Τραζοδόνη

Τραζοδόνη

Ονομασία IUPAC
2-{3-[4-(3-Chlorophenyl)piperazin-1-yl]propyl}[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-one
Κλινικά δεδομένα
Εμπορικές ονομασίες	Trittico, άλλες[2]
AHFS/Drugs.com	monograph
MedlinePlus	a681038
Δεδομένα άδειας	ΗΠΑ DailyMed: Trazodone
Κατηγορία ασφαλείας κύησης	US: C (Δεν έχει αποκλειστεί ο κίνδυνος)
Πιθανότητα εξάρτησης	Καμία[1]
Πιθανότητα εθισμού	Καμία[1]
Οδοί χορήγησης	Από το στόμα
Κυκλοφορία
Κυκλοφορία	AU: Μόνο με συνταγή (S4) CA: ℞-only UK: Prescription-only (POM) US: ℞-only
Φαρμακοκινητική
Βιοδιαθεσιμότητα	Από το στόμα: 65%[3]
Πρωτεϊνική σύνδεση	89–95%[4]
Μεταβολισμός	Ήπαρ (CYP3A4)[5]
Μεταβολίτες	μετα-Χλωροφαινυλπιπεραζίνη (mCPP)[6]
Έναρξη δράση	Από το στόμα: 1 ώρα[7]
Βιολογικός χρόνος ημιζωής	Άμεσης απελευθέρωσης (IR): 7 ώρες[3] Αργής απελευθέρωσης (ER): 10 ώρες[3] mCPP: 4–8 ώρες[8]
Απέκκριση	Ούρα: 70–75%[3] Κόπρανα: 21%[3]
Κωδικοί
Αριθμός CAS	19794-93-5^Y
Κωδικός ATC	N06AX05
PubChem	CID 5533
IUPHAR/BPS	213
DrugBank	DB00656^Y
ChemSpider	5332^Y
UNII	YBK48BXK30^Y
KEGG	D08626^Y
ChEBI	CHEBI:9654^Y
ChEMBL	CHEMBL621^Y
Συνώνυμα	AF-1161
Χημικά στοιχεία
Χημικός τύπος	C19H22ClN5O
Μοριακή μάζα	371,87 g·mol^−1
SMILES Clc4cccc(N3CCN(CCCN1/N=C2/C=C\C=C/N2C1=O)CC3)c4
InChI InChI=1S/C19H22ClN5O/c20-16-5-3-6-17(15-16)23-13-11-22(12-14-23)8-4-10-25-19(26)24-9-2-1-7-18(24)21-25/h1-3,5-7,9,15H,4,8,10-14H2^Y Key:PHLBKPHSAVXXEF-UHFFFAOYSA-N^Y
Φυσικά στοιχεία
Σημείο τήξης	87 °C (189 °F)
(verify)

Η τραζοδόνη, που πωλείται με την επωνυμία Trittico μεταξύ άλλων,^[2] είναι αντικαταθλιπτικό φάρμακο.^[9] Χρησιμοποιείται για τη θεραπεία της μείζονος κατάθλιψης, των διαταραχών άγχους και, με άλλα φάρμακα, της εξάρτησης από το αλκοόλ. Λαμβάνεται από το στόμα.^[9]

Συχνές παρενέργειες περιλαμβάνουν ξηροστομία, αίσθημα λιποθυμίας, έμετο και πονοκέφαλο.^[9] Οι πιο σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες μπορεί να περιλαμβάνουν αυτοκτονία, μανία, ακανόνιστο καρδιακό ρυθμό και παθολογικά παρατεταμένες στύσεις. Δεν είναι σαφές εάν η χρήση κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης ή του θηλασμού είναι ασφαλής.^[10] Είναι μια ένωση φαινυλπιπεραζίνης του κλάδου των ανταγωνιστών σεροτονίνης και αναστολέων επαναπρόσληψης (SARI).^[11][12] Η τραζοδόνη έχει επίσης ηρεμιστικά αποτελέσματα.^[13]

Η τραζοδόνη εγκρίθηκε για ιατρική χρήση στις Ηνωμένες Πολιτείες το 1981.^[9] Διατίθεται ως γενόσημο φάρμακο. Το 2017, ήταν το 30ο πιο συχνά συνταγογραφούμενο φάρμακο στις Ηνωμένες Πολιτείες, με περισσότερες από 22 εκατομμύρια συνταγές.^[14][15]

Ιατρικές χρήσεις

Η τραζολόνη έχει τις ακόλουθες ιατρικές χρήσεις:

• Μονοπολική κατάθλιψη, με ή χωρίς άγχος^[16]
• Διαταραχή άγχους^[17]
• Αϋπνία^[18]

Κατάθλιψη

Η κύρια χρήση της τραζοδόνης είναι η θεραπεία της μείζονος κατάθλιψης. Τα δεδομένα από ανοιχτές και διπλά τυφλές δοκιμές υποδηλώνουν ότι η αντικαταθλιπτική αποτελεσματικότητα της τραζοδόνης είναι συγκρίσιμη με εκείνη της αμιτριπτυλίνης, της δοξεπίνης και της μανιασερίνης. Επίσης, η τραζοδόνη έδειξε αγχολυτικές ιδιότητες, χαμηλή καρδιοτοξικότητα και σχετικά ήπιες παρενέργειες.^[19]

Επειδή η τραζοδόνη έχει ελάχιστη αντιχολινεργική δράση, ήταν ιδιαίτερα ευπρόσδεκτη ως θεραπεία σε γηριατρικούς ασθενείς με κατάθλιψη όταν έγινε για πρώτη φορά διαθέσιμη. Τρεις διπλά τυφλές μελέτες ανέφεραν ότι η τραζοδόνη έχει αντικαταθλιπτική αποτελεσματικότητα παρόμοια με αυτήν άλλων αντικαταθλιπτικών σε γηριατρικούς ασθενείς. Ωστόσο, μια παρενέργεια της τραζοδόνης, η ορθοστατική υπόταση, η οποία μπορεί να προκαλέσει ζάλη και να αυξήσει τον κίνδυνο πτώσης, μπορεί να έχει καταστροφικές συνέπειες για τους ηλικιωμένους ασθενείς. Έτσι, αυτή η παρενέργεια, μαζί με την καταστολή, καθιστά συχνά την τραζοδόνη λιγότερο αποδεκτή για αυτόν τον πληθυσμό, σε σύγκριση με νεότερες ενώσεις που μοιράζονται την έλλειψη αντιχολινεργικής δραστηριότητας αλλά όχι το υπόλοιπο προφίλ παρενεργειών. Ωστόσο, η τραζοδόνη είναι συχνά χρήσιμη για γηριατρικούς ασθενείς με κατάθλιψη που έχουν σοβαρή διέγερση και αϋπνία.^[19]

Αυπνία

Πολλοί γιατροί χρησιμοποιούν χαμηλή δόση τραζοδόνης ως εναλλακτική λύση έναντι των βενζοδιαζεπινών για τη θεραπεία της αϋπνίας. Δύο πρόσφατες μελέτες διαπίστωσαν ότι η τραζοδόνη είναι ο δεύτερος πιο συνταγογραφούμενος παράγοντας για την αϋπνία, αλλά καθώς οι περισσότερες μελέτες έχουν περιοριστεί σε άτομα με κατάθλιψη, λίγες μελέτες υποστηρίζουν πραγματικά τη χρήση της τραζοδόνης στην πρωτοπαθή αϋπνία.^[19]

Μη εγκεκριμένες χρήσεις

Οι χρήσεις εκτός ετικέτας και οι ερευνητικές χρήσεις παρατίθενται παρακάτω:

• Σύνδρομο σύνθετου περιφερειακού πόνου^[20]
• Ιδεοψυχαναγκαστική διαταραχή (OCD)^[21]
• Απόσυρση από αλκοόλ^[22][23][24]
• Σχιζοφρένεια ως συμπλήρωμα για τη βελτίωση των αρνητικών συμπτωμάτων.^[25]
• Στυτική δυσλειτουργία^[26]
• Κτηνιατρική^[27]

Παρενέργειες

Λόγω της έλλειψης αντιχολινεργικών παρενεργειών, η τραζοδόνη είναι ιδιαίτερα χρήσιμη σε καταστάσεις στις οποίες τα αντιμουσκαρινικά αποτελέσματα είναι ιδιαίτερα προβληματικά (π.χ., σε ασθενείς με καλοήθη υπερπλασία του προστάτη, γλαύκωμα κλειστής γωνίας ή σοβαρή δυσκοιλιότητα). Η τάση της τραζοδόνης να προκαλεί καταστολή είναι δίκοπο μαχαίρι. Για πολλούς ασθενείς, η ανακούφιση από την ταραχή, το άγχος και την αϋπνία μπορεί να είναι γρήγορη. Για άλλους ασθενείς, συμπεριλαμβανομένων των ατόμων με σημαντική ψυχοκινητική καθυστέρηση και συναισθήματα χαμηλής ενέργειας, οι θεραπευτικές δόσεις τραζοδόνης μπορεί να μην είναι ανεκτές λόγω καταστολής. Η τραζοδόνη προκαλεί ορθοστατική υπόταση σε μερικούς ανθρώπους, πιθανώς ως συνέπεια του αποκλεισμού των α₁-αδρενεργικών υποδοχέων _. Η αποκάλυψη της διπολικής διαταραχής μπορεί να συμβεί με την τραζοδόνη^[9] και άλλα αντικαταθλιπτικά.^[28]

Τα αντικαταθλιπτικά αυξάνουν τον κίνδυνο αυτοκτονικών σκέψεων και συμπεριφορών σε παιδιά και νεαρούς ενήλικες. Συνιστάται στενή παρακολούθηση για την εμφάνιση αυτοκτονικών σκέψεων και συμπεριφορών.^[29]

Δεδομένου ότι η τραζοδόνη μπορεί να επηρεάσει τις ψυχικές και / ή σωματικές ικανότητες που απαιτούνται για την εκτέλεση δυνητικά επικίνδυνων εργασιών, όπως ο χειρισμός αυτοκινήτου ή μηχανημάτων, ο ασθενής θα πρέπει να προειδοποιείται να μην ασχολείται με τέτοιες δραστηριότητες ενώ είναι εξασθενημένος. Σε σύγκριση με το αντικαταθλιπτικό φάρμακο μοκλοβεμίδη, εμφανίζεται μεγαλύτερη εξασθένηση της επαγρύπνησης με την τραζοδόνη.^[30]

Καρδιά

Αναφορές περιστατικών έχουν επισημάνει καρδιακές αρρυθμίες που εμφανίζονται σε σχέση με τη θεραπεία με τραζοδόνη, τόσο σε ασθενείς με προϋπάρχουσα πρόπτωση της μιτροειδούς βαλβίδας όσο και σε ασθενείς με αρνητικό ατομικό και οικογενειακό ιστορικό καρδιακών παθήσεων.^[31]

Παράταση του QT έχει αναφερθεί με τη θεραπεία με τραζοδόνη. Η αρρυθμία που εντοπίστηκε περιλαμβάνει απομονωμένες πρόωρες κοιλιακές συστολές, κοιλιακή διδυμία και σε δύο ασθενείς σύντομα επεισόδια (τρεις έως τέσσερις κτύπους) κοιλιακής ταχυκαρδίας. Αρκετές αναφορές μετά την κυκλοφορία έχουν αναφέρει αρρυθμίες σε ασθενείς που έλαβαν τραζοδόνη και που είχαν προϋπάρχουσα καρδιακή νόσο και σε μερικούς ασθενείς που δεν είχαν προϋπάρχουσα καρδιακή νόσο. Μέχρι να είναι διαθέσιμα τα αποτελέσματα των μελλοντικών μελετών, οι ασθενείς με προϋπάρχουσα καρδιακή νόσο θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά, ιδιαίτερα για καρδιακές αρρυθμίες. Η τραζοδόνη δεν συνιστάται για χρήση κατά τη διάρκεια της αρχικής φάσης ανάρρωσης του εμφράγματος του μυοκαρδίου. Η ταυτόχρονη χορήγηση φαρμάκων που παρατείνουν το διάστημα QT ή που είναι αναστολείς του CYP3A4 μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο καρδιακής αρρυθμίας.^[32][33]

Πριαπισμός

Μια σχετικά σπάνια ανεπιθύμητη ενέργεια που σχετίζεται με την τραζοδόνη είναι ο πριαπισμός, πιθανώς λόγω του ανταγωνισμού του στους α-αδρενεργικούς υποδοχείς.^[34] Έχουν αναφερθεί περισσότερες από 200 περιπτώσεις και ο κατασκευαστής εκτιμά ότι η συχνότητα εμφάνισης μη φυσιολογικής στυτικής λειτουργίας είναι περίπου ένας στους 6.000 άνδρες ασθενείς που έλαβαν τραζοδόνη. Ο κίνδυνος αυτής της ανεπιθύμητης ενέργειας φαίνεται να είναι μεγαλύτερος κατά τη διάρκεια του πρώτου μήνα θεραπείας σε χαμηλές δόσεις (δηλαδή < 150 mg / ημέρα). Η έγκαιρη αναγνώριση οποιασδήποτε ανώμαλης στυτικής λειτουργίας είναι σημαντική, συμπεριλαμβανομένων παρατεταμένων ή ακατάλληλων στύσεων, και θα πρέπει να οδηγεί σε διακοπή της θεραπείας με τραζοδόνη. Κλινικές αναφορές έχουν επίσης περιγράψει τις σχετιζόμενες με την τραζοδόνη ψυχοσεξουαλικές παρενέργειες στις γυναίκες, όπως αυξημένη λίμπιντο, πριαπισμό της κλειτορίδας και αυθόρμητους οργασμούς.^[31][35]

Υπερβολική δόση

Υπάρχουν αναφερόμενες περιπτώσεις υψηλών δόσεων τραμαζόλης που προκάλεσαν σεροτονινεργικό σύνδρομο. Υπάρχουν επίσης αναφορές ασθενών που λαμβάνουν πολλαπλά SSRI με τραζοδόνη που εμφάνισαν σύνδρομο σεροτονίνης.^[36]

Η τραζοδόνη φαίνεται να είναι σχετικά ασφαλέστερη από τα τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά, τους αναστολείς MAO και μερικά από τα άλλα αντικαταθλιπτικά δεύτερης γενιάς σε καταστάσεις υπερδοσολογίας, ειδικά όταν είναι ο μόνος παράγοντας που λαμβάνεται. Οι θάνατοι είναι σπάνιοι και έχουν αναφερθεί αναρρώσεις χωρίς επιπλοκές μετά από κατάποση δόσεων έως 6.000–9.200 mg. Σε μία αναφορά, 9 από 294 περιπτώσεις υπερδοσολογίας ήταν θανατηφόρες όπου και οι εννέα ασθενείς είχαν επίσης λάβει άλλα καταθλιπτικά του κεντρικού νευρικού συστήματος (ΚΝΣ). Όταν συμβαίνει υπερβολική δόση τραζοδόνης, οι κλινικοί γιατροί θα πρέπει να παρακολουθούν προσεκτικά για χαμηλή αρτηριακή πίεση, μια πιθανώς σοβαρή τοξική επίδραση. Σε μια αναφορά θανατηφόρου υπερδοσολογίας τραζοδόνης, αναπτύχθηκε πολύμορφη κοιλιακή ταχυκαρδία και το πλήρης κολποκοιλιακός αποκλεισμός, μαζί με επακόλουθη πολυοργανική ανεπάρκεια, με συγκέντρωση τραζοδόνης στο πλάσμα 25,4 mg / L κατά την εισαγωγή.^{[19][37][38][39]}

Αλληλεπιδράσεις

Η τραζοδόνη μεταβολίζεται από το CYP3A4, ένα ένζυμο του ήπατος.^[40] Η αναστολή αυτού του ενζύμου από διάφορες άλλες ουσίες μπορεί να καθυστερήσει την αποδόμησή του, οδηγώντας σε υψηλά επίπεδα τραζοδόνης στο αίμα. Το CYP3A4 μπορεί να ανασταλεί από πολλά άλλα φάρμακα, βότανα και τρόφιμα και ως εκ τούτου, η τραζοδόνη μπορεί να αλληλεπιδράσει με αυτές τις ουσίες.

Φαρμακολογία

Φαρμακοδυναμική

Η τραζοδόνη περιγράφεται γενικά ως ενεργεί ως ισχυρός ανταγωνιστής των υποδοχέων σεροτονίνης 5-ΗΤ_2A και του α₁ αδρενεργικού υποδοχέα, ασθενής αναστολέας επαναπρόσληψης σεροτονίνης (SRI), και ασθενές αντιισταμινικό ή αντίστροφος αγωνιστής του υποδοχέα Η1 της ισταμίνης.^[41] Ο ανταγωνισμός του 5-ΗΤ_2Α υποδοχέα και η ασθενής αναστολή της επαναπρόσληψης σεροτονίνης αποτελούν τη βάση του συνήθους χαρακτηρισμού της ως ανταγωνιστής σεροτονίνης και αναστολέας επαναπρόσληψης (SARI).^[42] Η τραζοδόνη, τόσο η ίδια όσο και μέσω του κύριου ενεργού μεταβολίτη της, τη μεταχλωροφαινυλοπιπεραζίνης (mCPP),^[43] συνδέεται επίσης με μια ποικιλία άλλων υποδοχέων.^[44] Είναι ανταγωνιστής στους περισσότερους ή όλους τους υποδοχείς στους οποίους δεσμεύεται με εξαίρεση τον υποδοχέα 5-ΗΤ1Α, όπου δρα ως μερικός αγωνιστής παρόμοια με τη βουσπιρόνη και την τανδοσπιρόνη, αλλά με συγκριτικά μεγαλύτερη εγγενή δραστικότητα.^[45][46] Αντιστρόφως, το mCPP είναι ένας μη επιλεκτικός αγωνιστής των περισσότερων από τους υποδοχείς σεροτονίνης στους οποίους συνδέεται.^[47] Ένα φάσμα ασθενών συγγενειών (Κ_i έχουν αναφερθεί για την τραζοδόνη στον ανθρώπινο υποδοχέα ισταμίνης Η₁, συμπεριλαμβανομένων 220 ηΜ, 350 nM,^[48] 500 nM^[49] και 1.100 ηΜ.^[50]

Η τραζοδόνη ενεργεί κατά κύριο λόγο ως ένας ανταγωνιστής του υποδοχέα 5-ΗΤ_2Α που μεσολαβεί θεραπευτικά οφέλη της κατά του άγχους και της κατάθλιψης.^[51] Οι ανασταλτικές επιδράσεις της στην επαναπρόσληψη σεροτονίνης και στους υποδοχείς 5-HT_2C είναι συγκριτικά αδύναμες. Ως εκ τούτου, η τραζοδόνη δεν έχει παρόμοιες ιδιότητες με εκλεκτικούς αναστολείς επαναπρόσληψης σεροτονίνης (SSRIs) και δεν σχετίζεται ιδιαίτερα με αυξημένη όρεξη και αύξηση βάρους, σε αντίθεση με άλλους ανταγωνιστές 5-HT _2C όπως η μιρταζαπίνη.^[52][53] Μέτριος μερικός αγωνισμός του 5-HT _1A είναι πιθανό να συμβάλει και σε κάποιο βαθμό στις αντικαταθλιπτικές και αγχολυτικές δράσεις της τραζοδόνης.^[45][46][54]

Φαρμακοκινητική

Η τραζοδόνη απορροφάται καλά μετά τη χορήγηση από το στόμα, με τα μέγιστα επίπεδα στο αίμα να παρατηρούνται περίπου μία ώρα μετά την κατάποση. Η απορρόφηση καθυστερεί κάπως και ενισχύεται από τα τρόφιμα. Το φάρμακο είναι 89-95% δεσμευμένο σε πρωτεΐνες.^[55] Η τραζοδόνη μεταβολίζεται εκτενώς από το ήπαρ, με τρεις ή τέσσερις κύριους μεταβολίτες να έχουν εντοπιστεί στο ανθρώπινο σώμα, ιδιαίτερα το mCPP,^[40] που μπορεί να συμβάλλει στο προφίλ παρενεργειών της τραζοδόνης και που πιθανώς εξηγεί τις σεροτονεργικές επιδράσεις της τραζοδόνης.^[56] Τα επίπεδα της τραζοδόνης είναι περίπου 10 φορές υψηλότερα από αυτά του mCPP με θεραπεία.^[57] Ο μέσος χρόνος ημιζωής της τραζοδόνης στο αίμα είναι διφασικός: ο χρόνος ημιζωής της πρώτης φάσης είναι 3 έως 6 ώρες και ο χρόνος ημιζωής της επόμενης φάσης είναι 5 έως 9 ώρες. Οι μεταβολίτες συζευγνύονται με γλυκονικό οξύ ή γλουταθειόνη και περίπου 70 έως 75% της επισημασμένης με ¹⁴C τραζοδόνης βρέθηκε να απεκκρίνεται στα ούρα εντός 72 ώρες.^[58] Το εναπομένον φάρμακο και οι μεταβολίτες του απεκκρίνονται στα κόπρανα μέσω της χολής. Λιγότερο από 1% του φαρμάκου απεκκρίνεται στην αμετάβλητη μορφή του.

Ως συνέπεια της παραγωγής mCPP ως μεταβολίτη, οι ασθενείς στους οποίους χορηγήθηκε τραζοδόνη μπορεί να δοκιμάσουν θετικά σε εξετάσεις ούρων EMIT II για την παρουσία MDMA ("έκσταση").^[59]

Παραπομπές

1. Hubbard, John R.· Martin, Peter R. (2001). Substance Abuse in the Mentally and Physically Disabled (στα Αγγλικά). CRC Press. σελ. 26. ISBN 9780824744977. 
2. «Trazodone». Drugs.com (στα Αγγλικά). Ανακτήθηκε στις 9 Φεβρουαρίου 2019. 
3. Truven Health Analytics, Inc. DrugPoint System (Internet) [cited 2013 Oct 1]. Greenwood Village, CO: Thomsen Healthcare; 2013. ^{[απέτυχε η επαλήθευση]}
4. «Trazodone». DrugBank. Ανακτήθηκε στις 7 Ιουνίου 2015. 
5. Lemke, Thomas L.· Williams, David A. (2012). Foye's Principles of Medicinal Chemistry (στα Αγγλικά). Lippincott Williams & Wilkins. σελ. 615. ISBN 9781609133450. 
6. Sheldon H. Preskorn· Christina Y. Stanga· John P. Feighner· Ruth Ross (6 Δεκεμβρίου 2012). Antidepressants: Past, Present and Future. Springer Science & Business Media. σελίδες 68–. ISBN 978-3-642-18500-7. 
7. «MicroMedex DrugPoints - Trazodone». Pharmacy Choice. Ανακτήθηκε στις 20 Απριλίου 2017. 
8. Schatzberg AF, Nemeroff CB (2017). The American Psychiatric Association Publishing Textbook of Psychopharmacology, Fifth Edition. American Psychiatric Pub. σελίδες 460–. ISBN 978-1-58562-523-9. 
9. «Trazodone Hydrochloride». The American Society of Health-System Pharmacists. Ανακτήθηκε στις 8 Ιανουαρίου 2018. 
10. «Trazodone Use During Pregnancy». Drugs.com. Ανακτήθηκε στις 7 Ιανουαρίου 2018. 
11. Stahl, Stephen M. (2008). Stahl's Essential Psychopharmacology: Neuroscientific Basis and Practical Applications (στα Αγγλικά). Cambridge University Press. σελ. 567. ISBN 9780521857024. 
12. Lemke, Thomas L.· Williams, David A. (2008). Foye's Principles of Medicinal Chemistry (στα Αγγλικά). Lippincott Williams & Wilkins. σελ. 586. ISBN 9780781768795. 
13. British national formulary: BNF 69 (69th έκδοση). British Medical Association. 2015. σελίδες 257–258. ISBN 9780857111562. 
14. «The Top 300 of 2020». ClinCalc. Ανακτήθηκε στις 11 Απριλίου 2020. 
15. «Trazodone Hydrochloride - Drug Usage Statistics». ClinCalc. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 11 Απριλίου 2020. Ανακτήθηκε στις 11 Απριλίου 2020. 
16. «Desyrel – FDA Prescribing Information». Drugs.com. Ανακτήθηκε στις 4 Ιουνίου 2015. 
17. British National Formulary (BNF) 65. London, UK: Pharmaceutical Press. 2013. σελ. 247. ISBN 9780857110848. 
18. «Trazodone for antidepressant-associated insomnia». Am J Psychiatry 151 (7): 1069–72. July 1994. doi:10.1176/ajp.151.7.1069. PMID 8010365. https://archive.org/details/sim_american-journal-of-psychiatry_1994-07_151_7/page/1069. 
19. Schatzberg, AF, επιμ. (2009). Textbook of Psychopharmacology (4th έκδοση). Washington, D.C.: American Psychiatric Publishing. ISBN 978-1-58562-309-9. 
20. «Understanding the Pharmacologic Therapy for Complex Regional Pain Syndrome: Pharmacologic Therapy». Medscape.com. Ανακτήθηκε στις 14 Μαρτίου 2014. 
21. Prasad A (February 1985). «Efficacy of trazodone as an anti obsessional agent». Pharmacol. Biochem. Behav. 22 (2): 347–8. doi:10.1016/0091-3057(85)90403-4. PMID 3983224. https://archive.org/details/sim_pharmacology-biochemistry-and-behavior_1985-02_22_2/page/n184. 
22. Roccatagliata G; Albano C; Maffini M; Farelli S (1980). «Alcohol withdrawal syndrome: treatment with trazodone». Int Pharmacopsychiatry 15 (2): 105–10. doi:10.1159/000468420. PMID 6108298. 
23. «Double-blind, placebo-controlled study of the efficacy of trazodone in alcohol post-withdrawal syndrome: polysomnographic and clinical evaluations». J Clin Psychopharmacol 23 (4): 377–83. August 2003. doi:10.1097/01.jcp.0000085411.08426.d3. PMID 12920414. 
24. «Successful treatment of alcohol withdrawal with trazodone». Pharmacopsychiatry 39 (6): 232. November 2006. doi:10.1055/s-2006-951385. PMID 17124647. 
25. «Efficacy of antidepressants in treating the negative symptoms of chronic schizophrenia: meta-analysis». Br J Psychiatry 197 (3): 174–9. September 2010. doi:10.1192/bjp.bp.109.067710. PMID 20807960. 
26. «Trazodone for erectile dysfunction: a systematic review and meta-analysis». BJU Int. 92 (4): 441–6. September 2003. doi:10.1046/j.1464-410X.2003.04358.x. PMID 12930437. https://semanticscholar.org/paper/e34e41c0cfe2f124261b3f1a857a21549f718282. 
27. «Trazodone for Dogs: Dosage, Side Effects, and Alternatives». Relievet (στα Αγγλικά). Ανακτήθηκε στις 3 Σεπτεμβρίου 2020. 
28. «Antidepressants in bipolar depression: yes, no, maybe?». Evid Based Ment Health 18 (4): 100–2. November 2015. doi:10.1136/eb-2015-102229. PMID 26459471. 
29. «FDA - Trazodone Prescribing Information» (PDF). 
30. «The effects of moclobemide on cognition». J. Neural Transm. Suppl. 28: 91–102. 1989. PMID 2677245. 
31. Schatzberg, AF, επιμ. (2009). Textbook of Psychopharmacology (4th έκδοση). Washington, D.C.: American Psychiatric Publishing. ISBN 978-1-58562-309-9. 
32. «Trazodone PRODUCT MONOGRAPH» (PDF). 2015. 
33. «HIGHLIGHTS OF PRESCRIBING INFORMATION» (PDF). U.S. Food and Drug Administration. 2017. 
34. «Priapism induced by chlorpromazine and trazodone: mechanism of action». J. Urol. 137 (5): 1039–42. May 1987. doi:10.1016/s0022-5347(17)44355-2. PMID 3573170. 
35. «Persistent genital arousal disorder and trazodone. Morphometric and vascular modifications of the clitoris. A case report». J Sex Med 6 (10): 2896–900. October 2009. doi:10.1111/j.1743-6109.2009.01418.x. PMID 19674253. 
36. «Selective Serotonin Reuptake Inhibitor Toxicity». Medscape. WebMD LLC. 24 Απριλίου 2018. Ανακτήθηκε στις 22 Δεκεμβρίου 2018. 
37. «Investigation of a fatality due to trazodone poisoning: case report and literature review». J Anal Toxicol 29 (4): 262–8. 2005. doi:10.1093/jat/29.4.262. PMID 15975258. 
38. «Fatal overdose with trazodone: case report and literature review». Acta Clin Belg 56 (4): 258–61. 2001. doi:10.1179/acb.2001.038. PMID 11603256. 
39. Rakel RE (1987). «The greater safety of trazodone over tricyclic antidepressant agents: 5-year experience in the United States». Psychopathology 20 (Suppl 1): 57–63. doi:10.1159/000284524. PMID 3321131. 
40. «Trazodone is metabolized to m-chlorophenylpiperazine by CYP3A4 from human sources». Drug Metab. Dispos. 26 (6): 572–5. June 1998. PMID 9616194. 
41. «Rediscovering trazodone for the treatment of major depressive disorder». CNS Drugs 26 (12): 1033–49. 2012. doi:10.1007/s40263-012-0010-5. PMID 23192413. 
42. «A review of trazodone use in psychiatric and medical conditions». Postgrad Med 129 (1): 140–148. 2017. doi:10.1080/00325481.2017.1249265. PMID 27744763. 
43. Thomas L. Lemke· David A. Williams (2008). Foye's Principles of Medicinal Chemistry. Lippincott Williams & Wilkins. σελίδες 586–. ISBN 978-0-7817-6879-5. 
44. Roth, BL· Driscol, J. «PDSP K_i Database». Psychoactive Drug Screening Program (PDSP). University of North Carolina at Chapel Hill and the United States National Institute of Mental Health. Ανακτήθηκε στις 14 Αυγούστου 2017. 
45. «Etoperidone, trazodone and MCPP: in vitro and in vivo identification of serotonin 5-HT1A (antagonistic) activity». Psychopharmacology 108 (3): 320–6. 1992. doi:10.1007/BF02245118. PMID 1387963. https://archive.org/details/sim_psychopharmacology_1992-08_108_3/page/320. 
46. «Trazodone and its active metabolite m-chlorophenylpiperazine as partial agonists at 5-HT1A receptors assessed by [35S]GTPgammaS binding». J. Psychopharmacol. (Oxford) 19 (3): 235–41. May 2005. doi:10.1177/0269881105051526. PMID 15888508. 
47. «m-Chlorophenylpiperazine as a probe of serotonin function». Biol. Psychiatry 30 (11): 1139–66. 1991. doi:10.1016/0006-3223(91)90184-n. PMID 1663792. https://archive.org/details/sim_biological-psychiatry_1991-12-01_30_11/page/n76. 
48. «Antagonism by antidepressants of neurotransmitter receptors of normal human brain in vitro». J. Pharmacol. Exp. Ther. 230 (1): 94–102. 1984. PMID 6086881. 
49. «Review of the histamine system and the clinical effects of H1 antagonists: basis for a new model for understanding the effects of insomnia medications». Sleep Med Rev 17 (4): 263–72. 2013. doi:10.1016/j.smrv.2012.08.001. PMID 23357028. 
50. «Binding of antidepressants to human brain receptors: focus on newer generation compounds». Psychopharmacology 114 (4): 559–65. 1994. doi:10.1007/bf02244985. PMID 7855217. https://archive.org/details/sim_psychopharmacology_1994-05_114_4/page/559. 
51. «A comparison of trazodone and fluoxetine: implications for a serotonergic mechanism of antidepressant action». Psychopharmacology 109 (1–2): 2–11. 1992. doi:10.1007/BF02245475. PMID 1365657. 
52. «Body weight changes associated with psychopharmacology». Psychiatr Serv 53 (7): 842–7. July 2002. doi:10.1176/appi.ps.53.7.842. PMID 12096167. https://archive.org/details/sim_psychiatric-services_2002-07_53_7/page/842. 
53. «Safety reporting and adverse-event profile of mirtazapine described in randomized controlled trials in comparison with other classes of antidepressants in the acute-phase treatment of adults with depression: systematic review and meta-analysis». CNS Drugs 24 (1): 35–53. January 2010. doi:10.2165/11319480-000000000-00000. PMID 20030418. 
54. «Antidepressant-like effects of 5-hydroxytryptamine1A receptor agonists on operant responding under a response duration differentiation schedule». Behav Pharmacol 9 (4): 309–18. July 1998. doi:10.1097/00008877-199807000-00002. PMID 10065919. 
55. «Trazodone». www.drugbank.ca. Ανακτήθηκε στις 31 Ιανουαρίου 2019. 
56. Garattini, S (1985). «Active drug metabolites. An overview of their relevance in clinical pharmacokinetics.». Clinical Pharmacokinetics 10 (3): 216–27. doi:10.2165/00003088-198510030-00002. PMID 2861928. 
57. Roy J. Vaz· Thomas Klabunde (9 Απριλίου 2008). Antitargets: Prediction and Prevention of Drug Side Effects. John Wiley & Sons. σελίδες 149–. ISBN 978-3-527-62147-7. 
58. «[Pharmacokinetics and metabolism of trazodone in man (author's transl)]» (στα German). Arzneimittelforschung 26 (11): 2084–9. 1976. PMID 1037253. 
59. «Trazodone, meta-chlorophenylpiperazine (an hallucinogenic drug and trazodone metabolite), and the hallucinogen trifluoromethylphenylpiperazine cross-react with the EMIT®II ecstasy immunoassay in urine». J Anal Toxicol 34 (9): 587–9. November 2010. doi:10.1093/jat/34.9.587. PMID 21073812.