Seine ersten musikalischen Erfahrungen sammelte Zach Blair 1998 als Gitarrist der Band Adventures of Jet. Nach der Highschool zog Blair gemeinsam mit seinem Bruder Doni nach Dallas und gründete dort die Bands Hagfish und Armstrong. 2003 traten beide Brüder der Band Only Crime bei. Zach Blair spielte von 1999 bis 2002 zudem als Flattus Maximus in der Heavy-Metal-Band Gwar.[2] 2013 kehrte er für das Album Battle Maximus zu Gwar zurück.
2007 ersetzte er bei Rise Against um Frontmann Tim McIlrath den damaligen Leadgitarristen Chris Chasse.[3][4] Gemeinsam mit Rise Against veröffentlichte Blair bisher 5 Studioalben.
Zu Beginn seiner musikalischen Laufbahn spielte Blair ausschließlich Gitarren des Typs SG der Marke Gibson und folgte so seinen Idolen Angus Young, Pete Townshend und Tony Iommi. Mittlerweile bevorzugt er allerdings Gitarren des Typs Les Paul.[5] Als Hauptgitarre verwendet Blair eine schwarze Gibson Les Paul Custom mit Pickups von Seymour Duncan.[6] Als Verstärker nutzt Blair vor allem die Marken Marshall und Rivera.[7]