Αζωοσπερμία

Αζωοσπερμία είναι η ιατρική κατάσταση ενός άνδρα του οποίου το σπέρμα δεν περιέχει σπερματοζωάρια.[1] Σχετίζεται με την ανδρική υπογονιμότητα, αλλά πολλές μορφές της επιδέχονται ιατρική θεραπεία. Στους ανθρώπους, η αζωοσπερμία επηρεάζει περίπου το 1% του ανδρικού πληθυσμού [2] και μπορεί να παρατηρηθεί έως και στο 20% των περιπτώσεων ανδρικής υπογονιμότητας στον Καναδά.[3]

Σε ένα μη παθολογικό πλαίσιο, η αζωοσπερμία είναι επίσης το επιδιωκόμενο αποτέλεσμα μιας επιτυχημένης βαζεκτομής.[4]

Συμπτώματα

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Ανάμεσα στα συμπτώματα της αζωοσπερμίας συγκαταλέγονται η μείωση της σεξουαλικής επιθυμίας, η στυτική δυσλειτουργία, πόνος και πρήξιμο στην περιοχή των όρχεων, μειωμένη τριχοφυΐα στο πρόσωπο και το υπόλοιπο σώμα. Πολλοί άνδρες ωστόσο δεν εμφανίζουν έντονα συμπτώματα και ανακαλύπτουν τυχαία ότι πάσχουν από αζωοσπερμία, όταν κάνουν διάφορες εξετάσεις μετά από ανεπιτυχείς προσπάθειες για απόκτηση απογόνων.[5]

Ταξινόμηση

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]
Αζωοσπερμία και πολλαπλά λευκά αιμοσφαίρια σε δείγμα σπέρματος.

Η αζωοσπερμία μπορεί να ταξινομηθεί σε τρεις κύριους τύπους.[3] Πολλές καταστάσεις, που έχουν αναφερθεί, μπορεί επίσης να προκαλέσουν διαφορετικό βαθμό ολιγοσπερμίας παρά αζωοσπερμία. Η προ-ορχική αζωοσπερμία και η ορχική αζωοσπερμία είναι γνωστές ως μη αποφρακτική αζωοσπερμία, ενώ η μετα-ορχική αζωοσπερμία ονομάζεται αποφρακτική.

Προ-ορχική αζωοσπερμία

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Η προ-ορχική αζωοσπερμία χαρακτηρίζεται από ανεπαρκή διέγερση των κατά τα άλλα φυσιολογικών όρχεων και της γεννητικής οδού. Τυπικά, τα επίπεδα της θυλακιοτρόπου ορμόνης (FSH) είναι χαμηλά (υπογοναδοτροπικά) ανάλογα με την ανεπαρκή διέγερση των όρχεων για την παραγωγή σπέρματος. Παραδείγματα περιλαμβάνουν υποϋποφυσισμό (για διάφορες αιτίες), υπερπρολακτιναιμία και εξωγενή καταστολή της FSH από την τεστοστερόνη. Η χημειοθεραπεία μπορεί να καταστέλλει τη σπερματογένεση.[6] Η προ-όρχικη αζωοσπερμία παρατηρείται στο 2% περίπου των περιπτώσεων αζωοσπερμίας.[3] Η προ-ορχική αζωοσπερμία είναι ένα είδος μη αποφρακτικής αζωοσπερμίας. Το σύνδρομο Κάλμαν, οι θεραπείες ακτινοβολίας για καρκίνο και η λήψη κάποιων φαρμάκων μπορεί να προκαλέσουν προ-ορχική αζωοσπερμία.[7]

Ορχική αζωοσπερμία

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Η αζωοσπερμία των όρχεων σημαίνει ότι οι όρχεις είναι μη φυσιολογικοί, ατροφικοί ή απουσιάζουν και η παραγωγή σπέρματος είναι σοβαρά διαταραγμένη έως του βαθμού της απουσίας σπέρματος. Τα επίπεδα FSH τείνουν να είναι αυξημένα (υπεργοναδοτροπικά) καθώς διακόπτεται ο βρόχος ανάδρασης (έλλειψη αναστολής ανάδρασης στην FSH). Η πάθηση εμφανίζεται στο 49-93% των ανδρών με αζωοσπερμία.[3] Η ανεπάρκεια των όρχεων περιλαμβάνει απουσία αποτυχίας παραγωγής σπερματοζωαρίων και χαμηλή παραγωγή και διακοπή ωρίμανσης κατά τη διαδικασία της σπερματογένεσης.

Οι αιτίες για την ανεπάρκεια των όρχεων περιλαμβάνουν εκ γενετής ζητήματα όπως σε ορισμένες γενετικές καταστάσεις (π.χ. το σύνδρομο Κλαϊνφέλτερ), ορισμένες περιπτώσεις κρυψορχίας[8] ή συνδρόμου κυττάρων Sertoli μόνο[9] καθώς και επίκτητες καταστάσεις από μόλυνση (ορχίτιδα), χειρουργική επέμβαση (τραύμα, καρκίνος), ακτινοβολία,[6][7] ή άλλες αιτίες όπως παρωτίτιδα στην προχωρημένη εφηβεία και κιρσοκήλη.[7] Η ορχίτιδα μπορεί να προκαλέσει ενδοορχική απόφραξη, μια κατάσταση που συμβαίνει στο 15% των περιπτώσεων της αποφρακτικής αζωοσπερμίας.[8] Τα μαστοκύτταρα, που απελευθερώνουν φλεγμονώδεις μεσολαβητές φαίνεται να καταστέλλουν άμεσα την κινητικότητα του σπέρματος με δυνητικά αναστρέψιμο τρόπο και μπορεί να είναι ένας κοινός παθοφυσιολογικός μηχανισμός για πολλές αιτίες, που οδηγούν σε φλεγμονή.[10] Η αζωοσπερμία των όρχεων είναι ένα είδος μη αποφρακτικής αζωοσπερμίας.

Γενικά, οι άνδρες με ανεξήγητη υπεργοναδοτροπική αζωοσπερμία πρέπει να υποβληθούν σε χρωμοσωμική αξιολόγηση.

Μετα-ορχική αζωοσπερμία

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Στην μετα-ορχική αζωοσπερμία, το σπέρμα παράγεται αλλά δεν εκσπερματώνεται, μια κατάσταση, που επηρεάζει το 7-51% των αζωοσπερμικών ανδρών.[3] Η κύρια αιτία είναι μια φυσική απόφραξη (αποφρακτική αζωοσπερμία) στην αναπαραγωγική οδό. Ο πιο συνηθισμένος λόγος είναι μια βαζεκτομή, που γίνεται για να προκληθεί στειρότητα ως μέθοδος αντισύλληψης.[11] Άλλες αποφράξεις μπορεί να είναι συγγενείς (για παράδειγμα, αγενεσία του σπερματικού αγγείου όπως παρατηρείται σε ορισμένες περιπτώσεις κυστικής ίνωσης) ή επίκτητες, όπως η απόφραξη του πόρου της εκσπερμάτισης, για παράδειγμα από μόλυνση.

Το σύνδρομο Young είναι μια σπάνια διαταραχή, που εμφανίζεται κλινικά ως αποφρακτική αζωοσπερμία. Στο σύνδρομο Young δεν υπάρχουν δομικές ανωμαλίες των σπερματικών πόρων και της επιδιδυμίδας, υπάρχει φυσιολογική σπερματογένεση και η αποφρακτική αζωοσπερμία οφείλεται σε συμπυκνωμένες εκκρίσεις στον σπερματικό πόρο.[8]

Οι διαταραχές της εκσπερμάτωσης περιλαμβάνουν την ανάδρομη εκσπερμάτιση και την μη εκσπερμάτιση. Σε αυτές τις περιπτώσεις παράγεται σπέρμα αλλά δεν εκλύεται.

Ιδιοπαθής αζωοσπερμία

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Γίνεται λόγος για ιδιοπαθή αζωοσπερμία όταν δεν είναι γνωστή η αιτία της πάθησης. Μπορεί να είναι αποτέλεσμα πολλαπλών παραγόντων κινδύνου, όπως η ηλικία και το βάρος. Για παράδειγμα, μια ανασκόπηση το 2013 κατέληξε στο αποτέλεσμα ότι η ολιγοσπερμία και η αζωοσπερμία σχετίζονται σημαντικά με το υπερβολικό βάρος (αναλογία πιθανοτήτων 1,1), παχύσαρκοι (αναλογία πιθανοτήτων 1,3) και νοσηρή παχυσαρκία (αναλογία πιθανοτήτων 2,0), αλλά η αιτία είναι άγνωστη.[12] Η ανασκόπηση δεν βρήκε σημαντική σχέση μεταξύ της ολιγοσπερμίας και των λιποβαρών ατόμων.[12]

Γενετικοί παράγοντες

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Οι γενετικοί παράγοντες μπορούν να προκαλέσουν προ-ορχική αζωοσπερμία, ορχική αζωοσπερμία και μετα-ορχική αζωοσπερμία (ή ολιγοσπερμία) και περιλαμβάνουν τις ακόλουθες καταστάσεις:[13] Η συχνότητα των χρωμοσωμικών ανωμαλιών είναι αντιστρόφως ανάλογη με την ποσότητα του σπέρματος, επομένως οι άνδρες με αζωοσπερμία κινδυνεύουν να έχουν 10 –15% (άλλες πηγές αναφέρουν 15–20% [14]) ανωμαλίες στον καρυότυπο έναντι περίπου <1 % στον γόνιμο ανδρικό πληθυσμό.[2]

Η προ-ορχική αζωοσπερμία μπορεί να προκληθεί από συγγενή υποϋποφυσισμό, σύνδρομο Κάλμαν, σύνδρομο Πράντερ-Γουίλι και άλλες γενετικές καταστάσεις που οδηγούν σε ανεπάρκεια GnRH ή γοναδοτροπίνης. Η αζωοσπερμία των όρχεων παρατηρείται στο σύνδρομο Κλαϊνφέλτερ (XXY)[8][15][16] και στο ανδρικό σύνδρομο XX.[16] Επιπλέον, το 13% των ανδρών με αζωοσπερμία έχουν ελαττωματική σπερματογένεση, που συνδέεται με ελαττώματα του χρωμοσώματος Υ.[13] Τέτοια ελαττώματα τείνουν να είναι de novo μικρο-διαγραφές και επηρεάζουν συνήθως τον μακρύ βραχίονα του χρωμοσώματος. Ένα τμήμα του μακριού βραχίονα του χρωμοσώματος Υ έχει ονομαστεί Παράγοντας Αζωοσπερμίας (AZF) στο Yq11 και υποδιαιρείται σε AZFa, AZFb, AZFc και πιθανώς σε περισσότερες υποενότητες.[17] Τα ελαττώματα σε αυτή την περιοχή μπορεί να οδηγήσουν σε ολιγοσπερμία ή αζωοσπερμία, ωστόσο, δεν έχει επιτευχθεί στενή συσχέτιση γονότυπου-φαινότυπου.[13] Η σπερματογένεση είναι ελαττωματική με γονιδιακά ελαττώματα για τον υποδοχέα ανδρογόνων. 

Η μετα-ορχική αζωοσπερμία μπορεί να παρατηρηθεί με ορισμένες μεταλλάξεις στο γονίδιο του ρυθμιστή διαμεμβρανικής αγωγιμότητας της κυστικής ίνωσης (CFTR), που συνήθως σχετίζεται με συγγενείς ανωμαλίες του σπερματικού αγγείου. 

Η γενετική συμβουλευτική ενδείκνυται για άνδρες με γενετικά αίτια αζωοσπερμίας. Όσον αφορά την αναπαραγωγή, πρέπει να εξεταστεί εάν το γενετικό ελάττωμα θα μπορούσε να μεταδοθεί στους απογόνους. 

BRD7

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Η BRD7, μια ρυθμιστική πρωτεΐνη της μεταγραφής, εμφανίζεται συνήθως σε μεγάλο βαθμό στον όρχι. Απουσία ή μειωμένη εμφάνιση της πρωτεΐνης BRD7 παρατηρήθηκε στους όρχεις ασθενών με αζωοσπερμία, που εμφάνιζαν διακοπή της σπερματογένεσης.[18] Τα ομόζυγα νοκ-άουτ ποντίκια [ BRD7 (-/-)] είναι στείρα και έχουν υψηλότερα επίπεδα απόπτωσης και βλάβης DNA στα βλαστικά τους κύτταρα.[18]

Πολυμορφισμοί γονιδίων

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Το γονίδιο ευαισθησίας 2 στον ανθρώπινο καρκίνο του μαστού (BRCA2) χρησιμοποιείται στην επιδιόρθωση του DNA . Ένας κοινός πολυμορφισμός απλού νουκλεοτιδίου στο BRCA2 σχετίζεται με την ιδιοπαθή ανδρική υπογονιμότητα με αζωοσπερμία.[19]

Τέσσερα γονίδια, που εμπλέκονται στην επιδιόρθωση θραύσης διπλού κλώνου του DNA και στη σύναψη χρωμοσωμάτων (TEX11, TEX15, MLH1 και MLH3) διαδραματίζουν βασικούς ρόλους στη γονιδιωματική ακεραιότητα, τον μειωτικό ανασυνδυασμό και τη γαμετογένεση. Οι πολυμορφισμοί σε αυτά τα γονίδια δοκιμάστηκαν για συσχετίσεις με την ανδρική υπογονιμότητα. Οι πολυμορφισμοί ενός νουκλεοτιδίου σε δύο από αυτά τα γονίδια (TEX11 και MLH3 ) βρέθηκε ότι σχετίζονται με ανδρική υπογονιμότητα, που περιλαμβάνει αζωοσπερμία ή ολιγοσπερμία.[20]

Διάγνωση

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Η αζωοσπερμία συνήθως ανιχνεύεται κατά τη διάρκεια μιας έρευνας υπογονιμότητας. Καθιερώνεται με βάση δύο αξιολογήσεις ανάλυσης σπέρματος που γίνονται σε ξεχωριστές περιπτώσεις (όταν το σπερματικό δείγμα μετά τη φυγοκέντρηση δεν δείχνει σπέρμα στο μικροσκόπιο) και απαιτεί περαιτέρω επεξεργασία.[21]

Η έρευνα περιλαμβάνει ιστορικό, φυσική εξέταση που περιλαμβάνει ενδελεχή αξιολόγηση του οσχέου και των όρχεων, εργαστηριακές εξετάσεις και πιθανώς απεικόνιση. Το ιστορικό περιλαμβάνει τη γενική υγεία, τη σεξουαλική υγεία, την προηγούμενη γονιμότητα, τη λίμπιντο και τη σεξουαλική δραστηριότητα. Η προηγούμενη έκθεση σε έναν αριθμό παραγόντων πρέπει να διερευνηθεί, συμπεριλαμβανομένων ιατρικών παραγόντων όπως θεραπεία ορμονών/στεροειδών, αντιβιοτικών, αναστολέων 5-ASA (σουλφασαλαζίνη), άλφα-αναστολείς, 5 αναστολείς άλφα-αναγωγάσης, χημειοθεραπευτικών παραγόντων, φυτοφαρμάκων, ψυχαγωγικών ναρκωτικών (μαριχουάνα, υπερβολική ποσότητα αλκοόλ) και έκθεση σε θερμότητα των όρχεων. Πρέπει να προκύψει ιστορικό χειρουργικών επεμβάσεων του γεννητικού συστήματος. Το οικογενειακό ιστορικό πρέπει να αξιολογηθεί, για να αναζητηθούν γενετικές ανωμαλίες.[3]

Η συγγενής απουσία του σπερματικού αγγείου μπορεί να ανιχνευθεί κατά τη φυσική εξέταση και μπορεί να επιβεβαιωθεί με διορθικό υπερηχογράφημα (TRUS). Εάν επιβεβαιωθεί, απαιτείται γενετικός έλεγχος για κυστική ίνωση. Το διορθικό υπερηχογράφημα μπορεί επίσης να αξιολογήσει την αζωοσπερμία, που προκαλείται από απόφραξη ή ανωμαλίες, που σχετίζονται με την απόφραξη του εκσπερματικού πόρου, όπως ανωμαλίες εντός του ίδιου του πόρου, μια μέση κύστη του προστάτη (που υποδηλώνει ανάγκη για αναρρόφηση κύστης) ή μια βλάβη των σπερματοδόχων κύστεων για να μεγαλώσουν ή να αδειάσουν.[22] Η ανάδρομη εκσπερμάτιση διαγιγνώσκεται με την εξέταση των ούρων μετά την εκσπερμάτιση για την παρουσία σπέρματος, αφού γίνει αλκαλικό και φυγοκεντρώντας το.[14]

Τα χαμηλά επίπεδα LH και FSH με χαμηλά ή φυσιολογικά επίπεδα τεστοστερόνης είναι ενδεικτικά προβλημάτων των όρχεων, ενώ τα υψηλά επίπεδα γοναδοτροπινών υποδηλώνουν προβλήματα όρχεων. Ωστόσο, συχνά αυτή η διάκριση δεν είναι σαφής και η διαφοροποίηση μεταξύ αποφρακτικής και μη αποφρακτικής αζωοσπερμίας μπορεί να απαιτεί βιοψία όρχεων.[3] Από την άλλη πλευρά, «σε αζωοσπερμικούς άνδρες με φυσιολογικό όγκο εκσπερμάτωσης, το επίπεδο FSH ορού μεγαλύτερο από δύο φορές το ανώτερο όριο του φυσιολογικού εύρους είναι αξιόπιστα διαγνωστικό για τη δυσλειτουργική σπερματογένεση και, όταν βρεθεί, μια διαγνωστική βιοψία όρχεως είναι συνήθως περιττή, αν και δεν υπάρχει συναίνεση σε αυτό το θέμα».[21][23][24] Εξαιρετικά υψηλά επίπεδα FSH (>45 ID/mL) έχουν συσχετιστεί με την επιτυχή μικροτομή της εξαγωγής σπέρματος από τους όρχεις.[25]

Ο αναστολέας-Β στον ορό αίματος υποδεικνύει ασθενώς την παρουσία σπερματοζωαρίων στους όρχεις, αυξάνοντας τις πιθανότητες για επιτυχή επίτευξη εγκυμοσύνης μέσω της εξαγωγής σπερματοζωαρίων όρχεων (TESE), αν και η συσχέτιση δεν είναι πολύ σημαντική, έχοντας ευαισθησία 0,65 (95% διάστημα εμπιστοσύνης [CI]: 0,56–0,74) και ειδικότητα 0,83 (CI: 0,64–0,93) για την πρόβλεψη της παρουσίας σπέρματος στους όρχεις σε μη αποφρακτική αζωοσπερμία.[26]

Οι πρωτεΐνες σπερματικού πλάσματος TEX101 και ECM1 προτάθηκαν πρόσφατα για τη διαφορική διάγνωση μορφών και υποπεριπτώσεων αζωοσπερμίας και για την πρόβλεψη της έκβασης του TESE.[27][28] Το Νοσοκομείο Mount Sinai, στον Καναδά ξεκίνησε κλινικές δοκιμές, για να διερευνήσει αυτήν την υπόθεση το 2016.[29]

Ο πρωτοπαθής υποϋποφυσισμός μπορεί να συνδέεται με γενετική αιτία. Επομένως, ως αποτέλεσμα μπορεί να γίνει γενετική αξιολόγηση για άνδρες με αζωοσπερμία.[2] Οι αζωοσπερμικοί άνδρες με ανεπάρκεια των όρχεων συνιστάται να υποβληθούν σε έλεγχο καρυότυπου και μικροδιαγραφή χρωμοσώματος Υ.[13][30]

Θεραπευτική αγωγή

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Η προ-ορχική και μετα-ορχική αζωοσπερμία συχνά θεραπεύονται, ενώ η αζωοσπερμία των όρχεων είναι συνήθως μόνιμη.[2] Στην πρώτη περίπτωση η αιτία της αζωοσπερμίας πρέπει να εξεταστεί και υπάρχει δυνατότητα άμεσης διαχείρισης αυτής της κατάστασης. Έτσι, οι άνδρες με αζωοσπερμία λόγω υπερπρολακτιναιμίας μπορεί να αρχίσουν να παράγουν σπέρμα μετά τη θεραπεία της υπερπρολακτιναιμίας ή οι άνδρες των οποίων η παραγωγή σπέρματος καταστέλλεται από εξωγενή ανδρογόνα αναμένεται να παράγουν σπέρμα μετά τη διακοπή της πρόσληψης ανδρογόνων. Σε καταστάσεις όπου οι όρχεις είναι φυσιολογικοί αλλά μη διεγερμένοι, η θεραπεία με γοναδοτροπίνη αναμένεται να προκαλέσει παραγωγή σπέρματος.

Μια σημαντική πρόοδος τα τελευταία χρόνια ήταν η εισαγωγή της εξωσωματικής γονιμοποίησης με ICSI, που επιτρέπει την επιτυχή γονιμοποίηση ακόμη και με ανώριμο σπέρμα ή σπέρμα, που λαμβάνεται απευθείας από ιστό των όρχεων. Η IVF-ICSI επιτρέπει την εγκυμοσύνη σε ζευγάρια όπου ο άνδρας έχει μη αναστρέψιμη αζωοσπερμία των όρχεων, εφόσον είναι δυνατή η ανάκτηση σπερματοζωαρίου από τους όρχεις. Έτσι, άνδρες με μη μωσαϊκό σύνδρομο Κλαϊνφέλτερ έχουν αποκτήσει παιδιά χρησιμοποιώντας εξωσωματική γονιμοποίηση (IVF-ICSI).[31] Οι εγκυμοσύνες έχουν επιτευχθεί σε καταστάσεις όπου η αζωοσπερμία συσχετίστηκε με κρυψορχισμό και το σπέρμα ελήφθη με εξαγωγή σπερματοζωαρίων όρχεων (TESE).[32][33][34]

Σε άνδρες με μετα-ορχική αζωοσπερμία, είναι διαθέσιμες διαφορετικές προσεγγίσεις. Για την αποφρακτική αζωοσπερμία μπορεί να χρησιμοποιηθεί IVF-ICSI ή χειρουργική επέμβαση και λαμβάνονται υπόψη μεμονωμένοι παράγοντες για την επιλογή της θεραπείας.[11] Η φαρμακευτική αγωγή μπορεί να είναι χρήσιμη για την ανάδρομη εκσπερμάτιση.

Παραπομπές

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]
  1. ↑ Berookhim, BM; Schlegel, PN (February 2014). «Azoospermia due to spermatogenic failure.». The Urologic Clinics of North America 41 (1): 97–113. doi:10.1016/j.ucl.2013.08.004. PMID 24286770. 
  2. ↑ 2,0 2,1 2,2 2,3 Male Infertility Best Practice Policy Committee of the American Urological Association· Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine (2001). Infertility: Report on Evaluation of the Azoospermic Male. American Urological Association; American Society for Reproductive Medicine. ISBN 978-0-9649702-8-1. Ανακτήθηκε στις 14 Ιουνίου 2010. 
  3. ↑ 3,0 3,1 3,2 3,3 3,4 3,5 3,6 Jarvi, K; Lo, K; Fischer, A; Grantmyre, J; Zini, A; Chow, V; Mak, V (2010). «CUA Guideline: The workup of azoospermic males». Canadian Urological Association Journal 4 (3): 163–7. doi:10.5489/cuaj.10050. PMID 20514278. 
  4. ↑ Barone, Mark A.; Irsula, Belinda; Chen-Mok, Mario; Sokal, David C.; the Investigator study group (2004-07-19). «Effectiveness of vasectomy using cautery». BMC Urology 4 (1): 10. doi:10.1186/1471-2490-4-10. ISSN 1471-2490. PMID 15260885. PMC 503392. https://doi.org/10.1186/1471-2490-4-10. 
  5. ↑ Andrea Rodrigo. «What are the symptoms of azoospermia?». inviTRA (στα Αγγλικά). Ανακτήθηκε στις 20 Φεβρουαρίου 2023. 
  6. ↑ 6,0 6,1 Dohle, Gert R (2010). «Male infertility in cancer patients: Review of the literature». International Journal of Urology 17 (4): 327–331. doi:10.1111/j.1442-2042.2010.02484.x. PMID 20202000. 
  7. ↑ 7,0 7,1 7,2 «Αζωοσπερμία: Θεραπεία, Αιτίες, Συμπτώματα - ΕΠ». www.e-urology.gr. Ανακτήθηκε στις 20 Φεβρουαρίου 2023. 
  8. ↑ 8,0 8,1 8,2 8,3 Μπούσι, Ενκέλα (Οκτώβριος 2022). «Γονιδιακή Θεραπεία για την Ανδρική Υπογονιμότητα» (PDF). Σχολή Επιστημών Υγείας & Πρόνοιας, Τμήμα Βιοϊατρικών Επιστημών. Ανακτήθηκε στις 20 Φεβρουαρίου 2023. 
  9. ↑ Τσουκανέλης, Κίμων (2016). Σύγκριση μικροχειρουργικής και μακροσκοπικής συλλογής ανδρικών γαμετών από όρχεις ανδρών με μη αποφρακτική αζωοσπερμία (PDF). Ιωάννινα: Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων, Τμήμα Ιατρικής (διδακτορική διατριβή). σελ. 28. 
  10. ↑ Menzies, F. M.; Shepherd, M. C.; Nibbs, R. J.; Nelson, S. M. (2010). «The role of mast cells and their mediators in reproduction, pregnancy and labour». Human Reproduction Update 17 (3): 383–396. doi:10.1093/humupd/dmq053. PMID 20959350. 
  11. ↑ 11,0 11,1 Practice Committee of ASRM, August 2008. «The management of infertility due to obstructive azzospermia» (PDF). Αρχειοθετήθηκε (PDF) από το πρωτότυπο στις 4 Μαρτίου 2016. Ανακτήθηκε στις 14 Ιουνίου 2010. 
  12. ↑ 12,0 12,1 [1] Sermondade, N.; Faure, C.; Fezeu, L. και άλλοι. (2012). «BMI in relation to sperm count: An updated systematic review and collaborative meta-analysis». Human Reproduction Update 19 (3): 221–231. doi:10.1093/humupd/dms050. PMID 23242914. 
  13. ↑ 13,0 13,1 13,2 13,3 Poongothai, J; Gopenath, TS; Manonayaki, S (2009). «Genetics of human male infertility». Singapore Medical Journal 50 (4): 336–47. PMID 19421675. 
  14. ↑ 14,0 14,1 Padubidri; Daftary (2011). Shaw's Textbook of Gynaecology, 15e. p. 205. (ISBN 978-81-312-2548-6)
  15. ↑ Ταμβάκος, Γεώργιος (7 Ιουλίου 2022). «Εξειδικευμένες εξετάσεις για τη διερεύνηση υπογονιμότητας και γενετικών νοσημάτων στους άνδρες» (PDF). Σχολή Επιστημών Υγείας & Πρόνοιας, Τμήμα Βιοϊατρικών Επιστημών. Ανακτήθηκε στις 20 Φεβρουαρίου 2023. 
  16. ↑ 16,0 16,1 Τσουκανέλης, Κίμων (2016). Σύγκριση μικροχειρουργικής και μακροσκοπικής συλλογής ανδρικών γαμετών από όρχεις ανδρών με μη αποφρακτική αζωοσπερμία (PDF). Ιωάννινα: Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων, Τμήμα Ιατρικής (διδακτορική διατριβή). σελ. 26. 
  17. ↑ «Διατριβή: Αιτιολογική διερεύνηση των αιτιών της ιδιοπαθούς υπογονιμότητας σε άνδρες - Κωδικός: 13912». thesis.ekt.gr. Ανακτήθηκε στις 20 Φεβρουαρίου 2023. 
  18. ↑ 18,0 18,1 «Knockout of BRD7 results in impaired spermatogenesis and male infertility». Sci Rep 6: 21776. 2016. doi:10.1038/srep21776. PMID 26878912. Bibcode: 2016NatSR...621776W. 
  19. ↑ «The common variant N372H in BRCA2 gene may be associated with idiopathic male infertility with azoospermia or severe oligozoospermia». Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 124 (1): 61–4. 2006. doi:10.1016/j.ejogrb.2005.09.001. PMID 16257105. 
  20. ↑ «Six polymorphisms in genes involved in DNA double-strand break repair and chromosome synapsis: association with male infertility». Syst Biol Reprod Med 61 (4): 187–93. 2015. doi:10.3109/19396368.2015.1027014. PMID 26086992. 
  21. ↑ 21,0 21,1 Esteves SC, Miyaoka R, Agarwal A. An update on the clinical assessment of the infertile male. Clinics (Sao Paulo). [corrected]. 2011;66(4):691–700.
  22. ↑ Lotti, F.; Maggi, M. (2014). «Ultrasound of the male genital tract in relation to male reproductive health». Human Reproduction Update 21 (1): 56–83. doi:10.1093/humupd/dmu042. ISSN 1355-4786. PMID 25038770. https://flore.unifi.it/bitstream/2158/956381/2/HRU%20review%20Lotti%20and%20Maggi.pdf. 
  23. ↑ Fertil Steril. 2008;90(5 Suppl):S74-7.
  24. ↑ Coburn, M., Wheeler, T., and Lipshultz, L.I. Testicular biopsy. Its use and limitations. Urol Clin North Am. 1987; 14: 551–561.
  25. ↑ Ramasamy R, Lin K, Gosden LV, Rosenwaks Z, Palermo GD, Schlegel PN. High serum FSH levels in men with nonobstructive azoospermia does not affect success of microdissection testicular sperm extraction. Fertil Steril. 2009;92(2):590-3.
  26. ↑ Toulis, K. A.; Iliadou, P. K.; Venetis, C. A.; Tsametis, C.; Tarlatzis, B. C.; Papadimas, I.; Goulis, D. G. (2010). «Inhibin B and anti-Mullerian hormone as markers of persistent spermatogenesis in men with non-obstructive azoospermia: a meta-analysis of diagnostic accuracy studies». Human Reproduction Update 16 (6): 713–724. doi:10.1093/humupd/dmq024. PMID 20601364. 
  27. ↑ Drabovich, A. P.; Dimitromanolakis, A.; Saraon, P.; Soosaipillai, A.; Batruch, I.; Mullen, B.; Jarvi, K.; Diamandis, E.P. (2013). «Differential Diagnosis of Azoospermia with Proteomic Biomarkers ECM1 and TEX101 Quantified in Seminal Plasma». Science Translational Medicine 5 (212): 212ra160. doi:10.1126/scitranslmed.3006260. PMID 24259048. 
  28. ↑ Korbakis, D.; Schiza, C.; Brinc, D.; Soosaipillai, A.; Karakosta, T.D.; Légaré, C.; Sullivan, R.; Mullen, B. και άλλοι. (2017). «Preclinical evaluation of a TEX101 protein ELISA test for the differential diagnosis of male infertility». BMC Medicine 15 (1): 60. doi:10.1186/s12916-017-0817-5. PMID 28330469. 
  29. ↑ «Use of Semen TEX101 to Improve Sperm Retrieval Rates for Men With Non-obstructive Azoospermia». 8 Μαρτίου 2019. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 13 Απριλίου 2017. Ανακτήθηκε στις 13 Απριλίου 2017. 
  30. ↑ Schlegel, PN (2004). «Causes of azoospermia and their management». Reproduction, Fertility, and Development 16 (5): 561–72. doi:10.1071/RD03087. PMID 15367371. https://archive.org/details/sim_reproduction-fertility-and-development_2004_16_5/page/561. 
  31. ↑ Fullerton, G.; Hamilton, M.; Maheshwari, A. (2010). «Should non-mosaic Klinefelter syndrome men be labelled as infertile in 2009?». Human Reproduction 25 (3): 588–597. doi:10.1093/humrep/dep431. PMID 20085911. 
  32. ↑ Haimov-Kochman, R.; Prus, D.; Farchat, M.; Bdolah, Y.; Hurwitz, A. (2010). «Reproductive outcome of men with azoospermia due to cryptorchidism using assisted techniques». International Journal of Andrology 33 (1): e139–e143. doi:10.1111/j.1365-2605.2009.00977.x. PMID 19622071. 
  33. ↑ «Μη αποφρακτική αζωοσπερμία: Αιτια, Διάγνωση, Θεραπεία » ΟΥΡΟΔΙΑΓΝΩΣΗ». ΟΥΡΟΔΙΑΓΝΩΣΗ. 29 Ιουνίου 2018. Ανακτήθηκε στις 1 Ιουνίου 2022. 
  34. ↑ Ηλία, Ειρήνη (2019). «Επιγενετική και υποβοηθούμενη αναπαραγωγή» (PDF). Αλεξανδρούπολη: Δημοκρίτειο Πανεπιστήμιο Θράκης, Τμήμα Ιατρικής. σελ. 21. Ανακτήθηκε στις 20 Φεβρουαρίου 2023.