext).
  2. ↑ Galkin VE, Wu Y, Zhang XP, Qian X, He Y, Yu X, Heyer WD, Luo Y, Egelman EH: The Rad51/RadA N-terminal domain activates nucleoprotein filament ATPase activity. In: Structure. 14. Jahrgang, Nr. 6, 2006, S. 983–92, doi:10.1016/j.str.2006.04.001, PMID 16765891.
  3. ↑ Hilario J, Amitani I, Baskin RJ, Kowalczykowski SC: Direct imaging of human Rad51 nucleoprotein dynamics on individual DNA molecules. In: Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 106. Jahrgang, Nr. 2, Januar 2009, S. 361–8, doi:10.1073/pnas.0811965106, PMID 19122145, PMC 2613362 (freier Volltext).
  4. ↑ a b Buisson R, Dion-Côté A.M, et al.: Cooperation of breast cancer proteins PALB2 and piccolo BRCA2 in stimulating homologous recombination. In: Nature Structural & molecular biology. 17. Jahrgang, Nr. 10, 2010, S. 1247–54, doi:10.1038/nsmb.1915, PMID 20871615.
  5. ↑ Daniel DC: Highlight: BRCA1 and BRCA2 proteins in breast cancer. In: Microsc. Res. Tech. 59. Jahrgang, Nr. 1, 2002, S. 68–83, doi:10.1002/jemt.10178, PMID 12242698.
  6. ↑ a b Luca Pellegrini, David S. Yu, Thomas Lo, Shubha Anand, MiYoung Lee, Tom L. Blundell, Ashok R. Venkitaraman: Insights into DNA recombination from the structure of a RAD51-BRCA2 complex. In: Nature. 420. Jahrgang, Nr. 6913, November 2002, ISSN 0028-0836, S. 287–93, doi:10.1038/nature01230, PMID 12442171.
  7. ↑ Klopfleisch R, von Euler H, Sarli G, Pinho SS, Gärtner F, Gruber AD.: Molecular Carcinogenesis of Canine Mammary Tumors: News From an Old Disease. In: Veterinary Pathology. 228. Jahrgang, Nr. 1, 2010, S. 98–116, doi:10.1177/0300985810390826, PMID 21149845.
  8. ↑ Klopfleisch R, Gruber AD.: Increased expression of BRCA2 and RAD51 in lymph node metastases of canine mammary adenocarcinomas. In: Veterinary Pathology. 46. Jahrgang, Nr. 3, 2009, S. 416–22, doi:10.1354/vp.08-VP-0212-K-FL, PMID 19176491.
  9. ↑ Klopfleisch R, Schütze M, Gruber AD.: RAD51 protein expression is increased in canine mammary carcinomas. In: Veterinary Pathology. 47. Jahrgang, Nr. 1, 2010, S. 98–101, doi:10.1177/0300985809353310, PMID 20080488.
  10. ↑ Klopfleisch R, Klose P, Gruber AD.: The combined expression pattern of BMP2, LTBP4, and DERL1 discriminates malignant from benign canine mammary tumors. In: Veterinary Pathology. 47. Jahrgang, Nr. 3, 2010, S. 446–54:, doi:10.1177/0300985810363904, PMID 20375427.
  11. ↑ Kawabata M, Kawabata T, Nishibori M: Role of recA/RAD51 family proteins in mammals. In: Acta Med Okayama. 59. Jahrgang, Nr. 1, 2005, S. 1–9, PMID 15902993.
  12. ↑ a b c d e f Yuanshu Dong, Hakimi Mohamed-Ali, Chen Xiaowei, Kumaraswamy Easwari, Cooch Neil S, Godwin Andrew K, Shiekhattar Ramin: Regulation of BRCC, a holoenzyme complex containing BRCA1 and BRCA2, by a signalosome-like subunit and its role in DNA repair. In: Mol. Cell. 12. Jahrgang, Nr. 5, November 2003, ISSN 1097-2765, S. 1087–99, doi:10.1016/S1097-2765(03)00424-6, PMID 14636569.
  13. ↑ a b K Tanaka, Hiramoto T, Fukuda T, Miyagawa K: A novel human rad54 homologue, Rad54B, associates with Rad51. In: J. Biol. Chem. 275. Jahrgang, Nr. 34, August 2000, ISSN 0021-9258, S. 26316–21, doi:10.1074/jbc.M910306199, PMID 10851248.
  14. ↑ a b c G Chen, Yuan S S, Liu W, Xu Y, Trujillo K, Song B, Cong F, Goff S P, Wu Y, Arlinghaus R, Baltimore D, Gasser P J, Park M S, Sung P, Lee E Y: Radiation-induced assembly of Rad51 and Rad52 recombination complex requires ATM and c-Abl. In: J. Biol. Chem. 274. Jahrgang, Nr. 18, April 1999, ISSN 0021-9258, S. 12748–52, doi:10.1074/jbc.274.18.12748, PMID 10212258.
  15. ↑ S K Sharan, Morimatsu M, Albrecht U, Lim D S, Regel E, Dinh C, Sands A, Eichele G, Hasty P, Bradley A: Embryonic lethality and radiation hypersensitivity mediated by Rad51 in mice lacking Brca2. In: Nature. 386. Jahrgang, Nr. 6627, April 1997, ISSN 0028-0836, S. 804–10, doi:10.1038/386804a0, PMID 9126738.
  16. ↑ Horng-Ru Lin, Ting Nicholas S Y, Qin Jun, Lee Wen-Hwa: M phase-specific phosphorylation of BRCA2 by Polo-like kinase 1 correlates with the dissociation of the BRCA2-P/CAF complex. In: J. Biol. Chem. 278. Jahrgang, Nr. 38, September 2003, ISSN 0021-9258, S. 35979–87, doi:10.1074/jbc.M210659200, PMID 12815053.
  17. ↑ David S Yu, Sonoda Eiichiro, Takeda Shunichi, Huang Christopher L H, Pellegrini Luca, Blundell Tom L, Venkitaraman Ashok R: Dynamic control of Rad51 recombinase by self-association and interaction with BRCA2. In: Mol. Cell. 12. Jahrgang, Nr. 4, Oktober 2003, ISSN 1097-2765, S. 1029–41, doi:10.1016/S1097-2765(03)00394-0, PMID 14580352.
  18. ↑ P L Chen, Chen C F, Chen Y, Xiao J, Sharp Z D, Lee W H: The BRC repeats in BRCA2 are critical for RAD51 binding and resistance to methyl methanesulfonate treatment. In: Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 95. Jahrgang, Nr. 9, April 1998, ISSN 0027-8424, S. 5287–92, doi:10.1073/pnas.95.9.5287, PMID 9560268, PMC 20253 (freier Volltext).
  19. ↑ C J Sarkisian, Master S R, Huber L J, Ha S I, Chodosh L A: Analysis of murine Brca2 reveals conservation of protein-protein interactions but differences in nuclear localization signals. In: J. Biol. Chem. 276. Jahrgang, Nr. 40, Oktober 2001, ISSN 0021-9258, S. 37640–8, doi:10.1074/jbc.M106281200, PMID 11477095.
  20. ↑ A K Wong, Pero R, Ormonde P A, Tavtigian S V, Bartel P L: RAD51 interacts with the evolutionarily conserved BRC motifs in the human breast cancer susceptibility gene brca2. In: J. Biol. Chem. 272. Jahrgang, Nr. 51, Dezember 1997, ISSN 0021-9258, S. 31941–4, doi:10.1074/jbc.272.51.31941, PMID 9405383.
  21. ↑ T Katagiri, Saito H, Shinohara A, Ogawa H, Kamada N, Nakamura Y, Miki Y: Multiple possible sites of BRCA2 interacting with DNA repair protein RAD51. In: Genes Chromosomes Cancer. 21. Jahrgang, Nr. 3, März 1998, ISSN 1045-2257, S. 217–22, doi:10.1002/(SICI)1098-2264(199803)21:3<217::AID-GCC5>3.0.CO;2-2, PMID 9523196.
  22. ↑ Madalena Tarsounas, Davies Adelina A, West Stephen C: RAD51 localization and activation following DNA damage. In: Philos. Trans. R. Soc. Lond., B, Biol. Sci. 359. Jahrgang, Nr. 1441, Januar 2004, ISSN 0962-8436, S. 87–93, doi:10.1098/rstb.2003.1368, PMID 15065660, PMC 1693300 (freier Volltext).
  23. ↑ J Liu, Yuan Y, Huan J, Shen Z: Inhibition of breast and brain cancer cell growth by BCCIPalpha, an evolutionarily conserved nuclear protein that interacts with BRCA2. In: Oncogene. 20. Jahrgang, Nr. 3, Januar 2001, ISSN 0950-9232, S. 336–45, doi:10.1038/sj.onc.1204098, PMID 11313963.
  24. ↑ a b J Chen, Silver D P, Walpita D, Cantor S B, Gazdar A F, Tomlinson G, Couch F J, Weber B L, Ashley T, Livingston D M, Scully R: Stable interaction between the products of the BRCA1 and BRCA2 tumor suppressor genes in mitotic and meiotic cells. In: Mol. Cell. 2. Jahrgang, Nr. 3, September 1998, ISSN 1097-2765, S. 317–28, doi:10.1016/S1097-2765(00)80276-2, PMID 9774970.
  25. ↑ L Y Marmorstein, Ouchi T, Aaronson S A: The BRCA2 gene product functionally interacts with p53 and RAD51. In: Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 95. Jahrgang, Nr. 23, November 1998, ISSN 0027-8424, S. 13869–74, doi:10.1073/pnas.95.23.13869, PMID 9811893, PMC 24938 (freier Volltext).
  26. ↑ O V Kovalenko, Plug A W, Haaf T, Gonda D K, Ashley T, Ward D C, Radding C M, Golub E I: Mammalian ubiquitin-conjugating enzyme Ubc9 interacts with Rad51 recombination protein and localizes in synaptonemal complexes. In: Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 93. Jahrgang, Nr. 7, April 1996, ISSN 0027-8424, S. 2958–63, doi:10.1073/pnas.93.7.2958, PMID 8610150, PMC 39742 (freier Volltext).
  27. ↑ Z Shen, Pardington-Purtymun P E, Comeaux J C, Moyzis R K, Chen D J: Associations of UBE2I with RAD52, UBL1, p53, and RAD51 proteins in a yeast two-hybrid system. In: Genomics. 37. Jahrgang, Nr. 2, Oktober 1996, ISSN 0888-7543, S. 183–6, doi:10.1006/geno.1996.0540, PMID 8921390.
  28. ↑ R Scully, Chen J, Plug A, Xiao Y, Weaver D, Feunteun J, Ashley T, Livingston D M: Association of BRCA1 with Rad51 in mitotic and meiotic cells. In: Cell. 88. Jahrgang, Nr. 2, Januar 1997, ISSN 0092-8674, S. 265–75, doi:10.1016/S0092-8674(00)81847-4, PMID 9008167.
  29. ↑ Q Wang, Zhang H, Guerrette S, Chen J, Mazurek A, Wilson T, Slupianek A, Skorski T, Fishel R, Greene M I: Adenosine nucleotide modulates the physical interaction between hMSH2 and BRCA1. In: Oncogene. 20. Jahrgang, Nr. 34, August 2001, ISSN 0950-9232, S. 4640–9, doi:10.1038/sj.onc.1204625, PMID 11498787.
  30. ↑ Stefan Sigurdsson, Van Komen Stephen, Petukhova Galina, Sung Patrick: Homologous DNA pairing by human recombination factors Rad51 and Rad54. In: J. Biol. Chem. 277. Jahrgang, Nr. 45, November 2002, ISSN 0021-9258, S. 42790–4, doi:10.1074/jbc.M208004200, PMID 12205100.
  31. ↑ J Y Masson, Davies A A, Hajibagheri N, Van Dyck E, Benson F E, Stasiak A Z, Stasiak A, West S C: The meiosis-specific recombinase hDmc1 forms ring structures and interacts with hRad51. In: EMBO J. 18. Jahrgang, Nr. 22, November 1999, ISSN 0261-4189, S. 6552–60, doi:10.1093/emboj/18.22.6552, PMID 10562567, PMC 1171718 (freier Volltext).
  32. ↑ H W Stürzbecher, Donzelmann B, Henning W, Knippschild U, Buchhop S: p53 is linked directly to homologous recombination processes via RAD51/RecA protein interaction. In: EMBO J. 15. Jahrgang, Nr. 8, April 1996, ISSN 0261-4189, S. 1992–2002, PMID 8617246, PMC 450118 (freier Volltext).
  33. ↑ S Buchhop, Gibson M K, Wang X W, Wagner P, Stürzbecher H W, Harris C C: Interaction of p53 with the human Rad51 protein. In: Nucleic Acids Res. 25. Jahrgang, Nr. 19, Oktober 1997, ISSN 0305-1048, S. 3868–74, doi:10.1093/nar/25.19.3868, PMID 9380510, PMC 146972 (freier Volltext).
  34. ↑ L Wu, Davies S L, Levitt N C, Hickson I D: Potential role for the BLM helicase in recombinational repair via a conserved interaction with RAD51. In: J. Biol. Chem. 276. Jahrgang, Nr. 22, Juni 2001, ISSN 0021-9258, S. 19375–81, doi:10.1074/jbc.M009471200, PMID 11278509.