Φιναστερίδη

Φιναστερίδη
Ονομασία IUPAC
(1S,3aS,3bS,5aR,9aR,9bS,11aS)-N-tert-butyl-9a,11a-dimethyl-7-oxo-1,2,3,3a,3b,4,5,5a,6,9b,10,11-dodecahydroindeno[5,4-f]quinoline-1-carboxamide
Κλινικά δεδομένα
Εμπορικές ονομασίεςProscar, Propecia, Finide, άλλες
AHFS/Drugs.commonograph
MedlinePlusa698016
Δεδομένα άδειας
Κατηγορία ασφαλείας κύησης
  • AU: X (High risk)
  • US: X (Αντενδεικνύεται)
Οδοί
χορήγησης		Από το στόμα
Κυκλοφορία
Κυκλοφορία
Φαρμακοκινητική
Βιοδιαθεσιμότητα65%[5]
Πρωτεϊνική σύνδεση90%[5]
ΜεταβολισμόςΉπαρ (CYP3A4, ALDH)[5]
Βιολογικός χρόνος ημιζωήςΕνήλικοι: 5–6 ώρες[5]
Ηλικιωμάνοι: >8 ώρες[5]
ΑπέκκρισηΚόπτανα: 57%[5]
Ούρα: 40%[5]
Κωδικοί
Αριθμός CAS98319-26-7 YesY
Κωδικός ATCG04CB01 D11AX10
PubChemCID 57363
IUPHAR/BPS6818
DrugBankDB01216 YesY
ChemSpider51714 YesY
UNII57GNO57U7G YesY
KEGGD00321 YesY
ChEBICHEBI:5062 YesY
ChEMBLCHEMBL710 YesY
ΣυνώνυμαMK-906; YM-152; L-652,931; 17β-(N-tert-Butylcarbamoyl)-4-aza-5α-androst-1-en-3-one; N-(1,1-Dimethylethyl)-3-oxo-4-aza-5α-androst-1-ene-17β-carboxamide
Χημικά στοιχεία
Χημικός τύποςC23H36N2O2
Μοριακή μάζα372,55 g·mol−1
O=C(NC(C)(C)C)[C@@H]2[C@]1(CC[C@H]3[C@H]([C@@H]1CC2)CC[C@H]4NC(=O)\C=C/[C@]34C)C

InChI=1S/C23H36N2O2/c1-21(2,3)25-20(27)17-8-7-15-14-6-9-18-23(5,13-11-19(26)24-18)16(14)10-12-22(15,17)4/h11,13-18H,6-10,12H2,1-5H3,(H,24,26)(H,25,27)/t14-,15-,16-,17+,18+,22-,23+/m0/s1 YesY

Key:DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N YesY
  (verify)

Η φιναστερίδη είναι φάρμακο που χρησιμοποιείται για τη θεραπεία της υπερπλασίας του προστάτη και τις τριχόπτωσης στους άνδρες.[6] Μπορεί επίσης να χρησιμοποιηθεί για τη θεραπεία της υπερβολικής τριχοφυΐας στις γυναίκες και ως μέρος της ορμονικής θεραπείας για διαφυλετικές γυναίκες.[7][8] Λαμβάνεται από το στόμα.

Η φιναστερίδη είναι αναστολέας της 5α-αναγωγάσης και ως εκ τούτου ένα αντιανδρογόνο.[9] Λειτουργεί μειώνοντας την παραγωγή διυδροτεστοστερόνης (DHT) κατά περίπου 70%, συμπεριλαμβανομένου του προστάτη και του τριχωτού της κεφαλής.[6]

Οι παρενέργειες της φιναστερίδης είναι σπάνιες,[10] ωστόσο ορισμένοι άνδρες παρουσιάζουν σεξουαλική δυσλειτουργία, κατάθλιψη και διόγκωση του μαστού.[11][12] Σε ορισμένους άνδρες, η σεξουαλική δυσλειτουργία μπορεί να συνεχιστεί μετά τη διακοπή του φαρμάκου[13][14] Μπορεί επίσης να κρύψει τα πρώτα συμπτώματα ορισμένων μορφών καρκίνου του προστάτη.

Η φιναστερίδη κατοχυρώθηκε με δίπλωμα ευρεσιτεχνίας το 1984 και εγκρίθηκε για ιατρική χρήση το 1992.[15] Διατίθεται ως γενόσημο φάρμακο.[16] Το 2017, ήταν η 86η πιο συχνά συνταγογραφούμενη φαρμακευτική αγωγή στις Ηνωμένες Πολιτείες, με περισσότερες από εννέα εκατομμύρια συνταγές.[17][18]

Ιατρικές χρήσεις

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Η φιναστερίδη ενδείκνυται για τη θεραπεία της συμπτωματικής καλοήθους υπερπλασίας του προστάτη (BPH) σε άνδρες με διογκωμένο προστάτη[3] και για τη θεραπεία της τριχόπτωσης ανδρικού μοτίβου (ανδρογενετική αλωπεκία) στους άνδρες.[4]

Τριχόπτωση τριχωτού

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Η φιναστερίδη χρησιμοποιείται επίσης για τη θεραπεία της ανδρικής φαλάκρας (ανδρογόνος αλωπεκία) στους άνδρες, μια κατάσταση που αναπτύσσεται σε έως και το 80% των καυκάσιων ανδρών.[19][4] Στις Ηνωμένες Πολιτείες, η φιναστερίδη και τη μινοξιδίλη ήταν τα μόνα δύο εγκεκριμένα από την FDA φάρμακα για τη θεραπεία της τριχόπτωσης ανδρικού μοτίβου από το 2017.[20] Η θεραπεία με φιναστερίδη επιβραδύνει την περαιτέρω απώλεια μαλλιών[21] και παρέχει περίπου 30% βελτίωση στην τριχόπτωση μετά από έξι μήνες θεραπείας, με την αποτελεσματικότητα να διατηρείται όσο λαμβάνεται το φάρμακο.[12] Η λήψη φιναστερίδης οδηγεί σε μείωση των επιπέδων DHT του τριχωτού της κεφαλής και του ορού. Μειώνοντας τα επίπεδα DHT στο τριχωτό της κεφαλής, η φιναστερίδη μπορεί να διατηρήσει ή να αυξήσει την ποσότητα των τριχών σε φάση αναγέννησης αναστέλλοντας και μερικές φορές αντιστρέφοντας τη σμίκρυνση του τριχοθύλακιου. Η φιναστερίδη είναι πιο αποτελεσματικό στο στέμμα αλλά μπορεί να μειώσει την τριχόπτωση σε όλες τις περιοχές του τριχωτού της κεφαλής.[22][23] Η φιναστερίδη έχει επίσης δοκιμαστεί για μοτίβα τριχόπτωσης σε γυναίκες. Ωστόσο, τα αποτελέσματα δεν ήταν καλύτερα από το εικονικό φάρμακο.[24]

Καρκίνος του προστάτη

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Σε άντρες άνω των 55 ετών, η φιναστερίδη μειώνει τον κίνδυνο καρκίνου του προστάτη χαμηλού βαθμού κακοήθειας, αλλά μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο καρκίνου του προστάτη υψηλού βαθμού και δεν έχει καμία επίδραση στη συνολική επιβίωση.[25]

Μια ανασκόπηση του 2010 διαπίστωσε μείωση κατά 25% του κινδύνου καρκίνου του προστάτη με αναστολέα 5α-αναγωγάσης.[26] Μια μελέτη παρακολούθησης συμμετεχόντων σε μια 10ετή δοκιμή πρόληψης καρκίνου του προστάτη δείχνει ότι η μείωση του καρκίνου του προστάτη διατηρείται ακόμη και μετά τη διακοπή της θεραπείας.[27] Ωστόσο, βρέθηκε ότι οι αναστολείς της 5α-αναγωγάσης αυξάνουν τον κίνδυνο ανάπτυξης ορισμένων σπάνιων αλλά επιθετικών μορφών καρκίνου του προστάτη (αύξηση κινδύνου κατά 27%), αν και δεν το έχουν παρατηρηθεί όλες οι μελέτες.[28] Δεν έχει βρεθεί επίδραση του αναστολέα της 5-α-αναγωγάσης στην επιβίωση σε άτομα με καρκίνο του προστάτη.

Υπερβολική ανάπτυξη μαλλιών

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Η φιναστερίδη έχει βρεθεί ότι είναι αποτελεσματικό στη θεραπεία της αυξημένης τριχοφυΐας (υπερβολική ανάπτυξη τριχών προσώπου ή / και σώματος) στις γυναίκες. Σε μια μελέτη 89 γυναικών με υπερανδρογονισμό λόγω του επίμονου συνδρόμου αδρεναρχής, η φιναστερίδη προκάλεσε μείωση κατά 93% στην τριχοφυΐα του προσώπου και κατά 73% μείωση της σωματικού τριχοφυΐας μετά από 2 χρόνια θεραπείας. Άλλες μελέτες που χρησιμοποίησαν φιναστερίδη για την τριχοφυΐα το βρήκαν επίσης σαφώς αποτελεσματικό.[7]

Διαφυλετική θεραπεία με ορμόνες

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Η φιναστερίδη χρησιμοποιείται μερικές φορές σε θεραπεία υποκατάστασης ορμονών για διαφυλετικές γυναίκες λόγω των αντιανδρογόνων αποτελεσμάτων του, σε συνδυασμό με μια μορφή οιστρογόνου. Ωστόσο, έχει διεξαχθεί λίγη κλινική έρευνα για τη χρήση της φιναστερίδης για το σκοπό αυτό και η απόδειξη της ασφάλειας ή της αποτελεσματικότητας είναι περιορισμένη.[8] Επιπλέον, συνιστάται προσοχή κατά τη συνταγογράφηση φιναστερίδης σε τρανσέξουαλ γυναίκες, καθώς η φιναστερίδη μπορεί να σχετίζεται με παρενέργειες όπως κατάθλιψη, άγχος και αυτοκτονικό ιδεασμό, συμπτώματα που είναι ιδιαίτερα διαδεδομένα στον τρανσέξουαλ πληθυσμό και σε άλλους με ήδη υψηλό κίνδυνο.[29]

Παρενέργειες

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Μια ανασκόπηση της Cochrane του 2010 κατέληξε στο συμπέρασμα ότι οι παρενέργειες της φιναστερίδης είναι σπάνιες όταν χρησιμοποιούνται για την ΚΥΠ.[10] Όταν η φιναστερίδη εγκρίθηκε αρχικά για απώλεια μαλλιών το 1997, το FDA ανέφερε ότι φαινόταν καλά ανεκτό, με τις πιο συχνές παρενέργειες να σχετίζονται με τη σεξουαλική λειτουργία.[30] Η φιναστερίδη αντενδείκνυται κατά την εγκυμοσύνη.[31][32] Η Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων συμβουλεύει ότι η δωρεά αίματος ή πλάσματος πρέπει να αναβάλλεται για τουλάχιστον ένα μήνα μετά τη λήψη της τελευταίας δόσης φιναστερίδης.[33]

Οι άνδρες που λαμβάνουν φιναστερίδη δεν πρέπει να εκθέτουν τις έγκυες γυναίκες στο σπέρμα τους, το οποίο μελέτες έχουν δείξει ότι περιέχει φιναστερίδη. Η έκθεση των εγκύων στη φιναστερίδη μπορεί να οδηγήσει στα μωρά των γεννητικών ανωμαλιών συμπεριλαμβανομένου μικροσκοπικού πέους, χωρίς όσχεο και κρυψορχία.[34] Αυτά τα αποτελέσματα παρουσιάστηκαν σε μελέτες πιθήκων ρήσων που εκτέθηκαν σε φιναστερίδη.[35]

Το FDA έχει προσθέσει μια προειδοποίηση στους αναστολείς της 5α-αναγωγάσης σχετικά με τον αυξημένο κίνδυνο καρκίνου του προστάτη υψηλού βαθμού, καθώς η θεραπεία της ΚΥΠ μειώνει το PSA (αντιγόνο ειδικό για τον προστάτη), το οποίο θα μπορούσε να καλύψει την ανάπτυξη καρκίνου του προστάτη.[36][37] Παρόλο που η συνολική συχνότητα εμφάνισης καρκίνου του μαστού σε άνδρες σε κλινικές δοκιμές για το δόση 5 mg φιναστερίδης δεν αυξήθηκε, υπάρχουν αναφορές καρκίνου του μαστού μετά τη διάθεση στην αγορά σε συνδυασμό με τη χρήση του, αν και τα διαθέσιμα στοιχεία δεν παρέχουν σαφήνεια ως προς το εάν υπάρχει αιτιολογική σχέση μεταξύ της φιναστερίδης και αυτών των καρκίνων.[4][38] Μια μετα-ανάλυση του 2018 δεν διαπίστωσε υψηλότερο κίνδυνο καρκίνου του μαστού με τη χρήση αναστολέων 5α-αναγωγάσης.[39] Μερικοί άνδρες αναπτύσσουν γυναικομαστία (ανάπτυξη του μαστού ή διεύρυνση) μετά τη χρήση φιναστερίδης.[40][41][42][43] Ο κίνδυνος γυναικομαστίας με αναστολείς της 5α-αναγωγάσης είναι χαμηλός σε περίπου 1,5%.[44] Έχουν αναφερθεί συμπτώματα κατάθλιψης και αυτοκτονία.[45]

Σεξουαλική δυσλειτουργία

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Η φιναστερίδη προκαλεί βραχυπρόθεσμη σεξουαλική δυσλειτουργία σε ορισμένους άνδρες, η οποία μπορεί να επιμείνει σε ορισμένους άνδρες μετά τη διακοπή του φαρμάκου.[13][14] Υπάρχουν αναφορές περιπτώσεων επίμονης μειωμένης λίμπιντο ή στυτικής δυσλειτουργίας μετά τη διακοπή του φαρμάκου και το FDA ενημέρωσε την ετικέτα για να ενημερώσει τους ανθρώπους για αυτές τις αναφορές.[12][46][44]

Η ανασκόπηση της Cochrane του 2010 διαπίστωσε ότι σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, οι άνδρες που λαμβάνουν φιναστερίδη διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο για ανικανότητα, στυτική δυσλειτουργία, μειωμένη λίμπιντο και διαταραχή εκσπερμάτωσης για το πρώτο έτος θεραπείας. Ο κίνδυνος ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν δοσοεξαρτώμενος, με υψηλότερο κίνδυνο για τους άνδρες που έλαβαν 5 mg σε σύγκριση με το 1 mg.[47] Τα ποσοστά έγιναν επίσης αδιάκριτα από το εικονικό φάρμακο μετά από 2–4 χρόνια και αυτές οι παρενέργειες βελτιώθηκαν συνήθως με την πάροδο του χρόνου.[10][48] Μια μετα-ανάλυση του 2016 διαπίστωσε ότι η σεξουαλική δυσλειτουργία, συμπεριλαμβανομένης της στυτικής δυσλειτουργίας, της απώλειας λίμπιντο και της μειωμένης εκσπερμάτωσης, μπορεί να εμφανιστεί στο 3,4 έως 15,8% των ανδρών που έλαβαν φιναστερίδη ή δουταστερίδη.[28] Αυτό το αρνητικό αποτέλεσμα έχει συνδεθεί με χαμηλότερη ποιότητα ζωής και μπορεί να προκαλέσει άγχος στις σχέσεις.[49]

Μακροπρόθεσμα

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Η φιναστερίδη μπορεί να προκαλέσει επίμονες δυσμενείς σεξουαλικές, νευρολογικές και σωματικές επιπτώσεις σε ένα υποσύνολο ανδρών.[13][14] Αυτό έχει χαρακτηριστεί σύνδρομο μετά τη φιναστερίδη, που χαρακτηρίζεται από αναφερόμενα σεξουαλικά και σωματικά συμπτώματα όπως απώλεια λίμπιντο, στυτική δυσλειτουργία, εκσπερματικές διαταραχές, μείωση του μεγέθους του πέους, καμπυλότητα του πέους, μειωμένη αίσθηση, διεύρυνση του αρσενικού μαστού, μυϊκή ατροφία, κόπωση και σοβαρή ξηρότητα δέρμα. Άτομα με σύνδρομο μετά από φιναστερίδη μπορεί να εμφανίσουν κατάθλιψη και άγχος, γνωστική εξασθένηση και αυτοκτονικές σκέψεις.

Το σύνδρομο μετά από φιναστερίδη μπορεί επίσης να μειώσει τα επίπεδα νευροστεροειδών όπως η αλλοπρεγνανολόνη στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό. Μια μελέτη διαπίστωσε ότι το 1,4% ανέπτυξε επίμονη σεξουαλική δυσλειτουργία.[13]

Μια έρευνα του Reuters το 2019 έδειξε ότι η Merck βρήκε ενδείξεις επίμονων παρενεργειών στις αρχικές κλινικές δοκιμές τους και δεν τις αποκάλυψε στην προειδοποιητική τους ετικέτα.[50][51] Ανακάλυψαν τα δικογραφίες που κατέδειξαν ότι η Merck παρουσίασε εσφαλμένα το αρχείο ασφαλείας της Propecia μετά από κλινικές δοκιμές στα μέσα του 1990.

Υπερβολική δόση

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Η φιναστερίδη έχει μελετηθεί σε ανθρώπους σε εφάπαξ δόσεις έως 400 mg και σε συνεχείς δόσεις έως 80 mg / ημέρα για τρεις μήνες, χωρίς να παρατηρούνται παρενέργειες.[4][3][52] Αυτές οι δόσεις υπερβαίνουν κατά πολλές φορές τις τυπικές δόσεις φιναστερίδης του 1 mg / ημέρα και 5 mg / ημέρα που χρησιμοποιούνται κλινικά. Δεν υπάρχει ειδικό συνιστώμενο αντίδοτο για υπερδοσολογία φιναστερίδης.

Αλληλεπιδράσεις

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Δεν έχουν παρατηρηθεί σημαντικές αλληλεπιδράσεις μεταξύ της φιναστερίδης και περιορισμένης επιλογής φαρμάκων.[53]

Φαρμακολογία

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Φαρμακοδυναμική

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Η φιναστερίδη είναι αναστολέας της 5α-αναγωγάσης.[4] Είναι συγκεκριμένα ένας εκλεκτικός αναστολέας των ισομορφών τύπου II και III του ενζύμου.[54][55] Αναστέλλοντας αυτά τα δύο ισοένζυμα της 5α-αναγωγάσης, η φιναστερίδη μειώνει το σχηματισμό του ισχυρού ανδρογόνου διυδροτεστοστερόνη (DHT) από την πρόδρομη τεστοστερόνη σε ορισμένους ιστούς του σώματος όπως ο προστάτης, το δέρμα και τα θυλάκια των μαλλιών.[56] Ως τέτοια, η φιναστερίδη είναι τύπος αντιανδρογόνου, ή πιο συγκεκριμένα, ενός αναστολέα σύνθεσης ανδρογόνων.[57][58] Ωστόσο, ορισμένοι συγγραφείς δεν ορίζουν τη φιναστερίδη ως «αντιανδρογόνο», έναν όρο που μπορεί να αναφέρεται πιο συγκεκριμένα σε ανταγωνιστές του υποδοχέα ανδρογόνων.[59]

Η φιναστερίδη οδηγεί σε μείωση των κυκλοφορούντων επιπέδων DHT κατά περίπου 65 έως 70% με από του στόματος δοσολογία 5 mg / ημέρα και επίπεδα DHT στον αδένα του προστάτη έως και 80 έως 90% με από του στόματος δόση 1 ή 5 mg/ημέρα.[54][60][61] Παράλληλα, τα κυκλοφορούντα επίπεδα τεστοστερόνης αυξάνονται κατά περίπου 10%, ενώ οι τοπικές συγκεντρώσεις τεστοστερόνης στον προστάτη αδένα αυξάνονται κατά περίπου 7 φορές και τα τοπικά επίπεδα τεστοστερόνης στα θυλάκια των τριχών αυξάνονται κατά περίπου 27 έως 53%.[62][63] Μια από του στόματος δοσολογία φιναστερίδης μόνο 0,2 mg/ημέρα έχει βρεθεί ότι επιτυγχάνει σχεδόν τη μέγιστη καταστολή των επιπέδων DHT (68,6% για 0,2 mg / ημέρα σε σχέση με 72,2% για 5 mg / ημέρα).[64] Η φιναστερίδη δεν καταστέλλει εντελώς την παραγωγή DHT επειδή δεν έχει σημαντικές ανασταλτικές επιδράσεις στο ισοένζυμο τύπου 5α-αναγωγάσης, με περισσότερο από 100 φορές λιγότερη ανασταλτική ισχύ για τον τύπο Ι σε σύγκριση με τον τύπο II (IC50 = 313 nM και 11 nM, αντίστοιχα).[4] Αυτό έρχεται σε αντίθεση με τους αναστολείς και των τριών ισοενζύμων της 5α-αναγωγάσης όπως η δουταστερίδη, τα οποία μπορούν να μειώσουν τα επίπεδα DHT σε ολόκληρο το σώμα κατά περισσότερο από 99%. Εκτός από την αναστολή της 5α-αναγωγάσης, η φιναστερίδη έχει επίσης βρεθεί ότι αναστέλλει ανταγωνιστικά την 5β-αναγωγάση (AKR1D1).[65] Ωστόσο, η συγγένεια του με το ένζυμο είναι ουσιαστικά μικρότερη από ό, τι για την 5α-αναγωγάση (τάξη μεγέθους μικρότερη από εκείνη της 5α-αναγωγάσης τύπου Ι ) και ως εκ τούτου είναι απίθανο να έχει κλινική σημασία.

Όσον αφορά το 2012, οι ιστοί στους οποίους εκφράζονται τα διαφορετικά ισοένζυμα της 5α-αναγωγάσης δεν είναι πλήρως σαφείς.[56] Αυτό συμβαίνει επειδή διαφορετικοί ερευνητές έχουν βρει διαφορετικά αποτελέσματα με διαφορετικά αντιδραστήρια, μεθόδους και ιστούς που εξετάστηκαν. Ωστόσο, τα διαφορετικά ισοένζυμα της 5α-αναγωγάσης φαίνεται να εκφράζονται ευρέως, με αξιοσημείωτους ιστούς που περιλαμβάνουν τον προστάτη αδένα, τις σπερματοδόχες κύστεις, τους όρχεις, τα επιδιδυμίδια, το δέρμα, τα θυλάκια των τριχών, το ήπαρ, τα νεφρά και τον εγκέφαλο, μεταξύ άλλων.

Αναστέλλοντας την 5α-αναγωγάση και εμποδίζοντας έτσι την παραγωγή DHT, η φιναστερίδη μειώνει τη σηματοδότηση ανδρογόνων σε ιστούς όπως ο προστάτης και το τριχωτό της κεφαλής. Στον προστάτη, αυτό μειώνει τον όγκο του προστάτη, το οποίο βελτιώνει την BPH και μειώνει τον κίνδυνο καρκίνου του προστάτη. Η φιναστερίδη μειώνει τον όγκο του προστάτη κατά 20 έως 30% σε άνδρες με καλοήθη υπερπλασία του προστάτη.[66] Η αναστολή της 5α-αναγωγάσης μειώνει επίσης το επιδιδυμικό βάρος και μειώνει την κινητικότητα και τη φυσιολογική μορφολογία των σπερματοζωαρίων στην επιδιδυμίδα.[67]

Τα νευροστεροειδή όπως η 3α-ανδροστανοδιόλη (προερχόμενη από DHT) και η αλλοπρεγνανολόνη (προερχόμενη από προγεστερόνη ) ενεργοποιούν τον υποδοχέα GABA <sub id="mwAZY">Α</sub> στον εγκέφαλο. Επειδή η φιναστερίδη εμποδίζει το σχηματισμό νευροστεροειδών, λειτουργεί ως αναστολέας νευροστερογένεσης και μπορεί να συμβάλει στη μείωση της δραστηριότητας του GABA Α. Μείωση της ενεργοποίησης υποδοχέα GABA Α από αυτά τα νευροστεροειδή έχει ενοχοποιηθεί σε κατάθλιψη, άγχος, και σεξουαλική δυσλειτουργία.[68][69][70]

Φαρμακοκινητική

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Η μέση από του στόματος βιοδιαθεσιμότητα της φιναστερίδης είναι περίπου 65%. Η απορρόφηση της φιναστερίδης δεν επηρεάζεται από την τροφή.[4][3] Σε σταθερή κατάσταση με 1 mg / ημέρα φιναστερίδης, οι μέσες μέγιστες συγκεντρώσεις ήταν 9,2 ng / mL (25 nmol / L). Αντίθετα, μετά από μία μόνο δόση 5 mg φιναστερίδης, τα μέσα επίπεδα κορυφής φιναστερίδης ήταν 37 ng / mL (99) nmol / L), και οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα αυξήθηκαν κατά 47 σε 54% μετά το 2,5 εβδομάδες συνεχούς καθημερινής χορήγησης. Ο όγκος κατανομής της φιναστερίδης είναι 76 L. Η δέσμευση πρωτεϊνών στο πλάσμα είναι 90%. Το φάρμακο βρέθηκε να διασχίζει τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό, ενώ τα επίπεδα στο σπέρμα βρέθηκαν να μην είναι ανιχνεύσιμα.

Η φιναστερίδη μεταβολίζεται εκτενώς στο ήπαρ, πρώτα με υδροξυλίωση μέσω CYP3A4 και στη συνέχεια με αφυδρογονάση αλδεϋδης. Έχει δύο κύριους μεταβολίτες, που είναι η τερτ-βουτυλική πλευρική αλυσίδα μονοϋδροξυλιωμένη και ο όξινος μονοκαρβοξυλικός μεταβολίτης. Αυτοί οι μεταβολίτες δείχνουν περίπου το 20% της ανασταλτικής δραστικότητας της φιναστερίδης στην 5α-αναγωγάση. Ως εκ τούτου, οι μεταβολίτες φιναστερίδης δεν είναι ιδιαίτερα δραστικοί. Το φάρμακο έχει χρόνο ημιζωής 5 έως 6 ώρες σε ενήλικες άνδρες (18–60 ετών) και ημιζωή 8 ώρες ή περισσότερο σε ηλικιωμένους άνδρες (πάνω από 70 ετών). Αποβάλλεται ως μεταβολίτες του 57% στα κόπρανα και 40% στα ούρα.

Ιστορία

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Το 1942, ο Τζέιμς Χάμιλτον παρατήρησε ότι ο ευνουχισμός πριν από την εφηβεία αποτρέπει την μετέπειτα ανάπτυξη της ανδρικής φαλάκρας σε ενήλικες άνδρες.[71] Το 1974, η Τζούλιαν Ιμπεράτο-ΜακΓκίνλεϊ του κολλέγιου Κορνέλ στη Νέα Υόρκη παρακολούθησε ένα συνέδριο για γενετικές ανωμαλίες. Έχει αναφερθεί σε μια ομάδα intersex παιδιά στην Καραϊβική τα οποία εμφανίστηκαν σεξουαλικά διφορούμενα κατά τη γέννηση, και αρχικά μεγάλωσαν ως κορίτσια, αλλά στη συνέχεια μεγάλωσαν τα εξωτερικά αρσενικά γεννητικά όργανα και άλλα αρσενικά χαρακτηριστικά μετά την έναρξη της εφηβείας. Αυτά τα παιδιά, παρόλο που μεγάλωσαν ως κορίτσια μέχρι την εφηβεία, ήταν γενικά ετεροφυλόφιλα και ονομάστηκαν " Guevedoces " από την τοπική τους κοινότητα, που σημαίνει "πέος στα δώδεκα" στα ισπανικά.[72] Η ερευνητική της ομάδα διαπίστωσε ότι αυτά τα παιδιά μοιράστηκαν μια γενετική μετάλλαξη, προκαλώντας ανεπάρκεια του ενζύμου 5α-αναγωγάσης και της ανδρικής ορμόνης διυδροτεστοστερόνης (DHT), η οποία βρέθηκε ότι ήταν η αιτιολογία πίσω από ανωμαλίες στην ανδρική σεξουαλική ανάπτυξη. Κατά την ενηλικίωση, αυτά τα άτομα παρατηρήθηκαν ότι είχαν μικρότερους προστάτες που ήταν υπανάπτυκτοι και επίσης παρατηρήθηκε ότι δεν εμφάνιζαν την ανδρική φαλάκρα.[73][74]

Το 1975, αντίγραφα της παρουσίασης της Ιμπεράτο-ΜακΓκίνλεϊ βιαβάστηκαν από τον Π. Ρόι Βαγγέλος, ο οποίος τότε υπηρετούσε ως επικεφαλής βασικής έρευνας της Merck. Ήταν ενθουσιασμένος από την ιδέα ότι τα μειωμένα επίπεδα DHT οδήγησαν στην ανάπτυξη μικρότερων προστάτων. Ο Δρ. Βαγγέλος στη συνέχεια προσπάθησε να δημιουργήσει ένα φάρμακο που θα μπορούσε να μιμηθεί την κατάσταση που βρέθηκε σε αυτά τα παιδιά για τη θεραπεία ηλικιωμένων ανδρών που έπασχαν από καλοήθη υπερπλασία του προστάτη.[75]

Η φιναστερίδη αναπτύχθηκε από τη Merck με τον κωδικό κωδικό MK-906.[53] Μια ομάδα με επικεφαλής τον χημικό Γκάρι Ράσμουσον και τον βιολόγο Τζέρι Μπρουκς ανέπτυξε πιθανούς αναστολείς της 5α-αναγωγάσης με βάση τους αναστολείς της μεταβατικής κατάστασης, χρησιμοποιώντας μια επαναληπτική διαδικασία μοριακού σχεδιασμού, δοκιμών και επανασχεδιασμού.[76] Το 1992, η φιναστερίδη (5 mg) εγκρίθηκε από την Αμερικανική Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA) για τη θεραπεία της ΚΥΠ, την οποία η Merck κυκλοφόρησε με την επωνυμία Proscar. Οι Ράσμουνσον και Μπροοκς παρέλαβαν το βραβείο «Εφευρέτης της Χρονιάς» της IPO το 1993 για τη δουλειά τους στη φιναστερίδη.[77] Το 1997, η Merck πέτυχε να λάβει έγκριση από το FDA για μια δεύτερη ένδειξη τη φιναστερίδη (1 mg) για τη θεραπεία της τριχόπτωσης ανδρικού μοτίβου, η οποία διατέθηκε στο εμπόριο με την επωνυμία Propecia.[78] Ήταν ο πρώτος αναστολέας της 5α-αναγωγάσης που εισήχθη και ακολουθήθηκε από τη δουταστερίδη το 2001.[79] Η πρώτη μελέτη της φιναστερίδης στη θεραπεία της τριχοφυΐας στις γυναίκες δημοσιεύθηκε το 1994.[80]

Αθλητισμός

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Από το 2005 έως το 2009, ο Παγκόσμιος Οργανισμός κατά του Ντόπινγκ απαγόρευσε τη φιναστερίδη επειδή ανακαλύφθηκε ότι το φάρμακο θα μπορούσε να χρησιμοποιηθεί για να καλύψει την κατάχρηση στεροειδών.[81] Καταργήθηκε από τη λίστα από την 1η Ιανουαρίου 2009, αφού βελτιώσεις στις μεθόδους δοκιμών κατέστησαν την απαγόρευση περιττή.[82] Οι αθλητές που χρησιμοποίησαν φιναστερίδη και είχαν απαγορευτεί από τον διεθνή διαγωνισμό περιλαμβάνουν τον δρομέα σκέλετος Ζακ Λουντ, τον αθλητή ελκήθρου Σεμπαστιέν Γκατούζο, τον ποδοσφαιριστή Ρομάριο και τον τερματοφύλακα χόκεϊ επί πάγου Χοσέ Τεοντόρ.[83]

Παραπομπές

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]
  1. ↑ «Propecia 1 mg Film-Coated Tablets - Summary of Product Characteristics (SmPC)». (emc). 27 Ιουλίου 2020. Ανακτήθηκε στις 29 Σεπτεμβρίου 2020. 
  2. ↑ «Proscar 5mg film-coated Tablets - Summary of Product Characteristics (SmPC)». (emc). 10 Ιουλίου 2020. Ανακτήθηκε στις 29 Σεπτεμβρίου 2020. 
  3. ↑ 3,0 3,1 3,2 3,3 «Proscar- finasteride tablet, film coated». DailyMed. 15 Νοεμβρίου 2019. Ανακτήθηκε στις 16 Σεπτεμβρίου 2020. 
  4. ↑ 4,0 4,1 4,2 4,3 4,4 4,5 4,6 4,7 «Propecia- finasteride tablet, film coated». DailyMed. 15 Νοεμβρίου 2019. Ανακτήθηκε στις 16 Σεπτεμβρίου 2020. 
  5. ↑ 5,0 5,1 5,2 5,3 5,4 5,5 5,6 Lemke TL, Williams DA (2008). Foye's Principles of Medicinal Chemistry (6th έκδοση). Lippincott Williams & Wilkins. σελίδες 1286–. ISBN 978-0-7817-6879-5. 
  6. ↑ 6,0 6,1 «Finasteride Monograph for Professionals». Drugs.com. American Society of Health-System Pharmacists. Ανακτήθηκε στις 5 Μαρτίου 2019. 
  7. ↑ 7,0 7,1 Blume-Peytavi, Ulrike· Whiting, David A. (26 Ιουνίου 2008). Hair Growth and Disorders. Springer Science & Business Media. σελ. 369. ISBN 978-3-540-46911-7. 
  8. ↑ 8,0 8,1 «Medical management of adult transsexual persons». Pharmacotherapy 32 (1): 54–66. January 2012. doi:10.1002/PHAR.1006. PMID 22392828. https://archive.org/details/sim_pharmacotherapy_2012-01_32_1/page/54. 
  9. ↑ Ferri, Fred F. (2014). Ferri's Clinical Advisor 2015 E-Book: 5 Books in 1. Elsevier Health Sciences. σελ. 580. ISBN 9780323084307. 
  10. ↑ 10,0 10,1 10,2 «Finasteride for benign prostatic hyperplasia». The Cochrane Database of Systematic Reviews (10): CD006015. October 2010. doi:10.1002/14651858.CD006015.pub3. PMID 20927745. 
  11. ↑ «Sexual dysfunction in men taking systemic dermatologic medication: A systematic review». J Am Acad Dermatol 81 (1): 163–172. 2019-07-01. doi:10.1016/j.jaad.2019.03.043. PMID 30905792. 
  12. ↑ 12,0 12,1 12,2 «Androgenetic alopecia: an evidence-based treatment update». American Journal of Clinical Dermatology 15 (3): 217–30. July 2014. doi:10.1007/s40257-014-0077-5. PMID 24848508. 
  13. ↑ 13,0 13,1 13,2 13,3 Zakhem, GA; Goldberg, JE; Motosko, CC; Cohen, BE; Ho, RS (July 2019). «Sexual dysfunction in men taking systemic dermatologic medication: A systematic review.». Journal of the American Academy of Dermatology 81 (1): 163–172. doi:10.1016/j.jaad.2019.03.043. PMID 30905792. «In studies addressing reversibility, most of these patients have resolution of sexual adverse effects after discontinuation of finasteride, and many have improvement of adverse effects over time with continued finasteride use. However, some studies CAPSULE SUMMARY d Prescription medications are a common cause of sexual dysfunction. Possible sexual adverse effects should be discussed with men using these medications. d We identified evidence for sexual adverse effects in patients taking 11 systemic dermatologic medications. Level 1 evidence evaluating sexual dysfunction as a primary outcome was available for finasteride.». 
  14. ↑ 14,0 14,1 14,2 Traish, AM (January 2020). «Post-finasteride syndrome: a surmountable challenge for clinicians.». Fertility and Sterility 113 (1): 21–50. doi:10.1016/j.fertnstert.2019.11.030. PMID 32033719. 
  15. ↑ Fischer, Jnos· Ganellin, C. Robin (2006). Analogue-based Drug Discovery. John Wiley & Sons. σελ. 483. ISBN 9783527607495. 
  16. ↑ Sataloff, Robert T· Sclafani, Anthony P (30 Νοεμβρίου 2015). Sataloff's Comprehensive Textbook of Otolaryngology: Head & Neck Surgery: Facial Plastic and Reconstructive Surgery. JP Medical Ltd. σελίδες 400–. ISBN 978-93-5152-459-5. 
  17. ↑ «The Top 300 of 2020». ClinCalc. Ανακτήθηκε στις 11 Απριλίου 2020. 
  18. ↑ «Finasteride - Drug Usage Statistics». ClinCalc. Ανακτήθηκε στις 11 Απριλίου 2020. 
  19. ↑ Kanti V1, Messenger A2, Dobos G1, Reygagne P3, Finner A4, Blumeyer A5, Trakatelli M6, Tosti A7,8, Del Marmol V9, Piraccini BM10, Nast A11, Blume-Peytavi U1. Evidence-based (S3) guideline for the treatment of androgenetic alopecia in women and in men - short version. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2018 Jan;32(1):11-22. doi: 10.1111/jdv.14624. Epub 2017 Nov 27.
  20. ↑ «The effectiveness of treatments for androgenetic alopecia: A systematic review and meta-analysis». Journal of the American Academy of Dermatology 77 (1): 136–141.e5. July 2017. doi:10.1016/j.jaad.2017.02.054. PMID 28396101. 
  21. ↑ Habif, Thomas P. (23 Απριλίου 2015). Clinical Dermatology. Elsevier Health Sciences. σελίδες 934–. ISBN 978-0-323-26607-9. 
  22. ↑ «5α-Reductase inhibitors in androgenetic alopecia». Current Opinion in Endocrinology, Diabetes and Obesity 21 (6): 493–8. December 2014. doi:10.1097/MED.0000000000000112. PMID 25268732. 
  23. ↑ «The efficacy and safety of 5α-reductase inhibitors in androgenetic alopecia: a network meta-analysis and benefit-risk assessment of finasteride and dutasteride». The Journal of Dermatological Treatment 25 (2): 156–61. April 2014. doi:10.3109/09546634.2013.813011. PMID 23768246. 
  24. ↑ «Female pattern alopecia: current perspectives». International Journal of Women's Health 5: 541–56. August 2013. doi:10.2147/IJWH.S49337. PMID 24039457. 
  25. ↑ «Finasteride for Prostate Cancer Prevention». National Cancer Institute. 28 Αυγούστου 2013. Ανακτήθηκε στις 8 Φεβρουαρίου 2020. 
  26. ↑ «5-α-Reductase inhibitors for prostate cancer chemoprevention: an updated Cochrane systematic review». BJU Int. 106 (10): 1444–51. 2010. doi:10.1111/j.1464-410X.2010.09714.x. PMID 20977593. https://archive.org/details/sim_bju-international_2010-11_106_10/page/1444. 
  27. ↑ «Using Medicare Claims to Examine Long-term Prostate Cancer Risk of Finasteride in the Prostate Cancer Prevention Trial». Journal of the National Cancer Institute 110 (11): 1208–1215. March 2018. doi:10.1093/jnci/djy035. PMID 29534197. 
  28. ↑ 28,0 28,1 «Adverse Effects and Safety of 5-alpha Reductase Inhibitors (Finasteride, Dutasteride): A Systematic Review». J Clin Aesthet Dermatol 9 (7): 56–62. 2016. PMID 27672412. 
  29. ↑ Trüeb, Ralph M. (2017). «Discriminating in favour of or against men with increased risk of finasteride-related side effects?». Experimental Dermatology 26 (6): 527–528. doi:10.1111/exd.13155. ISSN 0906-6705. PMID 27489125. «[...] caution is recommended while prescribing oral finasteride to male-to-female transsexuals, as the drug has been associated with inducing depression, anxiety and suicidal ideation, symptoms that are particularly common in patients with gender dysphoria, who are already at a high risk.[9]». 
  30. ↑ FDA. «Summary of Key Safety Findings» (PDF). σελ. 98. 
  31. ↑ «PROPECIA Prescribing Information» (PDF). US Food & Drug Administration / Merck & Co., Inc. Ανακτήθηκε στις 30 Ιανουαρίου 2020. 
  32. ↑ «PROSCAR Prescribing Information» (PDF). US Food & Drug Administration / Merck & Co., Inc. Ανακτήθηκε στις 30 Ιανουαρίου 2020. 
  33. ↑ «Deferral of Blood and Plasma donors – Medications». FDA. 28 Ιουλίου 1993. Ανακτήθηκε στις 30 Ιανουαρίου 2020. 
  34. ↑ [1]
  35. ↑ «Αρχειοθετημένο αντίγραφο». Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 10 Οκτωβρίου 2020. Ανακτήθηκε στις 18 Οκτωβρίου 2020. 
  36. ↑ FDA. Posted 9 June 2011. 5-alpha reductase inhibitors (5-ARIs): Label Change – Increased Risk of Prostate Cancer
  37. ↑ «Chemoprevention of prostate cancer». The New England Journal of Medicine 362 (13): 1237–8. April 2010. doi:10.1056/NEJMe1001045. PMID 20357287. 
  38. ↑ Medicines and Healthcare products Regulatory Agency Drug Safety Update. December 2009 Finasteride: potential risk of male breast cancer
  39. ↑ «5-alpha Reductase Inhibitors and risk of male breast cancer: a systematic review and meta-analysis». Int Braz J Urol 44 (5): 865–873. 2018. doi:10.1590/S1677-5538.IBJU.2017.0531. PMID 29697934. 
  40. ↑ «Gynaecomastia-pathophysiology, diagnosis and treatment». Nat Rev Endocrinol 10 (11): 684–698. August 2014. doi:10.1038/nrendo.2014.139. PMID 25112235. https://touroscholar.touro.edu/tuncom_pubs/54. 
  41. ↑ «Drug-induced gynecomastia: an evidence-based review.». Expert Opinion on Drug Safety 11 (5): 779–795. 2012. doi:10.1517/14740338.2012.712109. PMID 22862307. 
  42. ↑ «Aldosterone antagonists for preventing the progression of chronic kidney disease». Cochrane Database of Systematic Reviews 4 (4): CD007004. April 2014. doi:10.1002/14651858.CD007004.pub3. PMID 24782282. 
  43. ↑ «Gynecomastia: An ADR due to drug interaction». Indian Journal of Pharmacology 41 (6): 286–7. December 2009. doi:10.4103/0253-7613.59929. PMID 20407562. 
  44. ↑ 44,0 44,1 «Side Effects of 5-Alpha Reductase Inhibitors: A Comprehensive Review». Sex Med Rev 1 (1): 24–41. 2013. doi:10.1002/smrj.3. PMID 27784557. 
  45. ↑ «Neurosteroid biosynthesis downregulation and changes in GABAA receptor subunit composition: A biomarker axis in stress-induced cognitive and emotional impairment». Br. J. Pharmacol. 174 (19): 3226–3241. 2017. doi:10.1111/bph.13843. PMID 28456011. 
  46. ↑ FDA (11 Απριλίου 2012). «Questions and Answers: Finasteride Label Changes». US FDA. Ανακτήθηκε στις 26 Οκτωβρίου 2014. 
  47. ↑ «Persistent erectile dysfunction in men exposed to the 5a-reductase inhibitors, finasteride, or dutasteride» (PDF). 9 Μαρτίου 2017. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο (PDF) στις 12 Νοεμβρίου 2020. 
  48. ↑ «Efficacy and safety of finasteride therapy for androgenetic alopecia: a systematic review». Archives of Dermatology 146 (10): 1141–50. October 2010. doi:10.1001/archdermatol.2010.256. PMID 20956649. 
  49. ↑ «Effects of 5-alpha reductase inhibitors on erectile function, sexual desire and ejaculation». Expert Opinion on Drug Safety 12 (1): 81–90. January 2013. doi:10.1517/14740338.2013.742885. PMID 23173718. 
  50. ↑ «U.S. court let Merck hide secrets about popular drug's risks». Reuters. https://www.reuters.com/investigates/special-report/usa-courts-secrecy-propecia/. Ανακτήθηκε στις 17 February 2020. 
  51. ↑ «In re: Propecia (Finasteride) Products» (PDF). Ανακτήθηκε στις 17 Φεβρουαρίου 2020. 
  52. ↑ «Discovery and clinical development of dutasteride, a potent dual 5alpha-reductase inhibitor». Curr Top Med Chem 6 (5): 405–21. 2006. doi:10.2174/156802606776743101. PMID 16719800. 
  53. ↑ 53,0 53,1 «Finasteride: the first 5α-reductase inhibitor». Pharmacotherapy 13 (4): 309–25; discussion 325–9. 1993. doi:10.1002/j.1875-9114.1993.tb02739.x (inactive 8 October 2020) . PMID 7689728. 
  54. ↑ 54,0 54,1 «Human type 3 5α-reductase is expressed in peripheral tissues at higher levels than types 1 and 2 and its activity is potently inhibited by finasteride and dutasteride». Hormone Molecular Biology and Clinical Investigation 2 (3): 293–9. August 2010. doi:10.1515/hmbci.2010.035. PMID 25961201. 
  55. ↑ «An overview on 5alpha-reductase inhibitors». Steroids 75 (2): 109–53. February 2010. doi:10.1016/j.steroids.2009.10.005. PMID 19879888. 
  56. ↑ 56,0 56,1 «The 5 alpha-reductase isozyme family: a review of basic biology and their role in human diseases». Adv Urol 2012: 1–18. 2012. doi:10.1155/2012/530121. PMID 22235201. 
  57. ↑ Victor R. Preedy (2012). Handbook of Hair in Health and Disease. Springer Science & Business Media. σελίδες 89–. ISBN 978-90-8686-728-8. 
  58. ↑ Jashin J. Wu (18 Οκτωβρίου 2012). Comprehensive Dermatologic Drug Therapy E-Book. Elsevier Health Sciences. σελίδες 361–. ISBN 978-1-4557-3801-4. 
  59. ↑ Clapauch, Ruth· Weiss, Rita Vasconcellos (2017). «Testosterone and Women». Testosterone. σελίδες 319–351. ISBN 978-3-319-46084-0. Finasteride is not actually an antiandrogen but a 5α-reductase inhibitor. 
  60. ↑ «Dihydrotestosterone and the concept of 5alpha-reductase inhibition in human benign prostatic hyperplasia». European Urology 37 (4): 367–80. April 2000. doi:10.1159/000020181. PMID 10765065. 
  61. ↑ «The use of 5-alpha reductase inhibitors in the treatment of benign prostatic hyperplasia». Asian Journal of Urology 5 (1): 28–32. January 2018. doi:10.1016/j.ajur.2017.11.005. PMID 29379733. 
  62. ↑ «Finasteride». N. Engl. J. Med. 330 (2): 120–5. January 1994. doi:10.1056/NEJM199401133300208. PMID 7505051. 
  63. ↑ «Finasteride in the treatment of alopecia». Expert Opin Pharmacother 5 (4): 933–40. April 2004. doi:10.1517/14656566.5.4.933. PMID 15102575. 
  64. ↑ «Use of finasteride in the treatment of men with androgenetic alopecia (male pattern hair loss)». J. Investig. Dermatol. Symp. Proc. 8 (1): 20–3. June 2003. doi:10.1046/j.1523-1747.2003.12167.x. PMID 12894990. 
  65. ↑ «Inhibition of human steroid 5beta-reductase (AKR1D1) by finasteride and structure of the enzyme-inhibitor complex». The Journal of Biological Chemistry 284 (30): 19786–90. July 2009. doi:10.1074/jbc.C109.016931. PMID 19515843. 
  66. ↑ Bostwick, David G.· Cheng, Liang (24 Ιανουαρίου 2014). Urologic Surgical Pathology E-Book. Elsevier Health Sciences. σελίδες 402–. ISBN 978-0-323-08619-6. 
  67. ↑ «Actions of 5alpha-reductase inhibitors on the epididymis». Molecular and Cellular Endocrinology 250 (1–2): 190–5. May 2006. doi:10.1016/j.mce.2005.12.044. PMID 16476520. 
  68. ↑ «A new look at the 5alpha-reductase inhibitor finasteride». CNS Drug Reviews 12 (1): 53–76. 2006. doi:10.1111/j.1527-3458.2006.00053.x. PMID 16834758. 
  69. ↑ «Finasteride-induced depression: new insights into possible pathomechanisms». Journal of Cosmetic Dermatology 9 (4): 331–2. December 2010. doi:10.1111/j.1473-2165.2010.00533.x. PMID 21122055. https://zenodo.org/record/896024. 
  70. ↑ «Neurosteroids and GABA(A) Receptor Interactions: A Focus on Stress». Frontiers in Neuroscience 5: 131. 2011. doi:10.3389/fnins.2011.00131. PMID 22164129. 
  71. ↑ Hamilton, J (1942). «Male hormone stimulation is prerequisite and an incitant in common baldness». American Journal of Anatomy 71 (3): 451–480. doi:10.1002/aja.1000710306. 
  72. ↑ «The extraordinary case of the Guevedoces». BBC News. 2015-09-20. https://www.bbc.co.uk/news/magazine-34290981. Ανακτήθηκε στις 2018-09-03. 
  73. ↑ «Steroid 5alpha-reductase deficiency in man: an inherited form of male pseudohermaphroditism». Science 186 (4170): 1213–5. December 1974. doi:10.1126/science.186.4170.1213. PMID 4432067. Bibcode: 1974Sci...186.1213I. 
  74. ↑ Isfort, Anna H; Emerick, Jill E; Paz, Rachael A (11 November 2016). «5-Alpha-Reductase Deficiency». WebMD. News & Perspective Drugs & Diseases CME & Education Academy Consult, Drugs & Diseases > Pediatrics: General Medicine. http://emedicine.medscape.com/article/924291-overview#showall. 
  75. ↑ Freudenheim, Milt (February 16, 1992). «Keeping the Pipeline Filled at Merck». The New York Times. https://www.nytimes.com/1992/02/16/business/keeping-the-pipeline-filled-at-merck.html?src=pm. 
  76. ↑ Cordes, E.H. (2014). Hallelujah Moments: Tales of Drug Discovery. Oxford University Press. ISBN 9780199337149. 
  77. ↑ «Past Inventor of the Year Award Winners». ipoef.org. Intellectual Property Owners Education Foundation. Ανακτήθηκε στις 21 Ιουνίου 2020. 
  78. ↑ Burger, Alfred· Abraham, Donald J. (20 Φεβρουαρίου 2003). Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, Autocoids, Diagnostics, and Drugs from New Biology. Wiley. σελ. 439. ISBN 978-0-471-37030-7. 
  79. ↑ Doherty, Annette M. (2003). Annual Reports in Medicinal Chemistry. Academic Press. σελίδες 353–. ISBN 978-0-12-040538-1. 
  80. ↑ «Androgens and therapeutic aspects of antiandrogens in women». J. Soc. Gynecol. Investig. 2 (4): 577–92. 1995. doi:10.1177/107155769500200401. PMID 9420861. 
  81. ↑ Sandomir, Richard (2006-01-19). «Skin Deep; Fighting Baldness, and Now an Olympic Ban». The New York Times. https://query.nytimes.com/gst/fullpage.html?sec=health&res=9F02E2DB153FF93AA25752C0A9609C8B63&n=Top%2fReference%2fTimes%20Topics%2fSubjects%2fO%2fOlympic%20Games. Ανακτήθηκε στις 2010-05-02. 
  82. ↑ Staff (28 Οκτωβρίου 2008). «WADA removes Finasteride from ban list». The Australian. 
  83. ↑ Staff (9 Οκτωβρίου 2008). «WADA takes Romario's drug off banned list». Sydney Morning Herald. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 25 Σεπτεμβρίου 2015. Ανακτήθηκε στις 18 Οκτωβρίου 2020.