Smiles war ein Sohn (er hatte noch zehn Geschwister) des Papiermüllers Samuel Smiles und dessen Ehefrau Janet Wilson. Die Familie Smiles war sehr gläubig, sein Großvater väterlicherseits gehörte als Prediger den Cameronians (→Presbyterianismus) an, einer Gruppierung, die den Covenanters nahestand, und sein Vater sah sich als Anti-Burgher.
Smiles besuchte die Patrick Hardie’s School seiner Heimatstadt und kam am 6. November 1826 zu Dr. Lewins für ein medizinisches Praktikum. Als drei Jahre später sich ein Kollege Lewins in Leith niederließ, ging Smiles mit ihm. Noch im selben Jahr (November 1829) immatrikulierte sich Smiles an der University of Edinburgh um Medizin zu studieren. Der spätere Arzt und Autor John Brown (1810–1882) war dort sein Studienkollege. Am 6. November 1832 erhielt Smiles seine Approbation und ging als Arzt zurück in seine Heimatstadt.
Bereits während seines Studiums verfasste Smiles kleinere Texte, welche aber allesamt unveröffentlicht blieben. Als Arzt in Haddington verfasste er Physical Education, or, The Nurture and Management of Children und ließ 1837 auf eigene Kosten 750 Exemplare drucken.
Im Mai 1838 gab Smiles seine Praxis auf, um die Redaktion der Leeds Times zu übernehmen. Von 1845 bis 1860 war er Sekretär verschiedener Eisenbahnen. Seitdem lebte er als Privatier in London. Einige seiner Schriften erlangten große Verbreitung.
Am 16. April 1904 starb Samuel Smiles in Kensington und fand seine letzte Ruhestätte auf dem Brompton Cemetery.
Oskar Altenburg: Pädagogische Betrachtungen über Samuel Smiles’„Hilf dir selbst“. In: Deutsche Blätter für erziehenden Unterricht, Jg. 4 (1877), Heft 7, S. 97–101.
Anthony Cooke: Samuel Smiles and the ideology of self help. In: Balázs Németh (Hrsg.): Ethics, ideals, and ideologies in the history of adult education (Studien zu Pädagogik, Andragogik und Gerontagogik; Bd. 53). Peter Lang Verlag, Frankfurt/M. 2002, ISBN 3-631-38561-7, S. 135–143.
Adrian Jarvis: Samuel Smiles and the construction of Victorian values. Sutton Books, Stroud, Gloucestershire 1997, ISBN 0-7509-1128-X.
Aileen Smiles: Samuel Smiles and his surroundings. Selbstverlag, Hale 1956.
Michael D. Stephens: Samuel Smiles and 19th century self-help in education (Nottingham studies in the history of adult education; Bd. 1). University Press, Nottingham 1983, ISBN 0-902031-86-4.
Timothy H. Travers: Samuel Smiles and the Victorian work ethic, the rise and decline of the ideal of self-help. 1830–1890. Dissertation, Yale University 1971.