Κολχικίνη

Η χημική δομή της κολχικίνης

Η κολχικίνη (αγγλ.: colchicine), γνωστή χημικώς ως α­κε­τυλ­τρι­με­θυ­λο­κολ­χι­κι­νι­κό ο­ξύ[1], είναι φάρμακο που χρησιμοποιείται για τη θεραπεία της ουρικής αρθρίτιδας και της νόσου Αδαμαντιάδη-Μπεχτσέτ. Στην ουρική αρθρίτιδα, προτιμάται λιγότερο από τα ΜΣΑΦ ή τα στεροειδή.[2] Άλλες χρήσεις της κολχικίνης περιλαμβάνουν την πρόληψη της περικαρδίτιδας και του οικογενή μεσογειακού πυρετού.[2][3] Η κολχικίνη λαμβάνεται από το στόμα.[2]

Συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες της κολχικίνης περιλαμβάνουν γαστρεντερικές διαταραχές, ιδιαίτερα σε υψηλές δόσεις.[4] Σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες μπορεί να περιλαμβάνουν χαμηλά κύτταρα αίματος και καταστροφή μυϊκών ινών και το φάρμακο είναι θανατηφόρο σε υπερβολική δόση.[5] Δεν είναι σαφές εάν η κολχικίνη είναι ασφαλής για χρήση κατά διάρκεια της εγκυμοσύνης, αλλά η χρήση της κατά τη διάρκεια του θηλασμού φαίνεται να είναι ασφαλής.[5][6] Η κολχικίνη δρα μειώνοντας τη φλεγμονή μέσω πολλαπλών μηχανισμών.[7]

Η κολχικίνη, με τη μορφή του κολχικού, έχει χρησιμοποιηθεί ήδη από το 1500 π.Χ. για τη θεραπεία της διόγκωσης των αρθρώσεων.[8] Εγκρίθηκε για ιατρική χρήση στις Ηνωμένες Πολιτείες το 1961.[9] Διατίθεται ως γενόσημο φάρμακο στο Ηνωμένο Βασίλειο.[10] Το 2017, ήταν η 201η πιο συχνά συνταγογραφούμενη φαρμακευτική αγωγή στις Ηνωμένες Πολιτείες, με περισσότερες από δύο εκατομμύρια συνταγές.[11][12]


Ιατρικές χρήσεις

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Ουρική αρθρίτιδα

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Η κολχικίνη είναι μια εναλλακτική λύση για όσους δεν μπορούν να ανεχθούν ΜΣΑΦ στην ουρική αρθρίτιδα.[13] Σε υψηλές δόσεις, οι παρενέργειες (κυρίως γαστρεντερική διαταραχή) περιορίζουν τη χρήση της.[14][15] Σε χαμηλότερες δόσεις, είναι καλά ανεκτή.[14][16][17][18] Μια έρευνα βρήκε στοιχεία χαμηλής ποιότητας ότι η χαμηλή δόση κολχικίνης (1.8 mg σε μία ώρα ή 1.2 mg ημερησίως) μείωσε τα συμπτώματα της ουρικής αρθρίτιδας και τον πόνο, ενώ η υψηλή δόση κολχικίνης (4,8 mg σε έξι ώρες) ήταν αποτελεσματική κατά του πόνου, αλλά προκάλεσε σοβαρότερες παρενέργειες, όπως διάρροια, ναυτία ή έμετο.

Για τη θεραπεία των συμπτωμάτων της ουρικής αρθρίτιδας, η κολχικίνη χρησιμοποιείται από το στόμα με ή χωρίς τροφή, με την έναρξη των πρώτων συμπτωμάτων.[19] Ενδέχεται να χρειαστούν επόμενες δόσεις εάν επιδεινωθούν τα συμπτώματα.[19][20] Υπάρχουν προκαταρκτικές ενδείξεις ότι η καθημερινή κολχικίνη (0,6 mg δύο φορές ημερησίως) ήταν αποτελεσματική ως μακροχρόνια προφύλαξη όταν χρησιμοποιείται με αλλοπουρινόλη για τη μείωση του κινδύνου αυξημένων επιπέδων ουρικού οξέος και οξείας κρίσης ουρικής αρθρίτιδας,[21] αν και μπορεί να εμφανιστούν δυσμενείς γαστρεντερικές επιδράσεις .[22]

Η αποτελεσματική δράση της κολχικίνης έγκειται στο γεγονός ότι διακόπτει τον κύκλο της εναπόθεσης κρυστάλλων ουρικού μονονατρίου στους ιστούς των αρθρώσεων.[23]

Άλλες χρήσεις

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Η κολχικίνη χρησιμοποιείται επίσης ως αντιφλεγμονώδης παράγοντας για μακροχρόνια θεραπεία της νόσου Αδαμαντιάδη-Μπεχτσέτ.[24] Φαίνεται ότι έχει περιορισμένη επίδραση στην υποτροπιάζουσα πολυχονδρίτιδα, καθώς μπορεί να είναι χρήσιμη μόνο για τη θεραπεία της χονδρίτιδας και των ήπιων δερματικών συμπτωμάτων.[25] Είναι συστατικό της θεραπείας για αρκετές άλλες καταστάσεις, όπως περικαρδίτιδα, πνευμονική ίνωση, χολική κίρρωση, διάφορες αγγειίτιδες, ψευδογυρίδες, σπονδυλοαρθροπάθειες, ασβεστοποίηση, σκληρόδερμα και αμυλοείδωση.[24][26][27] Δεν έχει διεξαχθεί έρευνα σχετικά με την αποτελεσματικότητα της κολχικίνης σε πολλές από αυτές τις ασθένειες.[27]

Χρησιμοποιείται επίσης για τη θεραπεία του οικογενειακού μεσογειακού πυρετού,[28] στην οποία μειώνει τις εξάρσεις και τον μακροπρόθεσμο κίνδυνο αμυλοείδωσης.[29]

Η κολχικίνη είναι αποτελεσματική για την πρόληψη της κολπικής μαρμαρυγής μετά από καρδιακή χειρουργική επέμβαση.[30]

Πιθανές εφαρμογές για αντιφλεγμονώδη δράση της κολχικίνης έχουν μελετηθεί σε σχέση με την αθηροσκλήρωση, τα οξέα στεφανιαία σύνδρομα και τη χρόνια στεφανιαία νόσο (π.χ., σταθερή στεφανιαία νόσος / ισχαιμική καρδιακή νόσο). Σε ασθενείς με πρόσφατο έμφραγμα του μυοκαρδίου (πρόσφατη καρδιακή προσβολή), έχει βρεθεί ότι μειώνει τον κίνδυνο μελλοντικών καρδιαγγειακών επεισοδίων. Η κλινική του χρήση μπορεί να επεκταθεί ώστε να περιλαμβάνει αυτήν την ένδειξη.[31][32]

Σε μετα-ανάλυση βρέθηκε ότι η κολχικίνη μειώνει στατιστικά σημαντικά τη θνητότητα από COVID-19, αν και τόσο ο αριθμός μελετών όσο και ασθενών ήταν μικρός.[33] Στατιστικά σημαντική μείωση της θνητότητας (κατά 44%) και των νοσηλειών (κατά 21% σε σχέση με το εικονικό φάρμακο) παρατηρήθηκε σε τυχαιοποιημένη διπλά τυφλή κλινική μελέτη με την έναρξη χορήγησης κολχικίνης με τη διάγνωση της νόσου,[34] με αποτέλεσμα να προστεθεί στο πρωτόκολλο αντιμετώπισης της λοίμωξης στην Ελλάδα.[35]

Αντενδείξεις

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Μακροχρόνια (προφυλακτικά) σχήματα κολχικίνης από του στόματος αντενδείκνυται απολύτως σε άτομα με προχωρημένη νεφρική ανεπάρκεια (συμπεριλαμβανομένων εκείνων που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση).[36] Περίπου 10-20 τοις εκατό της δόσης κολχικίνης απεκκρίνεται αμετάβλητο από τα νεφρά και δεν απομακρύνεται με αιμοκάθαρση . Η αθροιστική τοξικότητα είναι ιδιαίτερα πιθανή σε αυτό το κλινικό περιβάλλον και μπορεί να προκύψει σοβαρή νευρομυοπάθεια . Η εμφάνιση περιλαμβάνει προοδευτική έναρξη εγγύος αδυναμίας, αυξημένης κρεατινικής κινάσης και αισθητικής και κινητικής πολυνευροπάθειας. Η τοξικότητα της κολχικίνης μπορεί να ενισχυθεί με την ταυτόχρονη χρήση φαρμάκων που χαμηλώνουν τη χοληστερόλη.[36]

Παρενέργειες

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Θάνατοι – τόσο τυχαίοι όσο και εκ προθέσεως – έχουν προκληθεί από υπερβολική δόση κολχικίνης.[37] Οι τυπικές παρενέργειες μέτριων δόσεων μπορεί να περιλαμβάνουν γαστρεντερική διαταραχή, διάρροια και ουδετεροπενία.[38] Οι υψηλές δόσεις μπορούν επίσης να βλάψουν το μυελό των οστών, να οδηγήσουν σε αναιμία και να προκαλέσουν τριχόπτωση. Όλες αυτές οι παρενέργειες μπορεί να προκύψουν από την αναστολή της μίτωσης,[39]η οποία μπορεί να οδηγήσει σε νευρομυϊκή τοξικότητα και ραβδομυόλυση.[37]

Τοξικότητα

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Σύμφωνα με μια ανασκόπηση, η δηλητηρίαση από υπερδοσολογία κολχικίνης (εύρος δόσεων 7 έως 26 mg) ξεκινά με γαστρεντερική φάση που συμβαίνει 10-24 ώρες μετά την κατάποση, ακολουθούμενη από πολλαπλή δυσλειτουργία οργάνων που συμβαίνει 24 ώρες έως 7 ημέρες μετά την κατάποση, μετά την οποία το προσβεβλημένο άτομο είτε καταλήγει σε ανεπάρκεια πολλαπλών οργάνων ή αναρρώνει μετά από αρκετές εβδομάδες.[40]

Η κολχικίνη μπορεί να είναι τοξική όταν καταναλώνεται, εισπνέεται ή απορροφάται από τα μάτια.[41] Η κολχικίνη μπορεί να προκαλέσει προσωρινή θόλωση του κερατοειδούς και να απορροφηθεί στο σώμα, προκαλώντας συστημική τοξικότητα. Τα συμπτώματα της υπερδοσολογίας κολχικίνης ξεκινούν 2 έως 24 ώρες μετά την κατάποση της τοξικής δόσης και περιλαμβάνουν αίσθημα καύσους στο στόμα και το λαιμό, πυρετό, έμετο, διάρροια και κοιλιακό άλγος.[42] Αυτό μπορεί να προκαλέσει υπογκαιμικό σοκ λόγω ακραίας αγγειακής βλάβης και απώλειας υγρών μέσω του γαστρεντερικού σωλήνα, η οποία μπορεί να είναι θανατηφόρα.[43][44]

Εάν το προσβεβλημένο άτομο επιβιώσει από τη γαστρεντερική φάση τοξικότητας, μπορεί να παρουσιάσει πολλαπλή ανεπάρκεια οργάνων και σοβαρή ασθένεια. Αυτό περιλαμβάνει νεφρική βλάβη, η οποία προκαλεί χαμηλή παραγωγή ούρων και αιματηρά ούρα, χαμηλά επίπεδα λευκών αιμοσφαιρίων που μπορούν να διαρκέσουν αρκετές ημέρες, αναιμία, μυϊκή αδυναμία, ηπατική ανεπάρκεια, ηπατομεγαλία, καταστολή μυελού των οστών, θρομβοκυτταροπενία και ανιούσα παράλυση που οδηγεί σε δυνητικά θανατηφόρα αναπνευστική ανεπάρκεια. Τα νευρολογικά συμπτώματα είναι επίσης εμφανή, όπως επιληπτικές κρίσεις, σύγχυση και παραλήρημα. Τα παιδιά μπορεί να βιώσουν ψευδαισθήσεις . Η ανάρρωση μπορεί να ξεκινήσει εντός έξι με οκτώ ημερών και ξεκινά με την ανάκαμψη της λευκών αιμοσφαιρίων και της αλωπεκίας καθώς οι λειτουργίες των οργάνων επανέρχονται στο φυσιολογικό.[45][46]

Η μακροχρόνια έκθεση στην κολχικίνη μπορεί να οδηγήσει σε τοξικότητα, ιδιαίτερα στο μυελό των οστών, στα νεφρά και στα νεύρα. Οι επιπτώσεις της τοξικότητας από μακροχρόνια λήψη κολχικίνης περιλαμβάνουν ακοκκιοκυττάρωση, θρομβοπενία, χαμηλό αριθμό λευκών αιμοσφαιρίων, απλαστική αναιμία, αλωπεκία, εξάνθημα, πορφύρα, φυσαλιδώδη δερματίτιδα, νεφρική βλάβη, ανουρία, περιφερική νευροπάθεια και μυοπάθεια.[47]

Δεν είναι γνωστό κάποιο ειδικό αντίδοτο για την κολχικίνη, αλλά χρησιμοποιείται υποστηρικτική φροντίδα σε περιπτώσεις υπερδοσολογίας. Αμέσως μετά από υπερδοσολογία, προτείνεται η παρακολούθηση γαστρεντερικών συμπτωμάτων, καρδιακών αρρυθμιών και αναπνευστικής καταστολής,[48] και μπορεί να απαιτηθεί γαστρεντερική πλύση με ενεργό άνθρακα ή πλύση στομάχου.[49][50]

Μηχανισμός τοξικότητας

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Σε μεγάλες δόσεις, η κολχικίνη γίνεται τοξική ως αποτέλεσμα του μηχανισμού δράσης της μέσω της δέσμευσης στην τουμπουλίνη.[51] Τα προσβεβλημένα κύτταρα υπέστησαν μειωμένη συναρμολόγηση πρωτεϊνών με μειωμένη ενδοκύτωση, εξωκυττάρωση, κυτταρική κινητικότητα και διακοπτόμενη λειτουργία των καρδιακών κυττάρων, που οδηγεί σε πολυοργανική ανεπάρκεια.[52][51]

Επιδημιολογία

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Στις Ηνωμένες Πολιτείες, υπάρχουν αρκετές εκατοντάδες καταγεγραμμένες περιπτώσεις τοξικότητας κολχικίνης ετησίως. Περίπου το 10% εμφανίζει σοβαρή νοσηρότητα ή θνησιμότητα. Πολλές από αυτές τις περιπτώσεις είναι σκόπιμες υπερδοσολογίες, αλλά άλλες ήταν τυχαίες, για παράδειγμα, εάν το φάρμακο δεν χορηγήθηκε κατάλληλα τιτλοδοτημένο για τη νεφρική λειτουργία. Οι περισσότερες περιπτώσεις τοξικότητας κολχικίνης εμφανίζονται σε ενήλικες. Πολλές από αυτές τις ανεπιθύμητες ενέργειες προέκυψαν από τη χρήση ενδοφλέβιας κολχικίνης.[53]

Φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Η κολχικίνη αλληλεπιδρά με τον μεταφορέα Ρ-γλυκοπρωτεΐνης και το ένζυμο CYP3A4 που εμπλέκεται στον μεταβολισμό φαρμάκων και τοξινών.[54][55] Θανατηφόρες αλληλεπιδράσεις φαρμάκων έχουν συμβεί όταν ελήφθη κολχικίνη με άλλα φάρμακα που αναστέλλουν την P-γλυκοπρωτεΐνη και το CYP3A4, όπως η ερυθρομυκίνη ή η κλαριθρομυκίνη.[54]

Άτομα που λαμβάνουν μακρόλιδες, κετοκοναζόλη ή κυκλοσπορίνη ή εκείνα που πάσχουν από ηπατική ή νεφρική νόσο, δεν θα πρέπει να λαμβάνουν κολχικίνη, καθώς αυτά τα φάρμακα και καταστάσεις μπορεί να επηρεάσουν τον μεταβολισμό της κολχικίνης και να αυξήσουν τα επίπεδά της στο αίμα, αυξάνοντας απότομα ενδεχομένως την τοξικότητά της.[56][57] Τα συμπτώματα τοξικότητας περιλαμβάνουν γαστρεντερικές ενοχλήσεις, πυρετό, μυϊκό πόνο, χαμηλό αριθμό αιμοσφαιρίων και ανεπάρκεια οργάνων.[58][56] Άτομα με HIV / AIDS που λαμβάνουν αταζαναβίρη, δαρουναβίρη, φοσαμπρεναβίρη, ινδιναβίρη, λοπιναβίρη, νελφιναβίρη, ριτοναβίρη ή σακουιναβίρη ενδέχεται να παρουσιάσουν τοξικότητα στην κολχικίνη.[56] Ο χυμός γκρέιπφρουτ και οι στατίνες μπορούν επίσης να αυξήσουν τις συγκεντρώσεις κολχικίνης.[56]

Μηχανισμός δράσης

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Στην ουρική αρθρίτιδα, η φλεγμονή στις αρθρώσεις προκύπτει από την καθίζηση του κυκλοφορούντος ουρικού οξέος, όταν υπερβαίνει τη διαλυτότητά του στο αίμα και εναποτίθεται ως κρύσταλλοι ουρικού μονονατρίου εντός και γύρω από το αρθρικό υγρό και τους μαλακούς ιστούς των αρθρώσεων.[59] Αυτές οι κρυσταλλικές εναποθέσεις προκαλούν φλεγμονώδη αρθρίτιδα, η οποία ξεκινά και συντηρείται από μηχανισμούς που εμπλέκουν διάφορους προφλεγμονώδεις μεσολαβητές, όπως κυτοκίνες.[59] Η κολχικίνη συσσωρεύεται στα λευκά αιμοσφαίρια και τα επηρεάζει με διάφορους τρόπους: μειωμένη κινητικότητα, κινητοποίηση (ειδικά χημειοταξία) και πρόσφυση.[60]

Διάφοροι μηχανισμοί με τους οποίους η κολχικίνη μπορεί να επηρεάσει τη φλεγμονή της ουρικής αρθρίτιδας βρίσκονται υπό προκαταρκτική έρευνα:

Γενικά, η κολχικίνη φαίνεται να αναστέλλει πολλαπλούς προφλεγμονώδεις μηχανισμούς, επιτρέποντας παράλληλα αυξημένα επίπεδα αντιφλεγμονωδών μεσολαβητών.[64] Εκτός από την αναστολή της μίτωσης, η κολχικίνη αναστέλλει την κινητικότητα και τη δραστηριότητα των ουδετερόφιλων, οδηγώντας σε καθαρή αντιφλεγμονώδη δράση, η οποία είναι αποτελεσματική στην αναστολή ή πρόληψη της φλεγμονής της ουρικής αρθρίτιδας.[64][65]

Ιστορία

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]
To Colchicum autumnale, στο οποίο απομονώθηκε η κολχικίνη.

Η φυτική πηγή κολχικίνης, το «κολχικό το φθινοπωρινό» (Colchicum autumnale), περιγράφηκε για τη θεραπεία των ρευματισμών και του πρηξίματος στον πάπυρο του Έμπερς ( περίπου 1500 π.Χ.), έναν αιγυπτιακό ιατρικό πάπυρο.[66] Είναι ένα τοξικό αλκαλοειδές και δευτερογενές μεταβολίτη.[67][68][69] Το εκχύλισμα Colchicum περιγράφηκε για πρώτη φορά ως θεραπεία για ουρική αρθρίτιδα στο De Materia Medica από τον Διοσκουρίδη τον Πεδάνιο, τον πρώτο αιώνα μ.Χ. Η χρήση των βολβών του Κολχικού για τη θεραπεία της ουρικής αρθρίτιδας χρονολογείται πιθανότατα γύρω στο 550 μ.Χ., ως το "ερμοδάκτυλο;" που συνέστησε ο Αλέξανδρος ο Τραλλιανός. Οι βολβοί Κολχικού χρησιμοποιήθηκαν από τον Πέρση ιατρό Αβικέννα και προτάθηκαν από τον Αμβρόσιο Παρέ τον 16ο αιώνα και εμφανίστηκαν στη Φαρμακοποιία του Λονδίνου το 1618.[70][71] Η χρήση του Κολχικού μειώθηκε με την πάροδο του χρόνου, πιθανώς λόγω των σοβαρών γαστρεντερικών παρενεργειών που προκαλούνταν από τα παρασκευάσματα. Το 1763, το Κολχικόν καταγράφηκε ως φάρμακο για το οίδημα μεταξύ άλλων ασθενειών.[71] Τα φυτά Κολχικόν μεταφέρθηκαν στη Βόρεια Αμερική από τον Βενιαμίν Φραγκλίνου, ο οποίος είχε ουρική αρθρίτιδα και είχε γράψει χιουμοριστικό ποίημα για την ασθένεια κατά τη διάρκεια της θητείας του ως Πρεσβευτής των Ηνωμένων Πολιτειών στη Γαλλία.

Η κολχικίνη απομονώθηκε για πρώτη φορά το 1820 από τους Γάλλους χημικούς Π.Σ. Πελετιέ και Ζ.Μ. Καβεντού.[72][73] Το 1833, ο Π.Λ. Γκάιγκερ απομόνωσε ένα δραστικό συστατικό, το οποίο ονόμασε κολχικίνη.[74] Γρήγορα έγινε δημοφιλής θεραπεία για την ουρική αρθρίτιδα.[75] Ο προσδιορισμός της δομής της κολχικίνης απαιτούσε δεκαετίες, αν και το 1945, ο Μάικλ Ντίγουορ συνέβαλε σημαντικά όταν πρότεινε ότι, μεταξύ των τριών δακτυλίων του μορίου, οι δύο ήταν επταμελείς δακτύλιοι.[76] Η ανακούφιση από τον πόνο και τα αντιφλεγμονώδη αποτελέσματα για την ουρική αρθρίτιδα συνδέονται με την ικανότητά της να δεσμεύεται με τουμπουλίνη.

Πηγές και χρήσεις

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Ρύθμιση

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Κατατάσσεται ως εξαιρετικά επικίνδυνη ουσία στις Ηνωμένες Πολιτείες, όπως ορίζεται στην Ενότητα 302 του Νόμου περί γνωστοποίησης [έκτακτης ανάγκης των ΗΠΑ και του κοινοτικού νόμου για τη γνώση (42 USC 11002), και υπόκειται σε αυστηρές απαιτήσεις αναφοράς από εγκαταστάσεις που παράγουν, αποθηκεύουν, ή το χρησιμοποιούν σε σημαντικές ποσότητες.[77]

Δοσολογία

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Εμπορικές ονομασίες για κολχικίνη είναι Colcrys ή Mitigare τα οποία κατασκευάζονται κάψουλες που έχει μια δόση του 0,6 mg.[78][79]  

Η κολχικίνη συνταγογραφείται συνήθως για τον μετριασμό ή την πρόληψη της εμφάνισης ουρικής αρθρίτιδας ή των συνεχιζόμενων συμπτωμάτων και πόνου της, χρησιμοποιώντας συνταγή χαμηλής δόσης 0,6 έως 1,2 mg ημερησίως, ή ποσότητα υψηλής δόσης έως 4,8   mg στις πρώτες 6 ώρες ενός επεισοδίου ουρικής αρθρίτιδας.[80][81][82] Με από του στόματος δόση 0,6 mg, τα μέγιστα επίπεδα στο αίμα εμφανίζονται μέσα σε μία έως δύο ώρες.[83] Για τη θεραπεία της ουρικής αρθρίτιδας, οι αρχικές επιδράσεις της κολχικίνης εμφανίζονται σε ένα παράθυρο 12 έως 24 ωρών, με μέγιστο εντός 48 έως 72 ωρών.[81] Έχει στενό θεραπευτικό παράθυρο, που απαιτεί παρακολούθηση του ασθενή για πιθανή τοξικότητα.[81] Η κολχικίνη δεν είναι ένα γενικό φάρμακο ανακούφισης του πόνου και δεν χρησιμοποιείται για τη θεραπεία του πόνου σε άλλες διαταραχές.[81]

Βιοσύνθεση

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Σύμφωνα με εργαστηριακή έρευνα, η βιοσύνθεση της κολχικίνης περιλαμβάνει τα αμινοξέα φαινυλαλανίνη και τυροσίνη ως πρόδρομα μόρια. Η χορήγηση ραδιενεργού φαινυλαλανίνης-2- 14 C στον C. byzantinum, ένα άλλο φυτό της οικογένειας Colchicaceae, είχε ως αποτέλεσμα την ενσωμάτωσή του στην κολχικίνη.[84] Ωστόσο, ο δακτύλιος της τρολολόνης της κολχικίνης προέκυψε από την επέκταση του δακτυλίου τυροσίνης. Πειράματα ραδιενεργού σήμανσης του C. autumnale αποκάλυψαν ότι η κολχικίνη μπορεί να συντεθεί βιοσυνθετικά από το (S) -autumnaline. Αυτό το βιοσυνθετικό μονοπάτι συμβαίνει κυρίως μέσω μιας φαινολικής αντίδρασης σύζευξης που περιλαμβάνει την ενδιάμεση ισοανδροκυμίνη. Το προκύπτον μόριο υφίσταται Ο -μεθυλίωση που κατευθύνεται από S-αδενοσυλομεθιονίνη. Δύο στάδια οξείδωσης που ακολουθούνται από τη διάσπαση του δακτυλίου κυκλοπροπανίου οδηγεί στο σχηματισμό του δακτυλίου τροπολόνης που περιέχεται από την Ν- φορμυλδεμεκολκίνη. Η Ν- φορμυλδεμεκολκίνη υδρολύεται έπειτα για να δημιουργήσει το μόριο δεμεκολκίνης, η οποία μέσω οξειδωτικής απομεθυλίωσης παράγει δεακετυλοκολχικίνη. Το μόριο κολχικίνης προκύπτει τελικά μετά την προσθήκη ακετυλο-συνενζύμου Α στην δεακετυλοκολχικίνη.[85][86]

Απομόνωση

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Η κολχικίνη μπορεί να απομονωθεί από το είδος Colchicum autumnale (κν. φθινοπωρινός κρόκος) ή Gloriosa superba. Οι συγκεντρώσεις κολχικίνης στο C. autumnale κορυφώνονται το καλοκαίρι και κυμαίνονται από 0,1% στο άνθος έως 0,8% στο βολβό και τους σπόρους.[87]

Γεωπονική χρήση

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Η κολχικίνη χρησιμοποιείται ευρέως στην αναπαραγωγή φυτών προκαλώντας πολυπλοειδία σε φυτικά κύτταρα για την παραγωγή νέων ή βελτιωμένων ποικιλιών, στελεχών και ποικιλιών.[88] Δεδομένου ότι ο διαχωρισμός χρωμοσωμάτων καθοδηγείται από μικροσωληνίσκους, η κολχικίνη χρησιμοποιείται σε φυτικά κύτταρα κατά τη διάρκεια της κυτταρικής διαίρεσης αναστέλλοντας τον διαχωρισμό χρωμοσωμάτων κατά τη διάρκεια της μείωσης . Οι μισοί προκύπτοντες γαμέτες, επομένως, δεν περιέχουν χρωμοσώματα, ενώ το άλλο μισό περιέχει διπλάσιο από τον συνηθισμένο αριθμό χρωμοσωμάτων (δηλαδή, διπλοειδές αντί για απλοειδές, όπως συνήθως είναι οι γαμέτες), και οδηγούν σε έμβρυα με το διπλάσιο του συνηθισμένου αριθμού χρωμοσωμάτων (δηλαδή, τετραπλοειδές αντί διπλοειδούς).[88] Ενώ αυτό θα ήταν θανατηφόρο στα περισσότερα ανώτερα ζωικά κύτταρα, στα φυτικά κύτταρα δεν είναι μόνο συνήθως καλά ανεκτό, αλλά επίσης συχνά οδηγεί σε μεγαλύτερα, σκληρότερα, ταχύτερα αναπτυσσόμενα και γενικά πιο επιθυμητά φυτά από τους συνήθως διπλοειδείς γονείς. Για το λόγο αυτό, αυτός ο τύπος γενετικού χειρισμού χρησιμοποιείται συχνά σε φυτά αναπαραγωγής στο εμπόριο.[88]

Όταν ένα τέτοιο τετραπλοειδές φυτό διασταυρώνεται με διπλοειδές φυτό, ο τριπλοειδής απόγονος είναι συνήθως στείρος (ανίκανος να παράγει γόνιμους σπόρους ή σπόρια ), αν και πολλά τριπλοειδή μπορούν να πολλαπλασιαστούν φυτικά . Οι καλλιεργητές ετήσιων τριπλοειδών φυτών που δεν πολλαπλασιάζονται εύκολα δεν μπορούν να παράγουν σοδειά δεύτερης γενιάς από τους σπόρους (εάν υπάρχουν) της τριπλοειδούς καλλιέργειας και πρέπει να αγοράζουν τριπλοειδείς σπόρους από προμηθευτή κάθε χρόνο. Πολλά στείρα τριπλοειδή φυτά, συμπεριλαμβανομένων ορισμένων δέντρων και θάμνων, εκτιμώνται όλο και περισσότερο στην κηπουρική και στην αρχιτεκτονική τοπίου επειδή δεν γίνονται παράσιτα. Σε ορισμένα είδη, η τριπλοειδία που προκαλείται από κολχικίνη έχει χρησιμοποιηθεί για τη δημιουργία φρούτων χωρίς σπόρους, όπως καρπούζια χωρίς σπόρους (Citrullus lanatus). Δεδομένου ότι τα περισσότερα τριπλοειδή δεν παράγουν μόνα τους γύρη, τέτοια φυτά συνήθως απαιτούν διασταυρούμενη επικονίαση με διπλοειδή γονέα για την παραγωγή φρούτων.

Η ικανότητα της κολχικίνης να επάγει πολυπλοειδία μπορεί επίσης να αξιοποιηθεί για να καταστήσει τα στείρα υβρίδια γόνιμα, για παράδειγμα στην αναπαραγωγή του triticale (× Triticosecale ) από το σιτάρι ( Triticum spp.) και τη σίκαλη ( Secale cereale ). Το σιτάρι είναι συνήθως τετραπλοειδές και διπλοειδές σίκαλης, με το τριπλό υβριδικό τους στείρο. Η χρήση κολχικίνης σε αυτό το τριπλοειδές δημητριακό δίνει γόνιμο εξαπλοειδές. Όταν χρησιμοποιείται για την πρόκληση πολυπλοειδίας στα φυτά, η κρέμα κολχικίνης εφαρμόζεται συνήθως σε ένα σημείο ανάπτυξης του φυτού, όπως ένα άκρο κορυφής ή βλαστό. Επίσης, οι σπόροι μπορούν να προσυσκευαστούν σε διάλυμα κολχικίνης πριν από τη φύτευση.[89]

Παραπομπές

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]
  1. ↑ https://www.e-rheumatology.gr/scientific-articles/kolxikini-colchicine
  2. ↑ 2,0 2,1 2,2 «Colchicine Monograph for Professionals». Drugs.com (στα Αγγλικά). American Society of Health-System Pharmacists. Ανακτήθηκε στις 27 Μαρτίου 2019. 
  3. ↑ Hutchison, Stuart J. (2009). Pericardial Diseases: Clinical Diagnostic Imaging Atlas with DVD (στα Αγγλικά). Elsevier Health Sciences. σελ. 58. ISBN 9781416052746. 
  4. ↑ «Colchicine for acute gout: updated information about dosing and drug interactions». National Prescribing Service, Australia. 14 Μαΐου 2010. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 30 Ιουνίου 2012. Ανακτήθηκε στις 14 Μαΐου 2010. 
  5. ↑ 5,0 5,1 «Colchicine Monograph for Professionals». Drugs.com (στα Αγγλικά). American Society of Health-System Pharmacists. Ανακτήθηκε στις 27 Μαρτίου 2019. 
  6. ↑ British national formulary : BNF 76 (76 έκδοση). Pharmaceutical Press. 2018. σελίδες 1085–1086. ISBN 9780857113382. 
  7. ↑ «Mechanism of action of colchicine in the treatment of gout». Clinical Therapeutics 36 (10): 1465–79. October 2014. doi:10.1016/j.clinthera.2014.07.017. PMID 25151572. https://www.clinicaltherapeutics.com/article/S0149-2918(14)00457-3/fulltext. 
  8. ↑ Wall, Wilson John (2015). The Search for Human Chromosomes: A History of Discovery (στα Αγγλικά). Springer. σελ. 88. ISBN 9783319263366. 
  9. ↑ «Colchicine capsule». DailyMed. Ανακτήθηκε στις 27 Μαρτίου 2019. 
  10. ↑ British national formulary : BNF 76 (76 έκδοση). Pharmaceutical Press. 2018. σελίδες 1085–1086. ISBN 9780857113382. 
  11. ↑ «The Top 300 of 2020». ClinCalc. Ανακτήθηκε στις 11 Απριλίου 2020. 
  12. ↑ «Colchicine - Drug Usage Statistics». ClinCalc. Ανακτήθηκε στις 11 Απριλίου 2020. 
  13. ↑ «Gout: an evidence-based review». Journal of Clinical Rheumatology 14 (5 Suppl): S55-62. October 2008. doi:10.1097/RHU.0b013e3181896921. PMID 18830092. 
  14. ↑ 14,0 14,1 «Colcrys (colchicine, USP) tablets 0.6 mg. Drug Approval Package». US Food and Drug Administration. 17 Φεβρουαρίου 2010. Ανακτήθηκε στις 19 Αυγούστου 2018. 
  15. ↑ «Information for Healthcare Professionals: New Safety Information for Colchicine (marketed as Colcrys)». U.S. Food and Drug Administration. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 18 Οκτωβρίου 2009. Ανακτήθηκε στις 13 Σεπτεμβρίου 2020. 
  16. ↑ «Taking the stress out of managing gout». Canadian Family Physician Medecin De Famille Canadien 55 (12): 1209–12. December 2009. PMID 20008601. 
  17. ↑ «Colchicine for acute gout». The Cochrane Database of Systematic Reviews 8 (8): CD006190. August 2014. doi:10.1002/14651858.CD006190.pub2. PMID 25123076. 
  18. ↑ «High versus low dosing of oral colchicine for early acute gout flare: Twenty-four-hour outcome of the first multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group, dose-comparison colchicine study». Arthritis and Rheumatism 62 (4): 1060–8. April 2010. doi:10.1002/art.27327. PMID 20131255. 
  19. ↑ 19,0 19,1 «Colchicine». Drugs.com. 1 Ιανουαρίου 2017. Ανακτήθηκε στις 19 Αυγούστου 2018. 
  20. ↑ «Colchicine for acute gout». The Cochrane Database of Systematic Reviews 8 (8): CD006190. August 2014. doi:10.1002/14651858.CD006190.pub2. PMID 25123076. 
  21. ↑ «Management of Gout: A Systematic Review in Support of an American College of Physicians Clinical Practice Guideline». Annals of Internal Medicine 166 (1): 37–51. January 2017. doi:10.7326/M16-0461. PMID 27802478. 
  22. ↑ «Management of Acute and Recurrent Gout: A Clinical Practice Guideline From the American College of Physicians». Annals of Internal Medicine 166 (1): 58–68. January 2017. doi:10.7326/M16-0570. PMID 27802508. 
  23. ↑ https://www.galinos.gr/web/drugs/main/substances/colchicine
  24. ↑ 24,0 24,1 «Colchicine in clinical medicine. A guide for internists». European Journal of Internal Medicine 21 (6): 503–8. December 2010. doi:10.1016/j.ejim.2010.09.010. PMID 21111934. 
  25. ↑ «Relapsing polychondritis». Joint Bone Spine 81 (2): 118–24. March 2014. doi:10.1016/j.jbspin.2014.01.001. PMID 24556284. 
  26. ↑ «Colchicine for pericarditis». The Cochrane Database of Systematic Reviews 8 (8): CD010652. August 2014. doi:10.1002/14651858.CD010652.pub2. PMID 25164988. http://openaccess.city.ac.uk/4043/5/Colchicine%20for%20pericarditis.pdf. 
  27. ↑ 27,0 27,1 Goldfrank's toxicologic emergencies. Nelson, Lewis, 1963- (Eleventh έκδοση). New York. 11 Απριλίου 2019. ISBN 978-1-259-85961-8. 
  28. ↑ «Colchicine in clinical medicine. A guide for internists». European Journal of Internal Medicine 21 (6): 503–8. December 2010. doi:10.1016/j.ejim.2010.09.010. PMID 21111934. 
  29. ↑ «Colchicine, Biologic Agents and More for the Treatment of Familial Mediterranean Fever. The Old, the New, and the Rare». Current Medicinal Chemistry 23 (1): 60–86. 2016. doi:10.2174/0929867323666151117121706. PMID 26572612. 
  30. ↑ «Colchicine for primary prevention of atrial fibrillation after open-heart surgery: Systematic review and meta-analysis». International Journal of Cardiology 249: 127–137. December 2017. doi:10.1016/j.ijcard.2017.08.039. PMID 28918897. http://eprints.lse.ac.uk/84983/1/Whittaker%20et%20al._Colchicine%20for%20primary%20prevention.pdf. 
  31. ↑ «Colchicine for acute and chronic coronary syndromes». Heart: heartjnl–2020–317108. July 2020. doi:10.1136/heartjnl-2020-317108. PMID 32611559. 
  32. ↑ «Colchicine in Patients with Chronic Coronary Disease». The New England Journal of Medicine: NEJMoa2021372. August 2020. doi:10.1056/NEJMoa2021372. PMID 32865380. 
  33. ↑ Vrachatis, Dimitrios A.; Giannopoulos, George V.; Giotaki, Sotiria G.; Raisakis, Konstantinos; Kossyvakis, Charalampos; Iliodromitis, Konstantinos E.; Reimers, Bernhard; Tousoulis, Dimitrios και άλλοι. (2021-01). «Impact of colchicine on mortality in patients with COVID-19. A meta-analysis.» (στα αγγλικά). Hellenic Journal of Cardiology: S1109966620302852. doi:10.1016/j.hjc.2020.11.012. https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S1109966620302852. 
  34. ↑ «Colchicine reduces the risk of COVID-19-related complications». Montreal Heart Institute (στα Αγγλικά). 23 Ιανουαρίου 2021. Ανακτήθηκε στις 23 Ιανουαρίου 2021. 
  35. ↑ «Εγκρίθηκε η κολχικίνη ως φάρμακο στη μάχη κατά του κορωνοϊού». Η Καθημερινή. 23 Ιανουαρίου 2021. Ανακτήθηκε στις 23 Ιανουαρίου 2021. 
  36. ↑ 36,0 36,1 «Colchicine». Drugs.com. 1 Ιανουαρίου 2017. Ανακτήθηκε στις 19 Αυγούστου 2018. 
  37. ↑ 37,0 37,1 «Colchicine». Drugs.com. 1 Ιανουαρίου 2017. Ανακτήθηκε στις 19 Αυγούστου 2018. 
  38. ↑ «Colcrys (colchicine, USP) tablets 0.6 mg. Drug Approval Package». US Food and Drug Administration. 17 Φεβρουαρίου 2010. Ανακτήθηκε στις 19 Αυγούστου 2018. 
  39. ↑ «CDC - The Emergency Response Safety and Health Database: Biotoxin: Cochicine». Centers for Disease Control and Prevention, US Department of Health and Human Services. Ανακτήθηκε στις 31 Δεκεμβρίου 2015. 
  40. ↑ «Colchicine poisoning: the dark side of an ancient drug». Clinical Toxicology 48 (5): 407–14. June 2010. doi:10.3109/15563650.2010.495348. PMID 20586571. 
  41. ↑ «Colcrys (colchicine, USP) tablets 0.6 mg. Drug Approval Package». US Food and Drug Administration. 17 Φεβρουαρίου 2010. Ανακτήθηκε στις 19 Αυγούστου 2018. 
  42. ↑ «Colchicine». Drugs.com. 1 Ιανουαρίου 2017. Ανακτήθηκε στις 19 Αυγούστου 2018. 
  43. ↑ «Colchicine poisoning: the dark side of an ancient drug». Clinical Toxicology 48 (5): 407–14. June 2010. doi:10.3109/15563650.2010.495348. PMID 20586571. 
  44. ↑ Matt Doogue (2014). «Colchicine – extremely toxic in overdose» (PDF). Christchurch and Canterbury District Health Board, New Zealand. Ανακτήθηκε στις 23 Αυγούστου 2018. 
  45. ↑ «Colchicine poisoning: the dark side of an ancient drug». Clinical Toxicology 48 (5): 407–14. June 2010. doi:10.3109/15563650.2010.495348. PMID 20586571. 
  46. ↑ «CDC - The Emergency Response Safety and Health Database: Biotoxin: Cochicine». Centers for Disease Control and Prevention, US Department of Health and Human Services. Ανακτήθηκε στις 31 Δεκεμβρίου 2015. 
  47. ↑ «CDC - The Emergency Response Safety and Health Database: Biotoxin: Cochicine». Centers for Disease Control and Prevention, US Department of Health and Human Services. Ανακτήθηκε στις 31 Δεκεμβρίου 2015. 
  48. ↑ «CDC - The Emergency Response Safety and Health Database: Biotoxin: Cochicine». Centers for Disease Control and Prevention, US Department of Health and Human Services. Ανακτήθηκε στις 31 Δεκεμβρίου 2015. 
  49. ↑ «Colchicine poisoning: the dark side of an ancient drug». Clinical Toxicology 48 (5): 407–14. June 2010. doi:10.3109/15563650.2010.495348. PMID 20586571. 
  50. ↑ Matt Doogue (2014). «Colchicine – extremely toxic in overdose» (PDF). Christchurch and Canterbury District Health Board, New Zealand. Ανακτήθηκε στις 23 Αυγούστου 2018. 
  51. ↑ 51,0 51,1 «Colchicine poisoning: the dark side of an ancient drug». Clinical Toxicology 48 (5): 407–14. June 2010. doi:10.3109/15563650.2010.495348. PMID 20586571. 
  52. ↑ «Mechanism of action of colchicine in the treatment of gout». Clinical Therapeutics 36 (10): 1465–79. October 2014. doi:10.1016/j.clinthera.2014.07.017. PMID 25151572. https://www.clinicaltherapeutics.com/article/S0149-2918(14)00457-3/fulltext. 
  53. ↑ Goldfrank's toxicologic emergencies. Nelson, Lewis, 1963- (Eleventh έκδοση). New York. 11 Απριλίου 2019. ISBN 978-1-259-85961-8. 
  54. ↑ 54,0 54,1 «Colchicine». Drugs.com. 1 Ιανουαρίου 2017. Ανακτήθηκε στις 19 Αυγούστου 2018. 
  55. ↑ «Colchicine poisoning: the dark side of an ancient drug». Clinical Toxicology 48 (5): 407–14. June 2010. doi:10.3109/15563650.2010.495348. PMID 20586571. 
  56. ↑ 56,0 56,1 56,2 56,3 «Colchicine». Drugs.com. 1 Ιανουαρίου 2017. Ανακτήθηκε στις 19 Αυγούστου 2018. 
  57. ↑ «Colchicine poisoning: the dark side of an ancient drug». Clinical Toxicology 48 (5): 407–14. June 2010. doi:10.3109/15563650.2010.495348. PMID 20586571. 
  58. ↑ «Colcrys (colchicine, USP) tablets 0.6 mg. Drug Approval Package». US Food and Drug Administration. 17 Φεβρουαρίου 2010. Ανακτήθηκε στις 19 Αυγούστου 2018. 
  59. ↑ 59,0 59,1 «Mechanism of action of colchicine in the treatment of gout». Clinical Therapeutics 36 (10): 1465–79. October 2014. doi:10.1016/j.clinthera.2014.07.017. PMID 25151572. https://www.clinicaltherapeutics.com/article/S0149-2918(14)00457-3/fulltext. 
  60. ↑ Goldfrank's toxicologic emergencies. Nelson, Lewis, 1963- (Eleventh έκδοση). New York. 11 Απριλίου 2019. ISBN 978-1-259-85961-8. 
  61. ↑ 61,0 61,1 61,2 61,3 «Mechanism of action of colchicine in the treatment of gout». Clinical Therapeutics 36 (10): 1465–79. October 2014. doi:10.1016/j.clinthera.2014.07.017. PMID 25151572. https://www.clinicaltherapeutics.com/article/S0149-2918(14)00457-3/fulltext. 
  62. ↑ 62,0 62,1 «Colchicine». Drugs.com. 1 Ιανουαρίου 2017. Ανακτήθηκε στις 19 Αυγούστου 2018. 
  63. ↑ Goldfrank's toxicologic emergencies. Nelson, Lewis, 1963- (Eleventh έκδοση). New York. 11 Απριλίου 2019. ISBN 978-1-259-85961-8. 
  64. ↑ 64,0 64,1 «Mechanism of action of colchicine in the treatment of gout». Clinical Therapeutics 36 (10): 1465–79. October 2014. doi:10.1016/j.clinthera.2014.07.017. PMID 25151572. https://www.clinicaltherapeutics.com/article/S0149-2918(14)00457-3/fulltext. 
  65. ↑ «Colchicine». Drugs.com. 1 Ιανουαρίου 2017. Ανακτήθηκε στις 19 Αυγούστου 2018. 
  66. ↑ «Intravenous colchicine in the management of gouty arthritis». Annals of the Rheumatic Diseases 12 (1): 16–9. March 1953. doi:10.1136/ard.12.1.16. PMID 13031443. PMC 1030428. http://ard.bmj.com/content/12/1/16.full.pdf. 
  67. ↑ «Colcrys (colchicine, USP) tablets 0.6 mg. Drug Approval Package». US Food and Drug Administration. 17 Φεβρουαρίου 2010. Ανακτήθηκε στις 19 Αυγούστου 2018. 
  68. ↑ «Colcrys (colchicine). Summary review for regulatory action» (PDF). Center for Drug Evaluation and Research, US Food and Drug Administration. 30 Ιουλίου 2009. Ανακτήθηκε στις 19 Αυγούστου 2018. 
  69. ↑ «Colchicine». Drugs.com. 1 Ιανουαρίου 2017. Ανακτήθηκε στις 19 Αυγούστου 2018. 
  70. ↑ «History of the use of colchicum and related medicaments in gout; with suggestions for further research». Annals of the Rheumatic Diseases 13 (3): 190–200. September 1954. doi:10.1136/ard.13.3.190. PMID 13198053. PMC 1006735. http://ard.bmj.com/content/13/3/190.full.pdf.  (free BMJ registration required)
  71. ↑ 71,0 71,1 Goldfrank's toxicologic emergencies. Nelson, Lewis, 1963- (Eleventh έκδοση). New York. 11 Απριλίου 2019. ISBN 978-1-259-85961-8. 
  72. ↑ https://www.britannica.com/biography/Pierre-Joseph-Pelletier
  73. ↑ Pelletier and Caventou (1820) "Examen chimique des plusieurs végétaux de la famille des colchicées, et du principe actif qu'ils renferment. [Cévadille (veratrum sabadilla) ; hellébore blanc (veratrum album) ; colchique commun (colchicum autumnale)]" (Chemical examination of several plants of the meadow saffron family, and of the active principle that they contain.) Annales de Chimie et de Physique, 14 : 69-81.
  74. ↑ Geiger, Ph. L. (1833) "Ueber einige neue giftige organische Alkalien" (On some new poisonous organic alkalis) Annalen der Pharmacie, 7 (3) : 269-280; colchicine is discussed on pages 274-276.
  75. ↑ Goldfrank's toxicologic emergencies. Nelson, Lewis, 1963- (Eleventh έκδοση). New York. 11 Απριλίου 2019. ISBN 978-1-259-85961-8. 
  76. ↑ Dewar, Michael J.S. (February 3, 1945). «Structure of colchicine». Nature 155 (3927): 141–142. doi:10.1038/155141d0. Bibcode: 1945Natur.155..141D. https://archive.org/details/sim_nature-uk_1945-02-03_155_3927/page/141.  Dewar did not prove the structure of colchicine; he merely suggested that it contained two seven-membered rings. Colchicine's structure was determined by X-ray crystallography in 1952 King, Murray Vernon; de Vries, J. L.; Pepinsky, Ray (July 1952). «An x-ray diffraction determination of the chemical structure of colchicine». Acta Crystallographica 5 (4): 437–440. doi:10.1107/S0365110X52001313.  Its total synthesis was first accomplished in 1959 Eschenmoser, Albert (1959). «Synthese des Colchicins». Angewandte Chemie 71 (20): 637–640. doi:10.1002/ange.19590712002. 
  77. ↑ «40 CFR Appendix A to Part 355, The List of Extremely Hazardous Substances and Their Threshold Planning Quantities». LII / Legal Information Institute (στα Αγγλικά). Ανακτήθηκε στις 11 Μαρτίου 2018. 
  78. ↑ «Colchicine». Drugs.com. 1 Ιανουαρίου 2017. Ανακτήθηκε στις 19 Αυγούστου 2018. 
  79. ↑ «Colchicine images». Drugs.com. 6 Αυγούστου 2018. Ανακτήθηκε στις 21 Αυγούστου 2018. 
  80. ↑ «Colchicine for acute gout: updated information about dosing and drug interactions». National Prescribing Service, Australia. 14 Μαΐου 2010. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 30 Ιουνίου 2012. Ανακτήθηκε στις 14 Μαΐου 2010. 
  81. ↑ 81,0 81,1 81,2 81,3 «Colchicine». Drugs.com. 1 Ιανουαρίου 2017. Ανακτήθηκε στις 19 Αυγούστου 2018. 
  82. ↑ «Colchicine for acute gout». The Cochrane Database of Systematic Reviews 8 (8): CD006190. August 2014. doi:10.1002/14651858.CD006190.pub2. PMID 25123076. 
  83. ↑ «Colcrys (colchicine). Summary review for regulatory action» (PDF). Center for Drug Evaluation and Research, US Food and Drug Administration. 30 Ιουλίου 2009. Ανακτήθηκε στις 19 Αυγούστου 2018. 
  84. ↑ «The biosynthesis of the alkaloids of Colchicum: The incorporation of phenylalaline-2-C14 into colchicine and demecolcine». J. Am. Chem. Soc. 85 (22): 3666–3669. 1963. doi:10.1021/ja00905a030. 
  85. ↑ Medicinal natural products: A biosynthetic approach. Wiley. 2009. σελίδες 360–362. 
  86. ↑ «Colchicine is formed by para para phenol-coupling from autumnaline». Tetrahedron Lett. 38 (42): 7357–7360. 1997. doi:10.1016/s0040-4039(97)10011-9. 
  87. ↑ Goldfrank's toxicologic emergencies. Nelson, Lewis, 1963- (Eleventh έκδοση). New York. 11 Απριλίου 2019. ISBN 978-1-259-85961-8. 
  88. ↑ 88,0 88,1 88,2 Griffiths AJF, Gelbart WM, Miller JH (1999). Modern Genetic Analysis: Changes in Chromosome Number. W. H. Freeman, New York. CS1 maint: Πολλαπλές ονομασίες: authors list (link)
  89. ↑ «The use of colchicine in plant breeding». archive.org. Ανακτήθηκε στις 26 Απριλίου 2016.