Nach Bewilligung durch die Virginia General Assembly wurde die Transylvania University1780 gegründet. Sie wurde die erste Hochschule westlich der damaligen Allegheny Mountains sowie landesweit die 16. Schule ihrer Art. Im Vorfeld zog die Ursprungsschule, die in einer Blockhütte im Boyle County ihre Wurzeln hatte, 1789 um nach Lexington. Erster Standort war ein kleines Gebäude, das im heutigen Gratz Park Historic District lag, ein Distrikt, der von der NRHP als historisch gelistet wird. Nachdem ein Feuer 1829 das Schulgebäude zerstörte, wurde ein neues Gebäude unter der Aufsicht von Henry Clay 1833 errichtet, das Old Morrison-Gebäude, wo die heutige Schule mit Campus jetzt steht.[3]
In den Anfangsjahren beinhaltete das Programm der Schule Fachgebiete der Medizin, Rechtswissenschaft, Theologie und Kunst.
Aus dem lateinischenTransylvania („hinter dem Wald“) herrührend, wurde bei der Gründung der Hochschule, in Anlehnung des zum damaligen westlichen und dichtbewaldete Gebiet des Bundesstaats Virginia gewählt, das heute zu Kentucky gehört.[4]
James P. Cousins: Horace Holley: Transylvania University and the Making of Liberal Education in the Early American Republic. University Press of Kentucky, Lexington, Kentucky 2016, ISBN 978-0-8131-6857-9 (englisch).
Ash Gobar, J. Hill Hamon: A lamp in the forest: Natural philosophy in Transylvania University, 1799-1859. 1. Auflage. Transylvania University Press, 1982, ISBN 978-0-9610162-2-7 (englisch).