Vilazodon

Strukturformel
Strukturformel von Vilazodon
Allgemeines
Freiname Vilazodon
Andere Namen
  • 5-{4-[4-(5-Cyano-3-indolyl)butyl]-1-piperazinyl}benzofuran-2-carboxamid (IUPAC)
  • EMD 68843 (Entwicklungscode)
  • SB-659746 (Entwicklungscode)
Summenformel C26H27N5O2
Externe Identifikatoren/Datenbanken
CAS-Nummer
PubChem 6918314
ChemSpider 5293518
DrugBank DB06684
Wikidata Q408588
Arzneistoffangaben
ATC-Code

N06AX24

Wirkstoffklasse

Antidepressivum

Wirkmechanismus
Eigenschaften
Molare Masse
  • 441,52 g·mol−1 (freie Base)
  • 477,99 g·mol−1 (Hydrochlorid)
Aggregatzustand

fest[1]

Schmelzpunkt

277–279 °C (Hydrochlorid)[2]

Löslichkeit
Sicherheitshinweise
Bitte die Befreiung von der Kennzeichnungspflicht für Arzneimittel, Medizinprodukte, Kosmetika, Lebensmittel und Futtermittel beachten
GHS-Gefahrstoffkennzeichnung[2]

Hydrochlorid

Achtung

H- und P-Sätze H: 361fd
P: 201​‐​202​‐​280​‐​308+313​‐​405​‐​501[2]
Toxikologische Daten

> 5,000 mg·kg−1 (LD50, Ratte, oral, Hydrochlorid)[2]

Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet.
Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen (0 °C, 1000 hPa).

Vilazodon ist der internationale Freiname für einen antidepressiv wirksamen Arzneistoff. Der Wirkstoff wurde am 21. Januar 2011 von der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) als Arzneimittel unter dem Markennamen Viibryd zugelassen.[4][5][6] Die Substanz ist verschreibungspflichtig, arzneilich verwendet wird das Vilazodonhydrochlorid.

Wirkungsweise

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Vilazodon wirkt auf zweifache Weise. Primär ist es ein selektiver Serotonin-Wiederaufnahmehemmer und es wirkt außerdem als Partialagonist selektiv auf den 5-HT1A-Rezeptor.[7][8] Die Affinität zu den anderen 5-HT-Rezeptoren ist dagegen sehr gering.[8] Dieses Wirkprinzip ist bisher einzigartig.[9] Es kombiniert die Wirkmechanismen der bis dahin üblichen Erstlinientherapie (first-line therapy) mit der Zweitlinientherapie (second-line therapy).[10]

Nebenwirkungen

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Vilazodon wird im Allgemeinen gut toleriert. Zu den wesentlichen Nebenwirkungen gehören Durchfall, Übelkeit und Kopfschmerz.[9] Im Gegensatz zu anderen Antidepressiva scheint Vilazodon keine Einflussnahme auf das Körpergewicht und die sexuellen Funktionen der Patienten zu haben (siehe auch: Serotonin-Wiederaufnahmehemmer#Unerwünschte Wirkungen).[11]

Entwicklungsgeschichte

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Vilazodon wurde ursprünglich von der Merck KGaA entwickelt und 1993 patentiert.[12] Der Markteintritt war für 2005 geplant.[13] Die ursprüngliche maximale Dosis betrug 20 mg.[14] Im Februar 2001 vergab Merck eine Lizenz an GlaxoSmithKline. Beide Unternehmen wollten Vilazodon gemeinsam weiterentwickeln und nach der Zulassung vermarkten.[15][16] Die Substanz durchlief 15 Phase-I- und 5 Phase-II-Studien,[17] in denen kein gesicherter Nachweis für eine signifikante Wirksamkeit erbracht werden konnte.[18] Im September 2004 vergab Merck dann die weltweiten Exklusivrechte an das US-amerikanische Biotechnologieunternehmen Genaissance Pharmaceuticals.[19] Im Juni 2005 wurde Genaissance Pharmaceuticals von Clinical Data, Inc. übernommen.[20] Von Februar 2006 bis Mai 2007 wurde von Genaissance Pharmaceuticals mit Vilazodon eine Phase-III-Studie zur Ermittlung der Wirksamkeit und möglicher genetischer Marker durchgeführt.[21]

Die Firma Trovis Pharmaceuticals, LLC (ehemals PGxHealth, LLC), eine 100%ige Tochtergesellschaft von Clinical Data,[22] führte von März 2008 bis März 2009 eine randomisierte placebokontrollierte Doppelblindstudie (Phase III) mit Vilazodone und einer Dosis von 40 mg Wirkstoff durch.[23] Eine offene Phase-III-Studie lief von Dezember 2007 bis Mai 2009.[24] In diesen Studien konnte ein Nachweis der Wirksamkeit erbracht werden, was zur Zulassung von Vilazodone durch die FDA führte.

Im April 2011 wurde Clinical Data von Forest Laboratories übernommen.[25][26]

Pharmakologische Eigenschaften

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Vilazodon wird peroral verabreicht und hat eine Plasmahalbwertszeit von 20 bis 24 Stunden. Die Bioverfügbarkeit liegt bei ca. 72 %.[27]

Synthese

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Die Synthese von Vilazodon verläuft über zwei Synthesewege zu zwei Vorstufen, deren Kondensation zur Zielverbindung führt. Der erste Syntheseweg startet vom Indol-5-carbonitril, das zunächst mit 4-Chlorbutyrochlorid umgesetzt wird. Eine Reduktion der Ketofunktion im Zwischenprodukt ergibt die Vorstufe 3-(4-Chlorbutyl)-1H-indol-5-carbonitril. Im zweiten Syntheseweg wird 5-Nitrobenzofuran-2-carbonsäureethylester zunächst in einer katalytischen Hydrierung zur Aminzwischenstufe reduziert. Der Aufbau der Piperidinstruktur erfolgt durch die Umsetzung mit Bis(2-chlorethyl)-amin. Mit einer Schutzguppeneinführung und -spaltung vor und nach der Umwandlung der Carbonsäureethylesterfunktion mittels Formamid resultiert das 5-(1-Piperazinyl)benzofuron-2-carboxamid.[28][29][30][31][32]

Eine Variante der Synthese wird mit einem mittels Tosylgruppe geschützten Indol-5-carbonitril geführt.[33] Als alternative Synthese der Vorstufe 3-(4-Chlorbutyl)-1H-indol-5-carbonitril wurde die Umsetzung von 4-Cyanophenylhydrazin mit 6-Chlorhexanal oder 6-Hydroxyhexanal vorgeschlagen.[34]

Weiterführende Literatur

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  • M. P. Cruz: Vilazodone HCl (Viibryd): A Serotonin Partial Agonist and Reuptake Inhibitor For the Treatment of Major Depressive Disorder. In: P & T. Band 37, Nummer 1, Januar 2012, S. 28–31, PMID 22346333, PMC 3278186 (freier Volltext).
  • A. Khan, A. J. Cutler, D. K. Kajdasz, S. Gallipoli, M. Athanasiou, D. S. Robinson, H. Whalen, C. R. Reed: A randomized, double-blind, placebo-controlled, 8-week study of vilazodone, a serotonergic agent for the treatment of major depressive disorder. In: The Journal of clinical psychiatry Band 72, Nummer 4, April 2011, S. 441–447, doi:10.4088/JCP.10m06596. PMID 21527122.
  • L. A. Dawson, J. M. Watson: Vilazodone: a 5-HT1A receptor agonist/serotonin transporter inhibitor for the treatment of affective disorders. In: CNS Neuroscience & Therapeutics Band 15, Nummer 2, 2009, S. 107–117, PMID 19499624. (Review).
  • R. Adamec, G. D. Bartoszyk, P. Burton: Effects of systemic injections of vilazodone, a selective serotonin reuptake inhibitor and serotonin 1A receptor agonist, on anxiety induced by predator stress in rats. In: European Journal of Pharmacology Band 504, Nummer 1–2, November 2004, S. 65–77, doi:10.1016/j.ejphar.2004.09.009. PMID 15507223.
  • T. Heinrich, H. Böttcher, R. Gericke, G. D. Bartoszyk, S. Anzali, C. A. Seyfried, H. E. Greiner, C. Van Amsterdam: Synthesis and structure–activity relationship in a class of indolebutylpiperazines as dual 5-HT(1A) receptor agonists and serotonin reuptake inhibitors. In: Journal of Medicinal Chemistry Band 47, Nummer 19, September 2004, S. 4684–4692, doi:10.1021/jm040793q. PMID 15341484.
  • D. Treit, A. Degroot, S. Kashluba, G. D. Bartoszyk: Systemic EMD 68843 injections reduce anxiety in the shock-probe, but not the plus-maze test. In: European journal of pharmacology Band 414, Nummer 2–3, März 2001, S. 245–248, PMID 11239925.
  • H. Murck, R. M. Frieboes, I. A. Antonijevic, A. Steiger: Distinct temporal pattern of the effects of the combined serotonin-reuptake inhibitor and 5-HT1A agonist EMD 68843 on the sleep EEG in healthy men. In: Psychopharmacology Band 155, Nummer 2, Mai 2001, S. 187–192, PMID 11401008.
  • E. A. Rabiner, R. N. Gunn, M. R. Wilkins, P. A. Sargent, E. Mocaer, E. Sedman, P. J. Cowen, P. M. Grasby: Drug action at the 5-HT(1A) receptor in vivo: autoreceptor and postsynaptic receptor occupancy examined with PET and [carbonyl-(11)C]WAY-100635. In: Nuclear medicine and biology Band 27, Nummer 5, Juli 2000, S. 509–513, PMID 10962259.
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Commons: Vilazodon – Sammlung von Bildern, Videos und Audiodateien

Einzelnachweise

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  1. ↑ Eintrag zu Vilazodone Carboxylic Acid-d4 bei Toronto Research Chemicals, abgerufen am 11. September 2024 (PDF).
  2. ↑ a b c d Datenblatt "Vilazodone hydrochloride, ≥98% (HPLC)" bei Sigma-Aldrich, abgerufen am 11. September 2024 (PDF).
  3. ↑ Vilazodone Hydrochlorid Cayman Chemical; abgerufen am 11. September 2024
  4. ↑ fda.gov: FDA Approved Drug Products Abgerufen am 20. Mai 2011.
  5. ↑ K. Traynor: Vilazodone approved for major depression. In: American Journal of Health-System Pharmacy Band 68, Nummer 5, März 2011, S. 366, doi:10.2146/news110009. PMID 21330672.
  6. ↑ fda.gov: Application Number: 022567 - Orig1s000 Proprietary Name Review(s). vom 15. November 2010.
  7. ↑ G. D. Bartoszyk, R. Hegenbart, H. Ziegler: EMD 68843, a serotonin reuptake inhibitor with selective presynaptic 5-HT1A receptor agonistic properties. In: European journal of pharmacology Band 322, Nummer 2–3, März 1997, S. 147–153, PMID 9098681.
  8. ↑ a b M. E. Page, J. F. Cryan, A. Sullivan, A. Dalvi, B. Saucy, D. R. Manning, I. Lucki: Behavioral and neurochemical effects of 5-(4-[4-(5-Cyano-3-indolyl)-butyl)-butyl]-1-piperazinyl)-benzofuran-2-carboxamide (EMD 68843): a combined selective inhibitor of serotonin reuptake and 5-hydroxytryptamine(1A) receptor partial agonist. In: Journal of pharmacology and experimental therapeutics Band 302, Nummer 3, September 2002, S. 1220–1227, doi:10.1124/jpet.102.034280. PMID 12183683. freier Volltext
  9. ↑ a b R. H. Howland: Vilazodone: another novel atypical antidepressant drug. In: Journal of psychosocial nursing and mental health services Band 49, Nummer 3, März 2011, S. 19–22, doi:10.3928/02793695-20110203-98. PMID 21323263.
  10. ↑ Edgar Filing: CLINICAL DATA INC - Form 10-K. Vom 19. Juni 2007 S. 30.
  11. ↑ reuters.com: FDA approves Clinical Data Inc's antidepressant. Vom 21. Januar 2011.
  12. ↑ H. Bottcher, C. Seyfried u. a.: US-Patent 5,532,241
  13. ↑ Focus on value and time to market: Clinical development pipeline set to fuel sustainable growth. Pressemitteilung der Merck KGaA vom 26. Oktober 2000.
  14. ↑ Center for Drug Evaluation and Research: APPLICATION NUMBER: 022567Orig1s000. (PDF; 2,1 MB) S. 1. Abgerufen am 21. Mai 2011.
  15. ↑ GSK fills product gap by licensing Merck KGaA antidepressant. vom 16. Februar 2001.
  16. ↑ chemie.de: GlaxoSmithKline und Merck KGaA unterzeichnen weltweites Lizenzabkommen über ein neuartiges Antidepressivum. Vom 16. Februar 2001.
  17. ↑ Edgar Filing: CLINICAL DATA INC - Form 10-K. Vom 19. Juni 2007 S. 31.
  18. ↑ Edgar Filing: CLINICAL DATA INC - Form 10-K. Vom 19. Juni 2007 S. 65.
  19. ↑ Merck KgaA lizenziert Vilazodone an Genaissance Pharmaceuticals aus. In: Handelsblatt vom 23. September 2004.
  20. ↑ Clinical Data to aquire Genaissance Pharmaceuticals. (Memento vom 22. Dezember 2014 im Internet Archive) (PDF; 54 kB) Pressemitteilung vom 21. Juni 2005.
  21. ↑ clinicaltrials.gov: Effectiveness Study of Vilazodone to Treat Depression and to Discover Genetic Markers Associated With Response. Abgerufen am 20. Mai 2011.
  22. ↑ United States Securities and Exchange Commission: Form 8-K Current Report; CLINICAL DATA, INC. Vom 21. Januar 2011.
  23. ↑ clinicaltrials.gov: Randomized, Double-Blind, Placebo Controlled Study of Vilazodone's Efficacy, Safety, and Biomarkers of Response in Major Depressive Disorder (MDD). Abgerufen am 20. Mai 2011.
  24. ↑ clinicaltrials.gov: A One Year Open Label Study Assessing the Safety and Tolerability of Vilazodone in Patients With Major Depressive Disorder (MDD). Abgerufen am 20. Mai 2011.
  25. ↑ Forest Laboratories will Clinical Data übernehmen. (Memento vom 16. März 2011 im Internet Archive) In: Ärzte Zeitung vom 9. März 2011.
  26. ↑ finanznachrichten.de: Forest Laboratories Completes Acquisition of Clinical Data, Inc.. vom 14. April 2011.
  27. ↑ Center for Drug Evaluation and Research: APPLICATION NUMBER: 022567Orig1s000. (PDF; 2,1 MB) Abgerufen am 21. Mai 2011.
  28. ↑ Sorbera, L.A.; Rabasseda, X.; Silvestre, J.; Castaner, J.: Vilazodone Hydrochloride. Antidepressant, 5-HT1A partial agonist, 5-HT reuptake inhibitor. in Drugs of the Future 36 (2001) 247–252.
  29. ↑ Böttcher, H.; Greiner, H.; Seyfried, C.; Bartoszyk, G.: Indole derivatives, Merck Patent GmbH, DE 4101686, EP 0496222, JP 1992334366, US 5418237.
  30. ↑ Böttcher, H.; Seyfried, C.; Bartoszyk, G.; Greiner, H.: Piperidine and piperazine derivatives which affect the CNS, Merck Patent GmbH, CA 2133152, DE 4333254, EP 0648767, US 5532241.
  31. ↑ Bathe, A.; Helfert, B.; Böttcher, H.; Schuster, K.: 5-Amino-benzofuran-2-carboxylic acid derivatives, Merck Patent GmbH, CA 2174494, DE 19514567, EP 0738722, JP 1996291161, US 5723614.
  32. ↑ Heinrich, T.; Böttcher, H.; Gericke, R.; Bartoszyk, G.D.; Anzali, S.; Seyfried, C.A.; Greiner, H.E.; van Amsterdam, C.: Synthesis and Structure−Activity Relationship in a Class of Indolebutylpiperazines as Dual 5-HT1A Receptor Agonists and Serotonin Reuptake Inhibitors in J. Med. Chem. 47 (2004) 4684–4692, doi:10.1021/jm040793q.
  33. ↑ Bin Hu; Qiao Song; Yungen Xu: Scale-Up Synthesis of Antidepressant Drug Vilazodone in Org. Process Res. Dev. 16 (2012) 1552–1557, doi:10.1021/op300171m.
  34. ↑ Anitha, N.; Sudhakar Reddy, B.; Sekhar, N.M.; Venugopal Reddy, K.; Chandrasekhar, E.R.R.: Alternative Approach to Synthesis of 3-(4-chloro butyl)-1H-indole-5-carbonitrile: A Key Intermediate of Vilazodone Hydrochloride, an Antidepressant Drug in Synth. Commun. 44 (2014) 3563–3571, doi:10.1080/00397911.2014.944268.