Ογκογονίδιο

Απεικόνιση πώς ένα κανονικό κύτταρο μετατρέπεται σε καρκινικό κύτταρο, όταν ενεργοποιείται ένα ογκογονίδιο.

Ογκογονίδιο (oncogene) είναι ένα γονίδιο που έχει τη δυνατότητα να προκαλέσει καρκίνο.^[1] Τα καρκινικά κύτταρα (tumor cells), μεταλλάσσονται συχνά ή εκφράζονται σε υψηλά επίπεδα.^[2]

Τα περισσότερα κανονικά κύτταρα θα υποστούν μια προγραμματισμένη μορφή γρήγορου κυτταρικού θανάτου (απόπτωση) όταν κρίσιμες λειτουργίες μεταβληθούν και δυσλειτουργούν. Τα ενεργοποιημένα ογκογονίδια μπορούν να προκαλέσουν την επιβίωση και διάδοση αυτών των κυττάρων αντί για την προγραμματισμένη απόπτωση.^[3] Τα περισσότερα ογκογονίδια ξεκίνησαν ως πρωτοογκογονίδια (proto-oncogenes), κανονικά γονίδια που εμπλέκονται στην κυτταρική ανάπτυξη και διάδοση ή παρεμπόδιση της απόπτωσης. Εάν κανονικά γονίδια που προωθούν την κυτταρική ανάπτυξη αυξηθούν (μετάλλαξη με αυξημένη λειτουργικότητα (gain-of-function mutation)), μέσω μετάλλαξης, προδιαθέτουν το κύτταρο για καρκίνο και έτσι χαρακτηρίζονται ως ογκογονίδια. Συνήθως, πολλαπλά ογκογονίδια, μαζί με μεταλλαγμένα αποπτωτικά ή ογκοκατασταλτικά γονίδια (tumor suppressor genes) δρουν όλα από κοινού για να προκαλέσουν καρκίνο. Από τη δεκαετία του 1970, έχουν ταυτοποιηθεί δεκάδες ογκογονίδια στον ανθρώπινο καρκίνο. Πολλά καρκινικά φάρμακα στοχεύουν στις πρωτεΐνες που κωδικοποιούνται από ογκογονίδια.^[2][4][5][6]

Ιστορικό

Η θεωρία των ογκογονιδίων προδιαγράφηκε από τον Γερμανό βιολόγο Theodor Boveri στο βιβλίο του (έκδοσης του 1914) Zur Frage der Entstehung Maligner Tumoren ('The Origin of Malignant Tumours'), Gustav Fisher, Jena, 1914.

Αργότερα, ο όρος "ογκογονίδιο" ξαναανακαλύφθηκε το 1969 από τους επιστήμονες George Todaro και Robert Heubner του National Cancer Institute.^[7]

Το πρώτο επιβεβαιωμένο ογκογονίδιο ανακαλύφθηκε το 1970 και ονομάστηκε sarcom. Το σάρκωμα ανακαλύφθηκε πρώτα ως ογκογονίδιο σε ρετροϊό σε κοτόπουλα. Πειράματα που εκτελέστηκαν από τον Dr. G. Steve Martin του Πανεπιστημίου της Καλιφόρνιας, Μπέρκλεϋ απέδειξαν ότι το σάρκωμα ήταν στην πραγματικότητα το ογκογονίδιο του ιού.^[8] Η πρώτη νουκλεοτιδική αλληλουχία του σαρκώματος v ταξινομήθηκε το 1980 από τους A.P. Czernilofsky κ.α..^[9]

Το 1976 οι Drs. Dominique Stehelin, J. Michael Bishop και Harold E. Varmus του Πανεπιστημίου της Καλιφόρνιας στο Σαν Φρανσίσκο, απέδειξαν ότι τα ογκογονίδια ήταν ενεργοποιημένα πρωτοογκογονίδια, που βρέθηκαν σε πολλούς οργανισμούς, συμπεριλαμβανομένων των ανθρώπων. Οι Bishop και Varmus τιμήθηκαν με το Βραβείο Νόμπελ Φυσιολογίας και Ιατρικής το 1989 για την ανακάλυψη της κυτταρικής προέλευσης των ρετροϊικών (retroviral) ογκογονιδίων.^[10]

Η προκύπτουσα κωδικοποιημένη πρωτεΐνη από ένα ογκογονίδιο ονομάζεται ογκοπρωτεΐνη (oncoprotein).^[11] Τα ογκογονίδια παίζουν σημαντικό ρόλο στη ρύθμιση ή σύνθεση των πρωτεϊνών που συνδέονται με την ογκογενετική κυτταρική ανάπτυξη. Κάποιες ογκοπρωτεΐνες γίνονται αποδεκτές και χρησιμοποιούνται ως καρκινικοί δείκτες. Ο Ισπανός βιοχημικός Mariano Barbacid απομόνωσε το πρώτο ογκογονίδιο. Η ανακάλυψή του δημοσιεύτηκε στο περιοδικό Nature το 1982 σε ένα άρθρο με τον τίτλο "A point mutation is responsible for the acquisition of transforming properties by the T24 human bladder-carcinoma oncogene".^[12] Διέθεσε τους επόμενους μήνες επεκτείνοντας την ερευνά του, ανακαλύπτοντας τελικά ότι αυτό το ογκογονίδιο ήταν η μετάλλαξη ενός αλληλόμορφου της υποοικογένειας Ras, καθώς και τον μηχανισμό ενεργοποίησής του.

Πρωτοογκογονίδιο

Ένα πρωτοογκογονίδιο (proto-oncogene) είναι ένα κανονικό γονίδιο που μπορεί να γίνει ογκογονίδιο λόγω μεταλλάξεων ή αυξημένης έκφρασης. Ο κώδικας των πρωτοογκογονιδίων για τις πρωτεΐνες βοηθά τη ρύθμιση της κυτταρικής αύξησης και της διαφοροποίησης. Τα πρωτοογκογονίδια εμπλέκονται συχνά στη μεταγωγή σήματος (signal transduction) και στην εκτέλεση μιτογόνων σημάτων, συνήθως μέσω των πρωτεϊνικών τους προϊόντων. Αφού αποκτήσει μια ενεργοποιητική μετάλλαξη, ένα πρωτοογκογονίδιο γίνεται ογκοεπαγωγός (tumor-inducing) παράγοντας, ογκογονίδιο.^[13] Παραδείγματα πρωτοογκογονιδίων περιλαμβάνουν τις RAS, WNT, MYC, ERK και TRK. Το γονίδιο MYC εμπλέκεται στο λέμφωμα Burkitt, που ξεκινά όταν μια χρωμοσωμική μετατόπιση μετακινεί μια ενισχυτική αλληλουχία γειτονικά προς το γονίδιο MYC. Το γονίδιο MYC κωδικοποιεί πλατιά χρησιμοποιούμενους παράγοντες μεταγραφής. Όταν η ενισχυτική αλληλουχία τοποθετηθεί εσφαλμένα, αυτοί οι μεταγραφικοί παράγοντες παράγονται με υψηλότερους ρυθμούς. Ένα άλλο παράδειγμα ογκογονιδίου είναι το γονίδιο Bcr-Abl που βρίσκεται στο χρωμόσωμα Φιλαδέλφεια, ένα τμήμα του γενετικού υλικού που φαίνεται στη χρόνια μυελογενή (Myelogenous) λευχαιμία και προκαλείται από την μετατόπιση κομματιών από τα χρωμοσώματα 9 και 22. Το Bcr-Abl κωδικοποιεί μια κινάση της τυροσίνης, που είναι ιδιοσυστατικά ενεργή, οδηγώντας σε ανεξέλεγκτη διάδοση των κυττάρων.

Ενεργοποίηση

Από πρωτοογκογονίδιο σε ογκογονίδιο

Το πρωτοογκογονίδιο μπορεί να γίνει ογκογονίδιο με σχετικά μικρή τροποποίηση της αρχικής του λειτουργίας. Υπάρχουν τρεις βασικές μέθοδοι ενεργοποίησης:

1. μετάλλαξη στο πρωτοογκογονίδιο, ή σε ρυθμιστική περιοχή (παραδείγματος χάρη στην περιοχή προαγωγέα), μπορεί να προκαλέσει αλλαγή στη δομή της πρωτεΐνης, προκαλώντας
   • αύξηση στην πρωτεϊνική ενεργότητα του (ενζύμου)
   • απώλεια της ρύθμισης
2. αύξηση της ποσότητας συγκεκριμένης πρωτεΐνης (συγκέντρωση της πρωτεΐνης), που προκαλείται από
   • αύξηση της πρωτεϊνικής έκφρασης (μέσω εσφαλμένης ρύθμισης)
   • αύξηση της σταθερότητας της πρωτεΐνης (mRNA), επιμηκύνοντας την ύπαρξη της και συνεπώς την ενεργότητά της στο κύτταρο
   • διπλασιασμό γονιδίου (ένας τύπος χρωμοσωμικής ανωμαλίας), με αποτέλεσμα αυξημένη ποσότητα πρωτεΐνης στο κύτταρο
3. χρωμοσωμική μετατόπιση (έναν άλλο τύπο χρωμοσωμικής ανωμαλίας)
   • Υπάρχουν 2 διαφορετικοί τύποι χρωμοσωμικών μετατοπίσεων που μπορούν να συμβούν:
   1. συμβάντα μετατόπισης που επανατοποθετούν ένα πρωτοογκογονίδιο σε νέα χρωμοσωμική θέση που οδηγεί σε υψηλότερη έκφραση
   2. συμβάντα μετατόπισης που οδηγούν σε συγχώνευση μεταξύ πρωτοογκογονιδίου και δεύτερου γονιδίου (αυτό δημιουργεί μια συγχωνευμένη πρωτεΐνη (fusion protein) με αυξημένη καρκινική/ογκογόνο ενεργότητα)
      • η έκφραση μιας ιδιοσυστατικά ενεργής υβριδικής πρωτεΐνης (hybrid protein). Αυτός ο τύπος μετάλλαξης σε ένα διαιρούμενο βλαστοκύτταρο στο μυελό των οστών οδηγεί σε ενήλικη λευχαιμία
      • Το χρωμόσωμα Φιλαδέλφεια είναι ένα παράδειγμα αυτού του τύπου συμβάντος μετακίνησης. Αυτό το χρωμόσωμα ανακαλύφθηκε το 1960 από τους Peter Nowell και David Hungerford και είναι συγχώνευση τμημάτων του DNA από το χρωμόσωμα 22 και το χρωμόσωμα 9. Το σπασμένο άκρο του χρωμοσώματος 22 περιέχει το γονίδιο "BCR", που συγχωνεύεται με τμήμα του χρωμοσώματος 9 που περιέχει το γονίδιο "ABL1". Όταν αυτά τα δύο τμήματα χρωμοσωμάτων συγχωνεύονται συγχωνεύονται επίσης τα γονίδια δημιουργώντας το νέο γονίδιο: "BCR-ABL". Αυτό το συγχωνευμένο γονίδιο κωδικοποιεί μια πρωτεΐνη που εμφανίζει υψηλή πρωτεϊνική ενεργότητα κινάσης τυροσίνης (αυτή η ενεργότητα οφείλεται στο μισό "ABL1" της πρωτεΐνης). Η αρρύθμιστη έκφραση αυτής της πρωτεΐνης ενεργοποιεί άλλες πρωτεΐνες που εμπλέκονται στον κυτταρικό κύκλο και την κυτταρική διαίρεση που μπορεί να προκαλέσει την ανάπτυξη και διαίρεση ενός κυττάρου ανεξέλεγκτα (το κύτταρο γίνεται καρκινικό). Ως αποτέλεσμα, το χρωμόσωμα Φιλαδέλφεια σχετίζεται με τη χρόνια μυελογενή λευχαιμία (όπως αναφέρθηκε παραπάνω), καθώς και με άλλες μορφές λευχαιμίας.^[14]

Η έκφραση των ογκογονιδίων μπορεί να ρυθμιστεί από μικροRNAs (miRNAs), μικρά RNAs με 21-25 νουκλεοτίδια σε μήκος που ελέγχουν την έκφραση του γονιδίου ρυθμίζοντας τα προς τα κάτω.^[15] Μεταλλάξεις σε τέτοια μικροRNAs (γνωστά ως ογκομικροRNAs (oncomirs)) μπορούν να οδηγήσουν σε ενεργοποίηση των ογκογονιδίων.^[16] Τα αντισημαίνοντα (αντινοηματικά (Antisense)) αγγελιοφόρα RNAs θα μπορούσαν θεωρητικά να χρησιμοποιηθούν για να εμποδίσουν τα αποτελέσματα των ογκογονιδίων.

Ταξινόμηση

Υπάρχουν αρκετά συστήματα ταξινόμησης των ογκογονιδίων,^[17] αλλά δεν υπάρχει ακόμα ένα πλατιά αποδεκτό πρότυπο. Μερικές φορές ομαδοποιούνται και στον χώρο (από το εξωτερικό του κυττάρου προς τα μέσα) και χρονολογικά (παράλληλα με την "κανονική" διεργασία της μεταγωγής σήματος). Υπάρχουν αρκετές κατηγορίες που χρησιμοποιούνται συνήθως:

Κατηγορία	Παραδείγματα	Καρκίνοι	Λειτουργίες γονιδίου
Αυξητικοί παράγοντες, ή μιτογόνα (mitogens)	c-Sis	Γλοιοβλαστώματα, ινοσαρκώματα, οστεοσαρκώματα, καρκινώματα του μαστού και μελανώματα[18]	Επάγει κυτταρικό πολλαπλασιασμό (cell proliferation).
Υποδοχέας κινασών τυροσίνης	Επιδερμικός υποδοχέας αυξητικού παράγοντα (EGFR), αιμοπεταλικός υποδοχέας αυξητικού παράγοντα (PDGFR) και υποδοχέας αγγειακού ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα (VEGFR), HER2/neu	Καρκίνος του μαστού, γαστρεντερικοί στρωματικοί όγκοι, μη μικροκυτταρικό καρκίνωμα του πνεύμονα και παγκρεατικό καρκίνωμα[19]	Σήματα μεταγωγής για την κυτταρική ανάπτυξη και διαφοροποίηση.
Κυτταροπλασματικές κινάσες της τυροσίνης	Οικογένεια Src, οικογένεια Syk-ZAP-70 και οικογένεια κινασών της τυροσίνης του Bruton (BTK), το γονίδιο Abl σε CML - Χρωμόσωμα Φιλαδέλφεια	Ορθοκολικοί καρκίνοι και καρκίνοι του μαστού, μελανώματα, καρκίνοι ωοθηκών, γαστρικοί καρκίνοι, καρκίνοι κεφαλής και τραχήλου, παγκρεατικός καρκίνος, καρκίνος του πνεύμονα, καρκίνοι του εγκεφάλου και καρκίνοι του αίματος[20]	Μεσολαβεί στις αποκρίσεις και στους υποδοχείς ενεργοποίησης του κυτταρικού πολλαπλασιασμού, μετανάστευσης, διαφοροποίησης και επιβίωσης[21]
Κυτταροπλασματικές κινάσες σερίνης/θρεονίνης και οι ρυθμιστικές υπομονάδες τους	Κινάση Raf και κυκλινοεξαρτώμενες κινάσες (μέσω της υπερέκφρασης).	Κακόηθες μελάνωμα, θηλώδης καρκίνος του θυρεοειδούς, ορθοκολικός καρκίνος και καρκίνος ωοθηκών[22]	Εμπλέκονται στην ανάπτυξη του οργανισμού, στη ρύθμιση του κυτταρικού κύκλου, στον κυτταρικό πολλαπλασιασμό, στη διαφοροποίηση, στην κυτταρική επιβίωση και στην απόπτωση.[23]
Ρυθμιστικές GTPάσες	Πρωτεΐνη Ras	Αδενοκαρκινώματα του παγκρέατος και του κόλου, θυρεοειδείς όγκοι και μυελοειδής λευχαιμία[24]	Εμπλέκονται στη σηματοδότηση μια κύρια οδό που οδηγεί στον κυτταρικό πολλαπλασιασμό.[25]
Μεταγραφικοί παράγοντες	γονίδιο myc	Κακοήθη λεμφώματα Τ-κυττάρων και οξείες μυελοειδείς λευχαιμίες, καρκίνος του μαστού, παγκρεατικός καρκίνος, ρετινοβλάστωμα και μικροκυτταρικός καρκίνος του πνεύμονα[26]	Ρυθμίζουν τη μεταγραφή των γονιδίων που επάγουν τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό.

Πρόσθετες ογκογενετικές ρυθμιστικές ιδιότητες περιλαμβάνουν:

• Παράγοντες ανάπτυξης που συνήθως εκκρίνονται είτε από εξειδικευμένα, είτε από μη εξειδικευμένα κύτταρα για να επάγουν τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό σε αυτά τα ίδια, στα γειτονικά ή σε μακρινά κύτταρα. Ένα ογκογονίδιο μπορεί να προκαλέσει την έκκριση αυξητικών παραγόντων από κύτταρο, ακόμα κι αν δεν το κάνει κανονικά. Θα επάγει έτσι τον δικό του ανεξέλεγκτο πολλαπλασιασμό (αυτοκρινής βρόχος) και τον πολλαπλασιασμό γειτονικών κυττάρων, οδηγώντας ενδεχομένως σε σχηματισμό όγκου. Μπορεί επίσης να προκαλέσει παραγωγή αυξητικών ορμονών σε άλλα μέρη του σώματος.
• Οι υποδοχείς κινασών τυροσίνης προσθέτουν φωσφορικές ομάδες σε άλλες πρωτεΐνες για να τις ενεργοποιήσουν ή να τις απενεργοποιήσουν. Οι κινάσες υποδοχέα προσθέτουν φωσφορικές ομάδες στις πρωτεΐνες υποδοχέα στην επιφάνεια του κυττάρου (που δέχεται κυτταρικά σήματα έξω από το κύτταρο και τα μεταφέρει στο εσωτερικό του κυττάρου). Οι κινάσες τυροσίνης προσθέτουν φωσφορικές ομάδες στο αμινοξύ τυροσίνη στον πρωτεϊνικό στόχο. Μπορούν να προκαλέσουν καρκίνο μετατρέποντας τον υποδοχέα μόνιμα σε ενεργό, ακόμα και χωρίς σήματα έξω από το κύτταρο.
• To Ras είναι μια μικρή GTPάση που υδρολύει το GTP σε GDP και φωσφορικό. Το Ras ενεργοποιείται από σηματοδότηση αυξητικού παράγοντα (δηλαδή, EGF, TGFbeta) και δρα όπως ένα δυαδικός διακόπτης (ενεργός/ανενεργός) σε οδούς σηματοδότησης ανάπτυξης. Καθοδικοί τελεστές του Ras περιλαμβάνουν τρεις μιτογονοενεργοποιούμενες κινάσες πρωτεΐνης, Raf μια κινάση κινάση κινάση MAP (MAPKKK), MEK μια κινάση κινάση MAP (MAPKK)και ERK μια κινάση MAP (MAPK), που με τη σειρά της ρυθμίζει γονίδια που μεσολαβούν στον κυτταρικό πολλαπλασιασμό.^[27]

Παραπομπές

1. Wilbur B, επιμ. (2009). The World of the Cell (7th έκδοση). San Francisco, C. 
2. Kimball's Biology Pages. Αρχειοθετήθηκε 2017-12-31 στο Wayback Machine. "Oncogenes" Free full text
3. The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2002. Illustrated presentation.
4. «Oncogenes and cancer». The New England Journal of Medicine 358 (5): 502–11. January 2008. doi:10.1056/NEJMra072367. PMID 18234754. 
5. «Tumor progression and metastasis». Carcinogenesis 21 (3): 497–503. March 2000. doi:10.1093/carcin/21.3.497. PMID 10688870. https://academic.oup.com/carcin/article-pdf/21/3/497/9749521/210497.pdf. 
6. The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1989 to J. Michael Bishop and Harold E. Varmus for their discovery of "the cellular origin of retroviral oncogenes".
7. The Emperor of All Maladies, Siddhartha Mukherjee, 2011, p. 363
8. The Hunting of the Src, G. Steven Martin, Nature Reviews Molecular Cell Biology 2: 467 (2001)
9. (A.P. Czernilofsky et al., 1980, Nature Vol 287, pp 198-203).
10. Nobel Prize in Physiology or Medicine for 1989 jointly to J. Michael Bishop and Harold E. Varmus for their discovery of "the cellular origin of retroviral oncogenes". Press Release.
11. Chapter 20 - NEOPLASMS OF THE THYROID - in: Mitchell, Richard Sheppard· Kumar, Vinay· Abbas, Abul K.· Fausto, Nelson (2007). Robbins Basic Pathology. Philadelphia: Saunders. ISBN 978-1-4160-2973-1.  8th edition.
12. Reddy EP, Reynolds RK, Santos E, Barbacid M. «A point mutation is responsible for the acquisition of transforming properties by the T24 human bladder carcinoma oncogene.» Nature 1982 Nov 11; 300 (5888): 149–52.
13. «Oncogenes». Anticancer Research 19 (6A): 4729–46. 1999. PMID 10697588. 
14. Chial, H (2008). «Proto-oncogenes to Oncogenes to Cancer». Nature Education 1 (1). 
15. «MicroRNAs in human cancer: from research to therapy». Journal of Cell Science 120 (Pt 11): 1833–40. June 2007. doi:10.1242/jcs.03450. PMID 17515481. 
16. «Oncomirs - microRNAs with a role in cancer». Nature Reviews. Cancer 6 (4): 259–69. April 2006. doi:10.1038/nrc1840. PMID 16557279. 
17. «THE Medical Biochemistry Page». Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 26 Ιανουαρίου 2021. Ανακτήθηκε στις 30 Ιουλίου 2019. 
18. Press, Richard; Anita Misra; Glenda Gillaspy; David Samols; David A. Goldthwait (June 1, 1989). «Control of the Expression of c-sis mRNA in Human Glioblastoma Cells by Phorbol Ester and Transforming Growth Factor ß1». Cancer Research (49): 2914–2920. 
19. «The discovery of receptor tyrosine kinases: targets for cancer therapy». Nature Reviews. Cancer 4 (5): 361–70. May 2004. doi:10.1038/nrc1360. PMID 15122207. 
20. «Src family kinases in tumor progression and metastasis». Cancer Metastasis Reviews 22 (4): 337–58. December 2003. doi:10.1023/A:1023772912750. PMID 12884910. 
21. «Cellular functions regulated by Src family kinases». Annual Review of Cell and Developmental Biology 13 (1): 513–609. 1 November 1997. doi:10.1146/annurev.cellbio.13.1.513. PMID 9442882. 
22. «Guilty as charged: B-RAF is a human oncogene». Cancer Cell 6 (4): 313–9. October 2004. doi:10.1016/j.ccr.2004.09.022. PMID 15488754. 
23. «Raf kinases: function, regulation and role in human cancer». Biochimica et Biophysica Acta 1773 (8): 1196–212. August 2007. doi:10.1016/j.bbamcr.2007.05.001. PMID 17555829. 
24. «ras oncogenes in human cancer: a review». Cancer Research 49 (17): 4682–9. September 1989. PMID 2547513. 
25. «Regulatory GTPases». Current Opinion in Structural Biology 5 (6): 810–7. December 1995. doi:10.1016/0959-440X(95)80015-8. PMID 8749370. 
26. «Reversible tumorigenesis by MYC in hematopoietic lineages». Molecular Cell 4 (2): 199–207. August 1999. doi:10.1016/S1097-2765(00)80367-6. PMID 10488335. 
27. Cargnello, M.; Roux, P. P. (2011). «Activation and Function of the MAPKs and Their Substrates, the MAPK-Activated Protein Kinases». Microbiology and Molecular Biology Reviews 75 (1): 50–83. doi:10.1128/MMBR.00031-10. PMID 21372320. PMC 3063353. https://archive.org/details/sim_microbiology-and-molecular-biology-reviews_2011-03_75_1/page/50. 

Εξωτερικοί σύνδεσμοι

Commons logo

Τα Wikimedia Commons έχουν πολυμέσα σχετικά με το θέμα    Ογκογονίδιο

• Drosophila Oncogenes and Tumor Suppressors - The Interactive Fly