Αμλοδιπίνη

Αμλοδιπίνη
Ονομασία IUPAC
(RS)-3-ethyl 5-methyl 2-[(2-aminoethoxy)methyl]-4-(2-chlorophenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate
Κλινικά δεδομένα
Προφορά/æmˈloʊdɪˌpiːn/[2]
Εμπορικές ονομασίεςNorvasc, άλλες
AHFS/Drugs.commonograph
MedlinePlusa692044
Δεδομένα άδειας
Κατηγορία ασφαλείας κύησης
  • AU: C [1]
  • US: C (Δεν έχει αποκλειστεί ο κίνδυνος) [1]
Οδοί
χορήγησης		Από το στόμα
Κυκλοφορία
Κυκλοφορία
Φαρμακοκινητική
Βιοδιαθεσιμότητα64–90%
Πρωτεϊνική σύνδεση93% [5]
ΜεταβολισμόςΉπαρ
ΜεταβολίτεςΔιάφοροι ανενεργοί πυριμιδινικοί μεταβολίτες
Έναρξη δράσηΜέγιστη διαθεσιμότητα 6–12 ώρες μετά τη χορήγηση από το στόμα
Βιολογικός χρόνος ημιζωής30–50 ώρες
Διάρκεια δράσηςΤουλάχιστον 24 ώρες
ΑπέκκρισηΟύρα
Κωδικοί
Αριθμός CAS88150-42-9 YesY
Κωδικός ATCC08CA01
PubChemCID 2162
IUPHAR/BPS6981
DrugBankDB00381 YesY
ChemSpider2077 YesY
UNII1J444QC288 YesY
KEGGD07450 YesY
ChEBICHEBI:2668 YesY
ChEMBLCHEMBL1491 YesY
PDB ID6UB (PDBe, RCSB PDB)
Χημικά στοιχεία
Χημικός τύποςC20H25ClN2O5
Μοριακή μάζα408,88 g·mol−1
Clc1ccccc1C2/C(C(=O)OC)=C(/C)N/C(COCCN)=C2/C(=O)OCC

InChI=1S/C20H25ClN2O5/c1-4-28-20(25)18-15(11-27-10-9-22)23-12(2)16(19(24)26-3)17(18)13-7-5-6-8-14(13)21/h5-8,17,23H,4,9-11,22H2,1-3H3 YesY

Key:HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N YesY
  (verify)

Η αμλοδιπίνη, η οποία είναι διαθέσιμη με την εμπορική επωνυμία Norvasc και Amlotens μεταξύ άλλων, είναι φάρμακο που χρησιμοποιείται για τη θεραπεία της υψηλής αρτηριακής πίεσης (υπέρτασης)) και της στεφανιαίας νόσου.[6] Αν και συνήθως δεν συνιστάται για καρδιακή ανεπάρκεια, η αμλοδιπίνη μπορεί να χρησιμοποιηθεί εάν άλλα φάρμακα δεν επαρκούν για τη θεραπεία της υψηλής αρτηριακής πίεσης ή του θωρακικού πόνου που σχετίζεται με την καρδιά.[7] Λαμβάνεται από το στόμα και έχει αποτέλεσμα που διαρκεί τουλάχιστον μια ημέρα.[6]

Συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες περιλαμβάνουν πρήξιμο, αίσθημα κόπωσης, κοιλιακούς πόνους και ναυτία.[6] Οι σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες μπορεί να περιλαμβάνουν χαμηλή αρτηριακή πίεση ή καρδιακή προσβολή. Η ασφάλεια της χρήσης της κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης ή του θηλασμού είναι ασαφής.[1][6] Όταν χρησιμοποιείται από άτομα με ηπατικά προβλήματα και ηλικιωμένους, οι δόσεις πρέπει να μειώνονται. Η αμλοδιπίνη δρα εν μέρει αυξάνοντας τον αυλό των αρτηριών. Είναι ένας αποκλειστής διαύλων ασβεστίου μακράς δράσης τύπου διυδροπυριδίνης.[6]

Η αμλοδιπίνη κατοχυρώθηκε με δίπλωμα ευρεσιτεχνίας το 1982 και εγκρίθηκε για ιατρική χρήση το 1990.[8] Είναι στον κατάλογο των βασικών φαρμάκων του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας[9] Διατίθεται και ως γενόσημο φάρμακο.[6] Το 2017, ήταν το πέμπτο πιο συχνά συνταγογραφούμενο φάρμακο στις Ηνωμένες Πολιτείες, με περισσότερες από 72 εκατομμύρια συνταγές.[10][11]

Ιατρικές χρήσεις

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Η αμλοδιπίνη χρησιμοποιείται για τη διαχείριση της υπέρτασης[12] και της στεφανιαίας νόσου σε άτομα με είτε σταθερή στηθάγχη (όπου ο πόνος στο στήθος εμφανίζεται κυρίως μετά από σωματικό ή συναισθηματικό στρες) είτε αγγειοσυσπαστική στηθάγχη (όπου εμφανίζεται σε κύκλους) και χωρίς καρδιακή ανεπάρκεια. Μπορεί να χρησιμοποιηθεί είτε ως μονοθεραπεία είτε ως συνδυαστική θεραπεία για τη διαχείριση της υπέρτασης ή της στεφανιαίας νόσου. Η αμλοδιπίνη μπορεί να χορηγηθεί σε ενήλικες και παιδιά ηλικίας 6-17 ετών.[5] Οι αποκλειστές διαύλων ασβεστίου, συμπεριλαμβανομένης της αμλοδιπίνης, μπορεί να παρέχουν μεγαλύτερη προστασία έναντι του εγκεφαλικού επεισοδίου από άλλες κατηγορίες φαρμάκων που μειώνουν την αρτηριακή πίεση.[13]

Η αμλοδιπίνη μαζί με άλλους αποκλειστές διαύλων ασβεστίου θεωρούνται η πρώτη επιλογή στη φαρμακολογική αντιμετώπιση του φαινομένου του Raynaud.[14]

Συνδυαστική θεραπεία

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Η αμλοδιπίνη μπορεί να χορηγηθεί ως συνδυαστική θεραπεία με μια ποικιλία φαρμάκων:[6][15]

  • Η αμλοδιπίνη / ατορβαστατίνη, όπου η αμλοδιπίνη χορηγείται για την υπέρταση ή στεφανιαία νόσο και η ατορβαστατίνη εάν το άτομο έχει επίσης υψηλή χοληστερόλη.
  • Η αμλοδιπίνη / αλισκιρένη ή αμλοδιπίνη / αλισκιρένη / υδροχλωροθειαζίδη εάν η αμλοδιπίνη από μόνη της δεν μπορεί να μειώσει την αρτηριακή πίεση. Η αλισκιρένη είναι ένας αναστολέας ρενίνης, ο οποίος δρα για τη μείωση της πρωτοπαθούς υπέρτασης (που δεν είναι γνωστή αιτία) δεσμεύοντας τη ρενίνη και εμποδίζοντας την έναρξη της οδού του συστήματος ρενίνης-αγγειοτασίνης (RAAS) για την αύξηση της αρτηριακής πίεσης. Η υδροχλωροθειαζίδη είναι διουρητικό και μειώνει τον συνολικό όγκο αίματος.
  • Αμλοδιπίνη / βενζαζεπρίλη εάν οποιοδήποτε φάρμακο έχει αποτύχει ξεχωριστά ή μόνο η αμλοδιπίνη προκάλεσε οίδημα. Η βεναζεπρίλη είναι ένας αναστολέας ΜΕΑ και εμποδίζει τη μετατροπή της αγγειοτασίνης I σε αγγειοτασίνη II στην οδό RAAS
  • Αμλοδιπίνη / λισινοπρίλη. Η λισινοπρίλη είναι αναστολέας ΜΕΑ.
  • Αμλοδιπίνη / ολμεσαρτάνη ή αμλοδιπίνη / ολμεσαρτάνη / υδροχλωροθειαζίδη εάν η αμλοδιπίνη είναι ανεπαρκής για τη μείωση της αρτηριακής πίεσης. Η ολμεσαρτάνη είναι ανταγωνιστής του υποδοχέα της αγγειοτενσίνης II και αποκλείει μέρος της οδού RAAS.
  • Η αμλοδιπίνη / περινδοπρίλη εάν η χρήση της αμλοδιπίνης προκάλεσε μόνο οίδημα. Η περινδοπρίλη είναι μακράς δράσης αναστολέας ΜΕΑ.
  • Αμλοδιπίνη / τελμισαρτάνη, όπου η τελμισαρτάνη είναι ανταγωνιστής υποδοχέα αγγειοτενσίνης II.
  • Αμλοδιπίνη / βαλσαρτάνη ή αμλοδιπίνη / βαλσαρτάνη / υδροχλωροθειαζίδη, όπου η βαλσαρτάνη είναι ανταγωνιστής του υποδοχέα της αγγειοτενσίνης II.

Επίσης έχει εγκριθεί στις ΗΠΑ σκεύασμα που συνδυάζει αμλοδιπίνη και σελεκοξίμπη.[16]

Αντενδείξεις

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Η μόνη απόλυτη αντένδειξη στην αμλοδιπίνη είναι η αλλεργία στην αμλοδιπίνη ή σε άλλες διυδροπυριδίνες.[5]

Ωστόσο, υπάρχουν άλλες καταστάσεις εμφανίζονται όπου η αμλοδιπίνη γενικά δεν πρέπει να χρησιμοποιείται. Σε ασθενείς με καρδιογενές σοκ, όπου οι κοιλίες της καρδιάς δεν μπορούν να αντλήσουν αρκετό αίμα, οι αναστολείς διαύλων ασβεστίου επιδεινώνουν την κατάσταση εμποδίζοντας τη ροή ιόντων ασβεστίου στα καρδιακά κύτταρα, κάτι που απαιτείται για τη λειτουργία της καρδιάς.[17] Ενώ η χρήση σε ασθενείς με στένωση αορτικής βαλβίδας (στένωση της αορτής όπου συναντά την αριστερή κοιλία ) είναι γενικά ασφαλής καθώς δεν αναστέλλει τη λειτουργία της κοιλίας, μπορεί ακόμα να προκαλέσει καταπληξία σε περιπτώσεις σοβαρής στένωσης.[18] Στην ασταθή στηθάγχη (εξαιρουμένης της αγγειοσυσπαστικής στηθάγχης), η αμλοδιπίνη μπορεί να προκαλέσει αντανακλαστική αύξηση της καρδιακής συσταλτικότητας (πόσο δυνατά συμπιέζουν οι κοιλίες) και του καρδιακού ρυθμού, τα οποία μαζί αυξάνουν τη ζήτηση οξυγόνου από την ίδια την καρδιά.[19] Σε ασθενείς με σοβαρή υπόταση μπορεί να επιδεινώσει τη χαμηλή αρτηριακή τους πίεση και ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια μπορεί να παρουσιάσουν πνευμονικό οίδημα. Εκείνοι με επιδεινωμένη ηπατική λειτουργία δεν μπορούν να μεταβολίσουν την αμλοδιπίνη στο σύνολό της, δίνοντάς της μεγαλύτερη διάρκεια ημιζωής από την τυπική.[5][20]

Η ασφάλεια της αμλοδιπίνης κατά την εγκυμοσύνη δεν έχει τεκμηριωθεί, αν και είναι γνωστή η αναπαραγωγική τοξικότητα σε υψηλές δόσεις. Το αν η αμλοδιπίνη εισέρχεται στο γάλα των μητέρων που θηλάζουν είναι επίσης άγνωστο.[5][20]

Όσοι έχουν καρδιακή ανεπάρκεια, ή πρόσφατα είχαν καρδιακή προσβολή, θα πρέπει να λαμβάνουν αμλοδιπίνη με προσοχή.[21]

Παρενέργειες

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Μερικές συνήθεις δοσοεξαρτώμενες παρενέργειες της αμλοδιπίνης περιλαμβάνουν αγγειοδιασταλτικά αποτελέσματα, περιφερικό οίδημα, ζάλη, αίσθημα παλμών και έξαψη.[5][22] Το περιφερικό οίδημα (συσσώρευση υγρών στους ιστούς) εμφανίζεται σε ποσοστό 10,8% με δόση 10 mg (έναντι 0,6% στο εικονικό φάρμακο) και είναι τρεις φορές πιο πιθανό στις γυναίκες από ότι στους άνδρες. Προκαλεί περισσότερη διαστολή των αρτηριδίων και προτριχοειδικών αγγείων σε σχέση με τα μετατριχοειδή αγγεία και τα φλεβίδια. Η αυξημένη διαστολή επιτρέπει να περάσει περισσότερο αίμα, το οποίο δεν μπορεί να περάσει στα σχετικά περιοριστικά φλεβίδια και μετατριχοειδή αγγεία. Η πίεση ωθεί μέρος του πλάσματος να μετακινηθεί στον διάμεσο χώρο.[23] Το οίδημα που σχετίζεται με την αμλοδιπίνη μπορεί να αποφευχθεί με την προσθήκη αναστολέων ΜΕΑ ή ανταγωνιστή υποδοχέα αγγειοτενσίνης II.[6] Από τις άλλες δοσοεξαρτώμενες παρενέργειες, το αίσθημα παλμών (4,5% στα 10 mg έναντι 0,6% στο εικονικό φάρμακο) και η έξαψη (2,6% έναντι 0%) εμφανίστηκαν συχνότερα στις γυναίκες, ενώ η ζάλη (3,4% έναντι 1,5%) δεν σχετιζόταν με το φύλο.

Συχνές αλλά όχι σχετιζόμενες με τη δόση ανεπιθύμητες ενέργειες είναι οι κόπωση (4,5% έναντι 2,8% με εικονικό φάρμακο), ναυτία (2,9% έναντι 1,9%), κοιλιακός πόνος (1,6% έναντι 0,3%) και υπνηλία (1,4% έναντι 0,6%).[5] Οι παρενέργειες που εμφανίζονται σε λιγότερο από 1% περιλαμβάνουν: διαταραχές του αίματος, ανικανότητα, κατάθλιψη, περιφερική νευροπάθεια, αϋπνία, ταχυκαρδία, διόγκωση ούλων, ηπατίτιδα και ίκτερο.[24][25]

Η υπερβολική ανάπτυξη των ούλων που σχετίζεται με την αμλοδιπίνη είναι μια σχετικά κοινή παρενέργεια. Παράγοντες κινδύνου αποτελούν η κακή οδοντική υγεία και η συσσώρευση οδοντικής πλάκας.[26]

Υπερβολική δόση

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Αν και σπάνια,[27] η τοξικότητα από υπερδοσολογία αμλοδιπίνης μπορεί να οδηγήσει σε διεύρυνση των αιμοφόρων αγγείων, σοβαρή υπόταση και γρήγορο καρδιακό ρυθμό.[28] Η τοξικότητα αντιμετωπίζεται γενικά με αντικατάσταση υγρών[29] παρακολουθώντας τα αποτελέσματα του ΗΚΓ, ζωτικά σημεία, λειτουργία του αναπνευστικού συστήματος, επίπεδα γλυκόζης, νεφρική λειτουργία, επίπεδα ηλεκτρολυτών και παραγωγή ούρων. Τα αγγειοσυσπαστικά χορηγούνται επίσης όταν η χαμηλή αρτηριακή πίεση δεν διορθώνεται με την χορήγηση υγρών.[5]

Φαρμακολογία

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Η αμλοδιπίνη είναι ένας ανταγωνιστής διαύλων ασβεστίου μακράς δράσης που αναστέλλει επιλεκτικά την εισροή ιόντων ασβεστίου στις κυτταρικές μεμβράνες.[30] Στοχεύει διαύλους ασβεστίου τύπου L στα μυϊκά κύτταρα και διαύλους ασβεστίου τύπου Ν στο κεντρικό νευρικό σύστημα που εμπλέκονται στην αντίληψη του πόνου.[31][32] Η αμλοδιπίνη έχει ανασταλτική επίδραση στην εισροή ασβεστίου στα κύτταρα λείων μυών, προκαλώντας αναστολή της συστολής.

Η αμλοδιπίνη μειώνει σημαντικά τη συνολική αγγειακή αντίσταση χωρίς να μειώνει την καρδιακή παροχή εκφραζόμενη από τον ρυθμό-πίεση και την καρδιακή συσταλτικότητα σε σύγκριση με τη βεραπαμίλη, μια μη διυδροπυριδίνη.[33] Αντιθέτως, μετά από θεραπεία διάρκειας ενός μήνα με αμλοδιπίνη, η καρδιακή παροχή αυξήθηκε σημαντικά. Σε αντίθεση με τη βεραπαμίλη που έχει αποτελεσματικότητα στη συγκράτηση της συναισθηματικής διέγερσης και μειώνει το καρδιακό φορτίο χωρίς μείωση των απαιτήσεων της καρδιακής παροχής, η αμλοδιπίνη αυξάνει την απόκριση της καρδιακής παροχής ταυτόχρονα με το αυξημένο λειτουργικό καρδιακό φορτίο.

Μηχανισμός δράσης

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Η αμλοδιπίνη είναι ένας αγγειοεπιλεκτικός αποκλειστής διαύλων ασβεστίου και αναστέλλει την κίνηση των ιόντων ασβεστίου στα κύτταρα των λείων μυών των αγγείων και των καρδιακών μυών που αναστέλλει τη συστολή των καρδιακών μυών και των κυττάρων των λείων μυών των αγγείων. Η αμλοδιπίνη αναστέλλει την εισροή ιόντων ασβεστίου στις κυτταρικές μεμβράνες, με μεγαλύτερη επίδραση στα αγγειακά κύτταρα λείου μυός. Αυτό προκαλεί αγγειοδιαστολή και μείωση της περιφερειακής αγγειακής αντίστασης, μειώνοντας έτσι την αρτηριακή πίεση. Οι επιδράσεις της στον καρδιακό μυ αποτρέπουν επίσης την υπερβολική συστολή στις στεφανιαίες αρτηρίες.[6]

Αρνητικές ινοτροπικές επιδράσεις μπορούν να ανιχνευθούν in vitro, αλλά τέτοια αποτελέσματα δεν έχουν παρατηρηθεί σε ακέραια ζώα σε θεραπευτικές δόσεις. Μεταξύ των δύο στερεοϊσομερών [ R (+), S (-)], το (-) ισομερές έχει αναφερθεί ότι είναι πιο δραστικό από το (+) ισομερές.[34] Η συγκέντρωση ασβεστίου στον ορό δεν επηρεάζεται από την αμλοδιπίνη. Και αναστέλλει συγκεκριμένα τα ρεύματα των καναλιών L- τύπου Cav1.3 στην σπειραματοειδή ζώνη του επινεφριδίου.[35][36]

Οι μηχανισμοί με τους οποίους η αμλοδιπίνη ανακουφίζει τη στηθάγχη είναι:

  • Σταθερή στηθάγχη : η αμλοδιπίνη μειώνει τη συνολική περιφερειακή αντίσταση (μεταφορτίο) έναντι της οποίας λειτουργεί η καρδιά και μειώνει το προϊόν πίεσης ρυθμού, μειώνοντας έτσι τις ανάγκες σε οξυγόνο του μυοκαρδίου, σε οποιοδήποτε επίπεδο άσκησης.[37]
  • Παραλλαγή στηθάγχης : η αμλοδιπίνη αναστέλλει τον σπασμό των στεφανιαίων αρτηριών και αποκαθιστά τη ροή του αίματος στις στεφανιαίες αρτηρίες και τα αρτηρίδια σε απόκριση στο ασβέστιο, κάλιο, επινεφρίνη, σεροτονίνη και θρομβοξάνη Α2 σε πειραματικά ζωικά μοντέλα και σε ανθρώπινα στεφανιαία αγγεία in vitro.[38]

Φαρμακοκινητική

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]
Η αμλοδιπίνη και ένας από τους κύριους μεταβολίτες της: Ο δακτύλιος που περιέχει άζωτο οξειδώνεται και δύο από τις πλευρικές αλυσίδες υδρολύονται.[39]

Η αμλοδιπίνη έχει μελετηθεί σε υγιείς εθελοντές μετά από από του στόματος χορήγηση επισημασμένων με 14C φαρμάκων. Η αμλοδιπίνη απορροφάται καλά από την στοματική οδό με μέση στοματική βιοδιαθεσιμότητα περίπου 60%. Ο χρόνος ημιζωής της αμλοδιπίνης είναι περίπου 30 ώρες έως 50 ώρες και οι συγκεντρώσεις σταθερής κατάστασης στο πλάσμα επιτυγχάνονται μετά από 7 έως 8 ημέρες ημερήσιας δοσολογίας. Στο αίμα έχει υψηλή δέσμευση πρωτεϊνών στο πλάσμα 97,5%.[31] Ο μεγάλος χρόνος ημιζωής του και η υψηλή βιοδιαθεσιμότητά του είναι σε μεγάλο βαθμό μέρος του υψηλού pKa (8.6). Ιονίζεται σε φυσιολογικό ρΗ, και έτσι μπορεί να προσελκύσει έντονα πρωτεΐνες.[5] Μεταβολίζεται αργά στο ήπαρ από το CYP3A4, με την αμινομάδα να οξειδώνεται και τον πλευρικό εστέρα της να υδρολύεται, με αποτέλεσμα έναν ανενεργό μεταβολίτη πυριδίνης.[40] Η νεφρική είναι η κύρια οδός απέκκρισης με περίπου το 60% της χορηγούμενης δόσης να ανακτάται στα ούρα, κυρίως ως ανενεργοί μεταβολίτες της πυριδίνης. Ωστόσο, η νεφρική δυσλειτουργία δεν επηρεάζει σημαντικά την απέκκριση της αμλοδιπίνης.[41] 20-25% του φαρμάκου απεκκρίνεται στα κόπρανα.[42]

Παραπομπές

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]
  1. ↑ 1,0 1,1 1,2 «Amlodipine Use During Pregnancy». Drugs.com. 28 Οκτωβρίου 2019. Ανακτήθηκε στις 29 Δεκεμβρίου 2019. 
  2. ↑ «Medical Definition of AMLODIPINE». www.merriam-webster.com (στα Αγγλικά). Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 8 Νοεμβρίου 2016. Ανακτήθηκε στις 5 Ιουλίου 2017. 
  3. ↑ «Poisons Standard June 2017». legislation.gov.au. Ανακτήθηκε στις 7 Ιανουαρίου 2018. 
  4. ↑ «Archived copy». Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 1 Φεβρουαρίου 2014. Ανακτήθηκε στις 3 Ιουλίου 2017. 
  5. ↑ 5,0 5,1 5,2 5,3 5,4 5,5 5,6 5,7 5,8 «Norvasc- amlodipine besylate tablet». DailyMed. 14 Μαρτίου 2019. Ανακτήθηκε στις 29 Δεκεμβρίου 2019. 
  6. ↑ 6,0 6,1 6,2 6,3 6,4 6,5 6,6 6,7 6,8 «Amlodipine Besylate». Drugs.com. American Society of Hospital Pharmacists. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 4 Ιουνίου 2016. Ανακτήθηκε στις 22 Ιουλίου 2016. 
  7. ↑ The ESC Textbook of Preventive Cardiology: Clinical Practice. Oxford University Press. 2015. σελ. 261. ISBN 9780199656653. 
  8. ↑ Fischer, Jnos· Ganellin, C. Robin (2006). Analogue-based Drug Discovery (στα Αγγλικά). John Wiley & Sons. σελ. 465. ISBN 9783527607495. 
  9. ↑ World Health Organization model list of essential medicines: 21st list 2019. Geneva: World Health Organization. 2019. WHO/MVP/EMP/IAU/2019.06. License: CC BY-NC-SA 3.0 IGO. 
  10. ↑ «The Top 300 of 2020». ClinCalc. Ανακτήθηκε στις 11 Απριλίου 2020. 
  11. ↑ «Amlodipine - Drug Usage Statistics». ClinCalc. 23 Δεκεμβρίου 2019. Ανακτήθηκε στις 11 Απριλίου 2020. 
  12. ↑ Wang, JG (2009). «A combined role of calcium channel blockers and angiotensin receptor blockers in stroke prevention». Vascular Health and Risk Management 5: 593–605. doi:10.2147/vhrm.s6203. PMID 19688100. 
  13. ↑ «Long-Term Anti-Hypertensive Therapy and Stroke Prevention: A Meta-Analysis». Am J Cardiovasc Drugs 15 (4): 243–57. August 2015. doi:10.1007/s40256-015-0129-0. PMID 26055616. 
  14. ↑ Baumhäkel, M; Böhm, M (2010-04-15). «Recent achievements in the management of Raynaud's phenomenon». Vascular Health and Risk Management 6: 207–214. doi:10.2147/vhrm.s5255. PMID 20407628. 
  15. ↑ Delgado-Montero, Antonia; Zamorano, Jose L. (1 December 2012). «Atorvastatin calcium plus amlodipine for the treatment of hypertension». Expert Opinion on Pharmacotherapy 13 (18): 2673–2685. doi:10.1517/14656566.2012.742064. ISSN 1465-6566. PMID 23140185. 
  16. ↑ «Drug Approval Package: Consensi (amlodipine and celecoxib)». www.accessdata.fda.gov. Ανακτήθηκε στις 2 Μαρτίου 2021. 
  17. ↑ «Amlodipine Disease Interactions». Drugs.com. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 11 Αυγούστου 2017. Ανακτήθηκε στις 4 Ιουλίου 2017. 
  18. ↑ Grimard, Brian H.; Safford, Robert E.; Burns, Elizabeth L. (2016). «Aortic Stenosis: Diagnosis and Treatment». American Family Physician 93 (5): 371–378. ISSN 0002-838X. PMID 26926974. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 11 August 2017. https://web.archive.org/web/20170811010658/http://www.aafp.org/afp/2016/0301/p371.html. 
  19. ↑ Hitchings, Andrew· Lonsdale, Dagan (2014). The Top 100 Drugs e-book: Clinical Pharmacology and Practical Prescribing. Elsevier Health Sciences. σελ. 90. ISBN 9780702055157. 
  20. ↑ 20,0 20,1 «Amlodipine 5mg Tablets Summary of Product Characteristics (SmPC)». electronic medicines compendium (emc). 15 Φεβρουαρίου 2018. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 30 Δεκεμβρίου 2019. Ανακτήθηκε στις 29 Δεκεμβρίου 2019. 
  21. ↑ «Amlodipine: medicine to treat high blood pressure». nhs.uk. 29 Αυγούστου 2018. Ανακτήθηκε στις 7 Φεβρουαρίου 2019. 
  22. ↑ Russell, R. P. (1988). «Side effects of calcium channel blockers.». Hypertension 11 (3 Pt 2): II42–4. doi:10.1161/01.HYP.11.3_Pt_2.II42. ISSN 0194-911X. PMID 3280492. 
  23. ↑ Sica, Domenic A. (1 July 2003). «Calcium Channel Blocker-Related Peripheral Edema: Can It Be Resolved?». The Journal of Clinical Hypertension 5 (4): 291–295. doi:10.1111/j.1524-6175.2003.02402.x. ISSN 1751-7176. PMID 12939574. 
  24. ↑ Munoz, Ricardo· Vetterly, Carol G. (18 Οκτωβρίου 2007). Handbook of Pediatric Cardiovascular Drugs. Springer Science & Business Media. σελ. 96. ISBN 9781846289538. 
  25. ↑ Ono, M. (2010). «Prevalence of Amlodipine-induced Gingival Overgrowth». Int J Oral-Med Sci 9 (2): 96–100. doi:10.5466/ijoms.9.96. 
  26. ↑ «Is dental plaque the only etiological factor in Amlodipine induced gingival overgrowth? A systematic review of evidence». J Clin Exp Dent 10 (6): e610–e619. June 2018. doi:10.4317/jced.54715. PMID 29930781. 
  27. ↑ Aronson, J (2014). Side Effects of Drugs Annual 35. Elsevier. ISBN 978-0-444-62635-6. 
  28. ↑ Pillay, V (2013). Modern Medical Toxicology (4th έκδοση). Jaypee. ISBN 978-93-5025-965-8. 
  29. ↑ Hui, David (2015). Approach to Internal Medicine: A Resource Book for Clinical Practice (4th έκδοση). Springer. ISBN 978-3-319-11820-8. 
  30. ↑ Ananchenko, Gennady; Novakovic, Jasmina; Lewis, Johnathan (1 January 2012). «Chapter 2 - Amlodipine Besylate». Profiles of Drug Substances, Excipients and Related Methodology (Academic Press) 37: 31–77. doi:10.1016/b978-0-12-397220-0.00002-7. ISBN 9780123972200. PMID 22469316. 
  31. ↑ 31,0 31,1 «Amlodipine». www.drugbank.ca. Ανακτήθηκε στις 30 Ιανουαρίου 2019. 
  32. ↑ Clusin, William T.· Anderson, Mark E. (1 Ιανουαρίου 1999). Calcium Channel Blockers: Current Controversies and Basic Mechanisms of Action. Advances in Pharmacology. 46. Academic Press. σελίδες 253–296. ISBN 9780120329472. 
  33. ↑ Nazzaro, P; Manzari, M; Merlo, M; Triggiani, R; Scarano, AM; Lasciarrea, A; Pirrelli, A (1995), «Antihypertensive treatment with verapamil and amlodipine. Their effect on the functional autonomic and cardiovascular stress responses.», European Heart Journal 16 (9): 1277–84, doi:10.1093/oxfordjournals.eurheartj.a061086, ISSN 0195-668X, PMID 8582392 
  34. ↑ Karmoker, J.R.; Joydhar, P.; Sarkar, S.; Rahman, M. (2016). «Comparative in vitro evaluation of various commercial brands of amlodipine besylate tablets marketed in Bangladesh». Asian Journal of Pharmaceutical and Health Sciences 6: 1384–1389. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 1 July 2016. https://web.archive.org/web/20160701194238/http://www.ajphs.com/journals/02_AJPHS_Jan-Mar_2016_738.pdf. Ανακτήθηκε στις 29 May 2016. 
  35. ↑ Arcangelo, Virginia Poole· Peterson, Andrew M. (2006). Pharmacotherapeutics for Advanced Practice: A Practical Approach. Lippincott Williams & Wilkins. ISBN 9780781757843. 
  36. ↑ Ritter, James· Lewis, Lionel (2012). A Textbook of Clinical Pharmacology and Therapeutics (5 έκδοση). CRC Press. ISBN 9781444113006. 
  37. ↑ Li, Y. Robert (2015). Cardiovascular Diseases: From Molecular Pharmacology to Evidence-Based Therapeutics. John Wiley & Sons. ISBN 9780470915370. 
  38. ↑ Learning, Jones· Learning, Bartlett (2012). 2013 Nurse's Drug Handbook. Jones & Bartlett Publishers. ISBN 9781449642846. 
  39. ↑ Zhu, Yanlin; Wang, Fen; Li, Quan; Zhu, Mingshe; Du, Alicia; Tang, Wei; Chen, Weiqing (1 February 2014). «Amlodipine Metabolism in Human Liver Microsomes and Roles of CYP3A4/5 in the Dihydropyridine Dehydrogenation». Drug Metabolism and Disposition 42 (2): 245–249. doi:10.1124/dmd.113.055400. ISSN 0090-9556. PMID 24301608. 
  40. ↑ Nayler, Winifred G. (2012). Amlodipine. Springer Science & Business Media. σελ. 105. ISBN 9783642782237. 
  41. ↑ Brittain, Harry G. (2012). Profiles of Drug Substances, Excipients and Related Methodology. Academic Press. ISBN 9780123977564. 
  42. ↑ Murdoch, David; Heel, Rennie C. (March 1991). «Amlodipine». Drugs 41 (3): 478–505. doi:10.2165/00003495-199141030-00009. PMID 1711448.