Benkovic hat wichtige Beiträge zur biochemischen Forschung geleistet, insbesondere zum mechanistischen Verständnis der Funktionsweise von Enzymen beim Transfer von Gruppen. Er konnte unter Verwendung chemischer, physikalischer und biochemischer Methoden wesentlich zur Aufklärung der komplexen Enzymsysteme beitragen, die an der DNA-Replikation oder der Biosynthese des Purins beteiligt sind. Außerdem hat er die Methoden zur Identifizierung von biologischen Targets und zur Entwicklung neuer Wirkstoffe verbessert.
Nicole Kresge, Robert D. Simoni, Robert L. Hill: Investigations of the Inner Workings of T4 Polymerase: the Work of Stephen J. Benkovic. In: The Journal of Biological Chemistry. 284. Jahrgang, Nr.42. The American Society for Biochemistry and Molecular Biology, Inc, 29. Oktober 2009, S.317–318 (englisch, jbc.org [PDF]).