Von 1917 bis 1927 studierte er Medizin, war darauf bis 1932 Arzt, davon einige Zeit an Bord eines Schiffes. Vestdijk schrieb anfangs (1920er Jahre) unter dem PseudonymPetit Moune. Ab 1932 lebte er von der Literatur.
Während der deutschen Besatzung wurde er zusammen mit anderen niederländischen Intellektuellen geraume Zeit als Geisel festgehalten (im Scheveninger „Oranje Hotel“, und in Sint-Michielsgestel), u. a. weil sie sich nicht der Kulturkammer anschließen wollten. Nach dem Krieg zog er sich zurück nach Doorn (Provinz Utrecht).
Vestdijk kämpfte seit seiner Jugend, und bis zum Lebensende, mit schweren Depressionen.
Die Zeitschrift Vestdijkkroniek[1], 1973 ff., wird mit jährlich zwei Ausgaben (2016: Nummer 127/128) vom Vestdijkkring („Vestdijk-Kreis“, ca. 250 Mitglieder)[2] herausgegeben. Der Vestdijkkring wurde 1972 gegründet, um das Werk Vestdijks nach dessen Tod zu fördern. Neben der Herausgabe der Vestdijkkroniek werden Informationen über Vestdijk auf der Website veröffentlicht, der Ina-Damman-Preis (Ina Dammanprijs)[3] sowie der Anton-Wachter-Preis (Anton Wachterprijs) verliehen, Leseringe und Symposien über Vestdijk[4] organisiert.
Vestdijk wurde vor allem berühmt durch die 52 Romane, die er verfasste. Einige davon sind Autobiografien, die daran zu erkennen sind, dass die Hauptfigur Anton Wachter heißt und aus „Lahringen“ kommt (ein Anagramm von Harlingen in Friesland, wo Vestdijk seine Jugend verbrachte). Einige andere sind zum Teil autobiografisch, u. a. Der kupferne Garten (De koperen tuin, 1950). In diesem Werk tritt das Thema der Vertreibung aus dem Paradies auf. Weitere bekannte Romane sind u. a.: Pastorale 1943 (1948); Das fünfte Siegel (Het vijfde zegel, 1937), über den spanischen Maler El Greco; Die Feueranbeter (De vuuraanbidders, 1947) über Religionsstreitigkeiten im 17. Jahrhundert; Der Kellner und die Lebenden (De kelner en de levenden, 1949), mit dem Letzten Urteil als Thema. Vestdijks Stil war barock, mit vielen Unterbrechungen und Gedankensprüngen. Mehrere seiner Romane wurden verfilmt und ins Deutsche übersetzt.
Vestdijk war ein sehr produktiver Literat. Sein Kollege Menno ter Braak (1902–1940) nannte ihn 1940 einen „Teufelskünstler“, der Dichter Adriaan Roland Holst ein "Mann der schneller schreibt als Gott lesen kann". Er schrieb viele Gedichte, die vielen Kennern nach zu Unrecht unterbewertet worden sind. In seiner Poesie treten Themen wie Angst, Jugend, Tod, Liebe und Verehrung immer wieder hervor. Außerdem schrieb er Essays und war Literaturkritiker und Musikkritiker (u. a. die Sammlung: Die Zukunft der Religion, De toekomst der religie). Auch diese Werke werden als zum Teil sehr bedeutend und hochklassig betrachtet.
1936: 11/35 - 1/36 u. 5-9/36 Het vijfde zegel, historisch, Nijgh & van Ditmar, Rotterdam/ ’s Gravenhage 1937.
Das fünfte Siegel. Ein El-Greco-Roman, dt. von Anny Gerdeck-de Waal, Rudolf M. Rohrer: Brünn-München-Wien o. J. (ca. 1940/41)
1938: 1-3/1938 De nadagen van Pilatus, historisch, Nijgh & van Ditmar, Rotterdam/ ’s Gravenhage 1938.
1937: 11/36 - 1/37 Sint Sebastiaan. De geschiedenis van een talent, autobiografisch, Nijgh & van Ditmar, Rotterdam/ ’s Gravenhage 1939.
Sankt Sebastian. Die Geschichte einer Begabung, dt. von Ydwine Schneider. Doorn, Mycena Vitilis, 2001.
1937: 10-11/37 Surrogaten voor Mark Tuinstra, autobiografisch, Nijgh & van Ditmar, Rotterdam/ ’s Gravenhage 1948.
1940: 9/10 1940 Aktaion onder de sterren, historisch / griechisch, Nijgh & van Ditmar, Rotterdam/ ’s Gravenhage 1941.
Aktaion unter den Sternen. Ein Roman aus dem vorhomerischen Griechenland, dt. von Anny Gerdeck-de Waal, Rudolf M. Rohrer: Brünn-München-Wien 1942.
1939: 10/12 1939 Rumeiland. Uit de papieren van Richard Beckford behelzende het relaas van zijn lotgevallen op Jamaica – 1737-1738, psychologisch / See, Nijgh & van Ditmar, Rotterdam/ ’s Gravenhage 1940.
Die Fahrt nach Jamaica. Aus den Papieren Richard Beckfords, die von seinen Erlebnissen auf dieser Insel in den Jahren 1737 und 1738 berichten, dt. von Georg Kurt Schauer, Rudolf M. Rohrer: Brünn-Leipzig-Wien o. J. (ca. 1940/41).
1942: 5/10 1942 De aeolusharp (Romanfragment / Nachlass), historisch, De Bezige Bij, Amsterdam 1989.
1936: Heden ik, morgen gij H. Marsman en S. Vestdijk, Em. Querido, Amsterdam 1936.
1946: 1/4 1946 De overnachting (Briefe in Romanform) Jeanne van Schaik-Willing und S. Vestdijk, Em. Querido, Amsterdam 1947.
1949: Avontuur met Titia Henriëtte van Eyk und S. Vestdijk, Em. Querido, Amsterdam 1949.
1951: De doolhof, Roman von A. Blaman, A. Coolen, M. Dendermonde, H. van Eyk, H. Haasse, A. Kossman, A. van der Veen und S. Vestdijk, Wereldvenster, Baarn 1951.
De winde in de storm – link naar de voordracht van Vestdijk
Deernis met de wegen
Weitere ca. 30 Erzählungen aus seinem Nachlass erschienen gesammelt in: T. van Deel (Hg.): De grenslijnen uitgewist, Verlag De Bezige Bij Amsterdam 1984.
S. Vestdijk[8] – Verzamelde Gedichten, verzorgd en geannoteerd door M. Hartkamp (= Gesammelte Gedichte, betreut und mit Anmerkungen versehen durch M. Hartkamp); Atheneum-Polak & van Gennip, Bert Bakker, De Bezige Bij, Nijgh & van Ditmar; Amsterdam, ’s Gravenhage, 1971;
S. Vestdijk – Nagelaten Gedichten, bezorgd door T. van Deel, G. Middag en H.T.M. van Vliet (= Nachgelassene Gedichte, betreut durch ...); De Bezige Bij; Amsterdam, 1986.
Eric M. Beekman: Gentleman of sadness. Simon Vestdijk as poet. In: Vestdijkkroniek, Band 13 (1976), Seiten 2–49, ISSN0165-4136
Rudolf A. Cornets de Groot: De artistieke opbouw van Vestdijk romans. In: De Gids, Band 125 (1962), Heft 8, Seiten 219–231, ISSN0016-9730
Martin Hartkamp: Twintig jaar Vestdijkstudie. In: Nieuw Letterkundig Magazijn, Band 7 (1989), Seiten 16–18, ISSN0922-1344
Rudi van der Paardt: Vestdijk Kritieken. In: Vestdijkkroniek, Band 30 (1993), ISSN0165-4136
Bücher
Eric M. Beekman: The verbal empires of Simon Vestdijk and James Joyce (= Costerus, 40). Rodopi, Amsterdam 1983, ISBN 90-6203-695-3.
Harry Bekkering (Hrsg.): Simon Vestdijk. De schrijver als lezer. Nijgh & van Ditmar, Amsterdam 1997, ISBN 90-388-0300-1.
Wim Hazeu: Vestdijk. Een biografie. DeBezige Bij, Amsterdam 2005, ISBN 90-234-1766-6.
Birgitta Kasper-Heuermann: Selbstvergewisserung. Zur immanenten Poetik in der „Symfonie van Victor Slingeland“ von Simon Vestdijk (= EHS/18, 78). P. Lang Verlag, Frankfurt/M. 1994, ISBN 3-631-47835-6 (zugleich Dissertation, Universität Oldenburg 1993)
Rudi van der Paardt: Narcissus en echo. Opstellen over Simon Vestdijk. Dimensie, Leiden 1984, ISBN 90-6412-053-6.
Hans Visser: Simon Vestdijk. Een schrijversleven. Kwaddraat, Utrecht 1987, ISBN 90-6481-076-1.
Adriaan Venema: Simon Vestdijk (= Schrijvers, uitgevers en hun collaboratie). Amsterdam 1991, ISBN 90-295-5121-6.