Ζιλευτόνη
 | |
 | |
| Ονομασία IUPAC | |
|---|---|
N-[1-(1-benzothien-2-yl)ethyl]-N-hydroxyurea | |
| Κλινικά δεδομένα | |
| Προφορά | /zaɪˈluːtən/ zy-LOO-tən |
| Εμπορικές ονομασίες | Zyflo |
| AHFS/Drugs.com | monograph |
| MedlinePlus | a697013 |
| Δεδομένα άδειας | |
| Κατηγορία ασφαλείας κύησης |
|
| Οδοί χορήγησης | Oral |
| Κυκλοφορία | |
| Κυκλοφορία |
|
| Φαρμακοκινητική | |
| Βιοδιαθεσιμότητα | Δεν έχει καθοριστεί |
| Πρωτεϊνική σύνδεση | 93% |
| Μεταβολισμός | Hepatic (CYP1A2, CYP2C9 and CYP3A4-mediated) |
| Βιολογικός χρόνος ημιζωής | 2.5 hours |
| Απέκκριση | Renal |
| Κωδικοί | |
| Αριθμός CAS | 111406-87-2  |
| Κωδικός ATC | None |
| PubChem | CID 60490 |
| IUPHAR/BPS | 5297 |
| DrugBank | DB00744 |
| ChemSpider | 54531 |
| UNII | V1L22WVE2S |
| KEGG | D00414 |
| ChEBI | CHEBI:10112 |
| ChEMBL | CHEMBL93 |
| Χημικά στοιχεία | |
| Χημικός τύπος | C11H12N2O2S |
| Μοριακή μάζα | 236,29 g·mol−1 |
O=C(N)N(O)C(c2sc1ccccc1c2)C | |
InChI=1S/C11H12N2O2S/c1-7(13(15)11(12)14)10-6-8-4-2-3-5-9(8)16-10/h2-7,15H,1H3,(H2,12,14) Key:MWLSOWXNZPKENC-UHFFFAOYSA-N | |
| (verify) | |
Η Ζιλευτόνη (εμπορική ονομασία Zyflo) είναι ένας αναστολέας της 5-λιποξυγενάσης και επομένως αναστέλλει τον σχηματισμό λευκοτριενίων (LTB 4, LTC 4, LTD 4 και LTE 4 ). Λαμβάνεται από το στόμα και βρίσει εφαρμογή στη θεραπεία συντήρησης του άσθματος .Η Ζιλευτόνη βγήκε στην αγορά το 1996 από την Abbott Laboratories και τώρα κυκλοφορεί σε δύο σκευάσματα με τις εμπορικές ονομασίες Zyflo και Zyflo CR. Το αρχικό σκεύασμα άμεσης αποδέσμευσης, το Zyflo, λαμβάνεται τέσσερις φορές την ημέρα. Το σκεύασμα παρατεταμένης αποδέσμευσης, Zyflo CR, λαμβάνεται δύο φορές την ημέρα.
Αν και το δισκίο άμεσης αποδέσμευσης των 600 mg (Zyflo) και το σκεύασμα παρατεταμένης αποδέσμευσης (Zyflo CR) εξακολουθούν να είναι διαθέσιμα, το δισκίο άμεσης αποδέσμευσης των 300 mg αποσύρθηκε από την αγορά των ΗΠΑ στις 12 Φεβρουαρίου 2008. [1] [2]
Φαρμακοθεραπεία
[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]Ενδείξεις και δοσολογία
[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]Η Ζιλευτόνη ενδείκνυται για την προφύλαξη και τη χρόνια θεραπεία του άσθματος σε ενήλικες και παιδιά άνω των 12 ετών. Η Ζιλευτόνη δεν ενδείκνυται για χρήση στην αναστροφή του βρογχόσπασμου σε οξείες κρίσεις άσθματος. Η θεραπεία με Ζιλευτόνη μπορεί να συνεχιστεί κατά τις οξείες παροξύνσεις του άσθματος.
Η συνιστώμενη δόση του Zyflo είναι ένα δισκίο των 600 mg , τέσσερις φορές την ημέρα. Τα δισκία μπορεί να χωριστούν στη μέση για να διευκολύνεται η κατάποσή τους. Η συνιστώμενη δόση του Zyflo CR είναι δύο δισκία παρατεταμένης αποδέσμευσης των 600 mg δύο φορές την ημέρα, εντός μίας ώρας μετά το πρωινό και το βραδινό γεύμα, για ημερήσια δόση 2400 mg. Τα δισκία Zyflo CR δεν ενδείκνυται να χωρίζονται στη μέση.
Ενώσεις με παρόμοια χρήση είναι η Μοντελουκάστη (Singulair) και η Ζαφιρλουκάστη (Accolate). Αυτές οι δύο ενώσεις είναι ανταγωνιστές των υποδοχέων λευκοτριενίων και εμποδίζουν τη δράση συγκεκριμένων εξ αυτών, ενώ η ζιλευτόνη αναστέλλει το σχηματισμό τους.
- Έρευνα
Έρευνες σε ποντίκια υποδηλώνουν ότι η ζιλευτόνη όταν χρησιμοποιείται μόνη της ή σε συνδυασμό με Ιματινίμπη μπορεί να καταστείλει τη χρόνια μυελογενή λευχαιμία (ΧΜΛ). [3] Έχει επίσης ερευνηθεί σε ποντίκια για χρήση στην άνοια . [4]
Αντενδείξεις και προειδοποιήσεις
[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]Η πιο σοβαρή παρενέργεια των Zyflo και Zyflo CR είναι μια πιθανή αύξηση των ηπατικών ενζύμων (στο 2% των ασθενών). Επομένως, η ζιλευτόνη αντενδείκνυται σε ασθενείς με ενεργή ηπατική νόσο ή επίμονες αυξήσεις των ενζύμων της ηπατικής λειτουργίας μεγαλύτερες από τρεις φορές το ανώτερο φυσιολογικό όριο. Η ηπατική λειτουργία θα πρέπει να αξιολογείται πριν από την έναρξη του Zyflo CR, μηνιαία για τους πρώτους 3 μήνες, κάθε 2-3 μήνες για το υπόλοιπο του πρώτου έτους και περιοδικά στη συνέχεια.
Νευροψυχιατρικά συμβάντα, συμπεριλαμβανομένων των διαταραχών ύπνου και των αλλαγών συμπεριφοράς, μπορεί να εμφανιστούν με το Zyflo και το Zyflo CR. Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται, ώστε να ειδοποιούν τον πάροχο υγειονομικής περίθαλψης εάν εμφανιστούν νευροψυχιατρικά συμπτώματα κατά τη χρήση Zyflo ή Zyflo CR.
Η ζιλευτόνη είναι ένας ασθενής αναστολέας του CYP1A2 [5] και επομένως έχει τρεις κλινικά σημαντικές αλληλεπιδράσεις φαρμάκων, οι οποίες περιλαμβάνουν αύξηση των επιπέδων θεοφυλλίνης και προπρανολόλης . Έχει αποδειχθεί ότι μειώνει σημαντικά την κάθαρση της θεοφυλλίνης, διπλασιάζοντας την AUC και παρατείνοντας τον χρόνο ημιζωής κατά σχεδόν 25%. Λόγω της σχέσης της θεοφυλλίνης με την καφεΐνη (και οι δύο είναι μεθυλξανθίνες και η θεοφυλλίνη είναι μεταβολίτης της καφεΐνης), ο μεταβολισμός και η κάθαρση της καφεΐνης μπορεί επίσης να μειωθούν, αλλά δεν υπάρχουν μελέτες αλληλεπίδρασης φαρμάκων μεταξύ ζιλευτόνης και καφεΐνης. Κυρίως το R -ισομερές του μεταβολισμού και της κάθαρσης της βαρφαρίνης επηρεάζεται από τη ζιλευτόνη, ενώ το S -ισομερές όχι (λόγω μεταβολισμού μέσω διαφορετικών ενζύμων). Αυτό μπορεί να οδηγήσει σε αύξηση του χρόνου προθρομβίνης .
Χημεία
[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]Η ζιλευτόνη είναι αναστολέας του ενζύμου 5-λιποξυγενάση, το οποίο σχηματίζει λευκοτριένια, 5-υδροξυεικοσατετραενοϊκό οξύ και 5-οξο-εικοσατετραενοϊκό οξύ από αραχιδονικό οξύ . Η χημική ονομασία της είναι (±)-1-(1-Βένζο[b]θειεν-2-ιναίθυλ)-l-υδροξυουρία. [6]
Ο μοριακός τύπος της ζιλευτόνης είναι C11H12N2O2S με μοριακό βάρος 236,29. Το σκεύασμα από τον κατασκευαστή είναι ένα ρακεμικό μίγμα R (+) και S (-) εναντιομερών. [7]
Φαρμακοκινητική
[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]Μετά την από του στόματος χορήγηση, η ζιλευτόνη απορροφάται ταχέως με μέσο χρόνο έως τη μέγιστη συγκέντρωση στον ορό του αίματος ίσο με 1,7 ώρες και μέσο χρόνο ημιζωής τις 2,5 ώρες. Οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα του αίματος είναι ανάλογες της δόσης, ενώ η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα είναι άγνωστη.
Ο φαινομενικός όγκος κατανομής του φαρμάκου είναι περίπου 1,2 L/kg. Η ζιλευτόνη συνδέεται κατά 93% με τις πρωτεΐνες του πλάσματος, κυρίως με τη λευκωματίνη, με ελάχιστη δέσμευση με την άλφα-1-όξινη γλυκοπρωτεΐνη .
Η αποβολή της γίνεται κυρίως μέσω μεταβολιτών στα ούρα (~95%) με τα κόπρανα να αντιπροσωπεύουν την επόμενη μεγαλύτερη ποσότητα (~2%). Το φάρμακο μεταβολίζεται από τα ένζυμα του κυτοχρώματος P450: CYP1A2, 2C9 και 3A4. [7]
Ανεπιθύμητες ενέργειες
[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν από ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Zyflo CR ήταν η ιγμορίτιδα (6,5%), η ναυτία (5%) και ο φαρυγγολαρυγγικός πόνος (5%) έναντι του εικονικού φαρμάκου, 4%, 1,5% και 4% αντίστοιχα.
Αλληλεπιδράσεις
[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]Με άλλα φάρμακα
[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]Η ζιλευτόνη είναι ένα δευτερεύον υπόστρωμα των CYP1A2, 2C8/9, 3A4 και ένας ασθενής αναστολέας του CYP 1A2. Το φάρμακο έχει αποδειχθεί ότι αυξάνει τη συγκέντρωση στον ορό και τις επιδράσεις της θεοφυλλίνης, της προπρανολόλης και της βαρφαρίνης, αν και σημαντική αύξηση του χρόνου προθρομβίνης δεν είναι εμφανής. Συνιστάται οι δόσεις κάθε φαρμάκου να παρακολουθούνται και/ή να μειώνονται ανάλογα.
Άλλες αλληλεπιδράσεις
[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]Η αποφυγή του αλκοόλ συνιστάται λόγω αυξημένου κινδύνου καταστολής του ΚΝΣ καθώς και αυξημένου κινδύνου ηπατικής τοξικότητας. Επιπλέον, το φυτικό συμπλήρωμα St. John's wort μπορεί να μειώσει τα επίπεδα της ζιλευτόνης στον ορό. [8]
Υπερδοσολογία/τοξικολογία
[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]Συμπτώματα
[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]Η οξεία υπερδοσολογία με ζιλευτόνη είναι περιορισμένης συχνότητας. Ένας ασθενής σε μια κλινική μελέτη πήρε μεταξύ 6,6 και 9,0 γραμμάρια δισκίων άμεσης αποδέσμευσης ζιλευτόνης σε μία δόση. Προκλήθηκε έμετος και ο ασθενής ανάρρωσε χωρίς συνέπειες . Το Zileuton δεν αφαιρείται με αιμοκάθαρση.
Οι ελάχιστες από του στόματος θανατηφόρες δόσεις σε ποντίκια και αρουραίους ήταν 500-4000 και 300-1000 mg/kg, αντίστοιχα (παρέχοντας μεγαλύτερη από 3 και 9 φορές τη συστηματική έκθεση (AUC) που επιτυγχάνεται στη μέγιστη συνιστώμενη ημερήσια από του στόματος δόση για τον άνθρωπο, αντίστοιχα). Σε σκύλους, σε από του στόματος δόση 1000 mg/kg (παρέχοντας πάνω από 12 φορές τη συστηματική έκθεση (AUC) που επιτυγχάνεται στη μέγιστη συνιστώμενη ημερήσια από του στόματος δόση για τον άνθρωπο) δεν σημειώθηκαν θάνατοι αλλά αναφέρθηκε νεφρίτιδα.
Θεραπεία
[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, ο ασθενής θα πρέπει να αντιμετωπιστεί ανάλογα με τα συμπτώματα και να ληφθούν υποστηρικτικά μέτρα όπως απαιτείται. Εάν ενδείκνυται, η αποβολή του μη απορροφηθέντος φαρμάκου θα πρέπει να επιτυγχάνεται με έμετο ή πλύση στομάχου ενώ πρέπει να τηρούνται οι συνήθεις προφυλάξεις για τη διατήρηση του αεραγωγού. Θα πρέπει να συμβουλευτείτε ένα Πιστοποιημένο Κέντρο Δηλητηριάσεων για ενημερωμένες πληροφορίες σχετικά με τη διαχείριση της υπερδοσολογίας με το Zyflo CR.
Δείτε επίσης
[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]- Αναστολέας λιποξυγενάσης
Παραπομπές
[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]- ↑ «Zileuton (Oral Route)». MayoClinic.
- ↑ «Zyflo consumer information». Drugs.com.
- ↑ «Lethal Cancer Knocked Down By One-two Drug Punch». ScienceDaily. 8 Ιουνίου 2009.
- ↑ «Learning Impairments, Memory Deficits, and Neuropathology in Aged Tau Transgenic Mice Are Dependent on Leukotrienes Biosynthesis: Role of the cdk5 Kinase Pathway». Molecular Neurobiology 56 (2): 1211–1220. February 2019. doi:. PMID 29881943.
- ↑ «Mechanism-based inhibition of human liver microsomal cytochrome P450 1A2 by zileuton, a 5-lipoxygenase inhibitor». Drug Metabolism and Disposition 31 (11): 1352–1360. November 2003. doi:. PMID 14570767.
- ↑ «5-Lipoxygenase inhibitor zileuton inhibits Ca(2+)-responses induced by glutoxim and molixan in macrophages». Doklady. Biochemistry and Biophysics 469 (1): 302–304. July 2016. doi:. PMID 27599517.
- ↑ 7,0 7,1 «Zyflo Drug Information». rxlist.
- ↑ «Zileuton monograph». Lexi-Comp Online, Lexi-Drugs Online. Hudson, OH: Lexi-Comp Inc. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 16 Νοεμβρίου 2004. Ανακτήθηκε στις 14 Σεπτεμβρίου 2008.
Εξωτερικοί σύνδεσμοι
[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]
- «Zyflo». manufacturer's website. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 22 Ιουνίου 2006.
- «Zyflo (patient information)». DailyMed. U.S. National Library of Medicine.
- «Drug Development and Drug Interactions: Table of Substrates, Inhibitors and Inducers». U.S. Food and Drug Administration. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 6 Ιανουαρίου 2012.