Εμβόλια RNA

Εμβόλιο mRNA των Pfizer-BioNTech

Ένα εμβόλιο RNA ή mRNA (αγγελιοφόρο RNA) είναι ένας τύπος εμβολίου που περιέχει μόρια mRNA ώστε να προκαλέσει την ανοσοαπόκριση του ανθρώπινου οργανισμού. Η κατασκευή του mRNA επιτυγχάνεται με μια σύνθεση του μορίου σε νανοσωματίδια λιπιδίων τα οποία προστατεύουν την δομή του RNA και βοηθούν την απορρόφησή τους από τα κύτταρα^[1][2]. Μόλις εισχωρήσει στα κύτταρά μας, η γενετική ακολουθία μεταφράζεται από τα ριβοσώματα και παράγει την επιθυμητή πρωτεΐνη. Αυτά τα πρωτεϊνικά μόρια διεγείρουν την προσαρμοστική ανοσοαπόκριση που διδάσκει στον οργανισμό πώς να αναγνωρίζει και να καταστρέφει τα αντίστοιχα παθογόνα ή καρκινικά κύτταρα^[3].

Η αντιδραστικότητα, δηλαδή η ιδιότητα ενός εμβολίου να είναι σε θέση να παράγει κοινές, "αναμενόμενες" ανεπιθύμητες ενέργειες, είναι παρόμοια με εκείνη των συμβατικών, μη RNA, εμβολίων^[4].

Τα εμβόλια mRNA έχουν δημιουργήσει σημαντικό ενδιαφέρον ως εμβόλια για την λοίμωξη COVID-19. Μέχρι τον Μάρτιο του 2021, δύο εμβόλια mRNA έχουν εγκριθεί από τουλάχιστον μία εθνική ρυθμιστική αρχή για δημόσια χρήση, το εμβόλιο των Pfizer-BioNTech(BNT162b2) και το εμβόλιο της Moderna(mRNA-1273) . Στις 2 Δεκεμβρίου 2020, η Ρυθμιστική Υπηρεσία για τα φάρμακα και την υγειονομική περίθαλψη του Ηνωμένου Βασιλείου (MHRA) έγινε ο πρώτος ρυθμιστής φαρμάκων που ενέκρινε ένα εμβόλιο mRNA, επιτρέποντας το εμβόλιο των Pfizer–BioNTech COVID-19 για ευρεία χρήση^[5][6][7]. Στις 11 Δεκεμβρίου 2020, η Αμερικανική Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA) εξέδωσε Άδεια Έκτακτης Ανάγκης για το εμβόλιο Pfizer-BioNTech COVID-19 και τα Κέντρα Ελέγχου και Πρόληψης Νοσημάτων των ΗΠΑ (CDC) συνέστησαν τη χρήση του σε άτομα ηλικίας 16 ετών και άνω στις 12 Δεκεμβρίου 2020^[8][9]. Στις 19 Δεκεμβρίου 2020, το CDC συνέστησε τη χρήση του εμβολίου Moderna COVID-19 σε ενήλικες, αφού η FDA χορήγησε Άδεια Έκτακτης Ανάγκης^[10].

Η χρήση του RNA σε ένα εμβόλιο αποτέλεσε τη βάση σημαντικής παραπληροφόρησης που κυκλοφόρησε μέσω των κοινωνικών μέσων, ισχυριζόμενος λανθασμένα ότι η χρήση του RNA μεταβάλλει το DNA ενός ατόμου ή υποστηρίζει το προηγουμένως άγνωστο αρχείο ασφαλείας της τεχνολογίας, ενώ αγνοεί την πιο πρόσφατη συσσώρευση στοιχείων από δοκιμές με τη συμμετοχή δεκάδων χιλιάδων ανθρώπων^[11].

Πέρα από την COVID-19, αυτή την στιγμή, βρίσκονται σε κλινικές δοκιμές πιθανά εμβόλια κατά της γρίπης όπου θα αντιμετωπίζει μεγάλο μέρος των μεταλλάξεών της^[12], της μαλάριας, του HIV^[13] και του καρκίνου.^[14] Ακόμα λόγω της φύσης του καρκίνου, υπάρχει δυνατότητα και ατομικής αντιμετώπισής του.^[15]

Ιστορικό

Τρισδιάστατη απεικόνιση ενός μορίου RNA

To 1961 ανακοινώθηκε η ανακάλυψη του αγγελιοφόρου RNA(mRNA). Για την ανακάλυψή του κανέναν Νόμπελ δεν απονεμήθηκε παρόλη την σημασία του στην κατανόηση της γονιδιακής λειτουργίας.^[16]

Πρώτη μελέτη για την ανάπτυξη λιποσωμάτων δημοσιεύτηκε το 1965.^[17]

Το 1969 έγινε η πρώτη επίδειξη παραγωγής πρωτεϊνών σε κύτταρα κουνελιού υπό την καθοδήγηση ενός mRNA που απομονώθηκε από ένα διαφορετικό είδος θηλαστικού.^[18]

Το 1978 παρουσιάστηκε η δυνατότητα μεταφοράς του mRNA μέσω λιπιδικών μορίων. Μέχρι τότε, οι προσπάθειες ήταν άκαρπες καθώς η μεταφορά του αποτύγχανε στο να απορροφηθεί από τα κύτταρα. Το προστατευμένο RNA μέσα στα λιπίδια κατάφερε να παραμείνει ενεργό και να προκαλέσει την παραγωγή πρωτεϊνών.^[19]

Το 1989, ερευνητές του Ινστιτούτου Σαλκ του Πανεπιστημίου Σαν Ντιέγκο της Καλιφόρνιας και η εταιρία βιοτεχνολογίας Vical Incorporated κατάφεραν να επινοήσουν μία αποτελεσματική διαδικασία μεταφοράς RNA σε κύτταρα ανθρώπων, αρουραίων και ποντικών μέσω συνθετικών λιπιδίων.^[20] Λίγους μήνες αργότερα, το 1990, στο Πανεπιστήμιο του Ουισκόνσιν ανακοίνωσαν ότι κατάφεραν να χορηγήσουν "γυμνό" mRNA, δηλαδή απροστάτευτο, απευθείας στους μυς ενός ποντικού. Η χορήγηση είχε ως αποτέλεσμα την έκφραση της πρωτεΐνης εντός δύο ημερών. Αυτά τα προκαταρκτικά δεδομένα μάς έδωσαν τα πρώτα στοιχεία ότι η παροχή εργαστηριακά κατασκευασμένων γενετικών πληροφοριών (in vitro) σε ζωντανό ιστό θα μπορούσε να οδηγήσει σε παραγωγή πρωτεϊνών στον ζωντανό ιστό.^[2]

Τη δεκαετία του 1990 ξεκίνησε η προκλινικές έρευνες των δυνατοτήτων του mRNA σε διάφορες εφαρμογές, όπως η υποκατάσταση των πρωτεϊνών, ο εμβολιασμός για καρκίνο και η αντιμετώπιση μολυσματικών ασθενειών.^[21]

Το 1992 παρατηρήθηκε η προσωρινή αντιστροφή διαβήτη, έως και πέντε ημέρες, μέσα σε λίγες ώρες μετά την χορήγηση αγγελιοφόρου RNA αγγειοπρεσίνης σε σε αρουραίους Brattleboro.^[22]

Το 1993 δημοσιεύτηκαν στοιχεία ότι το mRNA, χορηγούμενο μέσω λιπιδίων, θα μπορούσε να διεγείρει τα Τ-λεμφοκύτταρα και το 1994 ότι θα μπορούσε να χρησιμοποιηθεί για να προκαλέσει τη χυμική και κυτταρική ανοσοαπόκριση ενάντια σε ένα παθογόνο.^[23]

Πρώτη απόπειρα για καταπολέμηση όγκων παρουσιάστηκε το 1995, με ενδομυϊκή ένεση πολυνουκλεοτιδικού αγγελιοφόρου RNA σε ποντικούς. Σε αυτήν την μελέτη επτά ποντίκια έλαβαν 50μg δόσης, που κωδικοποιούσαν το καρκινικό αντιγόνο, δύο φορές την εβδομάδα για πέντε εβδομάδες. Αυτές οι δόσεις και το χρονοδιάγραμμα «προκάλεσαν» μια ανοσολογική απάντηση στο καρκινικό αντιγόνο.^[24]

Η πρώτη κλινική δοκιμή με ένα εμβόλιο αγγελιοφόρου RNA, διενεργήθηκε τον Ιούλιο του 1999 έως τον Ιανουάριο του 2002 και είχε ως σκοπό την μελέτη της αποτελεσματικότητας στη θεραπεία ασθενών που έχουν μεταστατικό καρκίνο του προστάτη. Η θεραπεία περιλάμβανε τρεις δόσεις, σε διάστημα ενός μήνα και συμμετείχαν 17 ασθενείς.^[25]

Το 2000, ο Γερμανός βιολόγος Ingmar Hoerr δημοσίευσε ένα άρθρο σχετικά με την αποτελεσματικότητα των εμβολίων με βάση το mRNA, θέμα με το οποίο είχε ασχοληθεί στα πλαίσια του διδακτορικού του. Αφού ολοκλήρωσε το διδακτορικό του ίδρυσε την εταιρεία CureVac.^[21]

Η βιοχημικός Κάταλιν Κάρικο προσπάθησε να ξεπεράσει μερικά από τα κύρια εμπόδια στην εισαγωγή του mRNA στα κύτταρα τη δεκαετία του 1990. Η Κάρικο συνεργάστηκε με τον ανοσολόγο Ντριου Βάισμαν και το 2005 δημοσίευσαν μία μελέτη που ξεπερνούσε ένα από τα βασικά τεχνικά εμπόδια, χρησιμοποιώντας τροποποιημένα νουκλεοσίδια για να απορροφήσουν τα κύτταρα το mRNA χωρίς να υπάρξει ανοσολογική απόκριση εναντίον του. Ο βιολόγος βλαστικών κυττάρων του Χάρβαρντ, Ντέρικ Ρόσι, διάβασε τη μελέτη της Κάρικο και του Βάισμαν και χαρακτήρισε το έργο τους ως πρωτοποριακό. Ο Ντέρικ Ρόσι σε συνεργασία με τον Ρόμπερτ Λάνγκερ ίδρυσαν στη συνέχεια τη βιοτεχνολογική εταιρεία Moderna. Οι εταιρίες Moderna και BioNTech χρησιμοποιούν την πατέντα των Κάρικο-Βάισμαν, οι οποίοι και διατηρούν τα δικαιώματά της.^[26]

Μέχρι το 2020, οι εταιρίες που δραστηριοποιούνταν στη χρησιμοποίηση του mRNA είχαν φτωχά αποτελέσματα στην ανάπτυξη φαρμάκων για καρδιαγγειακά, μεταβολικά, νεφρικά νοσήματα, τον καρκίνο και σπάνιες ασθένειες όπως το σύνδρομο Crigler-Najjar, με τα περισσότερα ευρήματα να αποτελούν παρενέργειες των μεθόδων χορήγησης. Πολλές φαρμακευτικές εταιρείες εγκατέλειψαν την τεχνολογία, ενώ ορισμένες εστίασαν στο λιγότερο κερδοφόρο τομέα των εμβολίων, όπου οι δόσεις θα ήταν σε χαμηλότερα επίπεδα και οι παρενέργειες μικρότερες.^[27]

Μέχρι την έναρξη της πανδημίας COVID-19, κανένα φάρμακο ή εμβόλιο με την τεχνολογία mRNA δεν είχε λάβει άδεια για χρήση σε ανθρώπους. Το Δεκέμβριο του 2020, δύο mRNA εμβόλια εγκρίθηκαν από τουλάχιστον μία αυστηρή ρυθμιστική αρχή για ευρεία χρήση, με χορήγηση άδειας έκτακτης ανάγκης. Τα εμβόλια που αδειοδοτήθηκαν ήταν των εταιρειών Pfizer-BioNTech με εμπορική ονομασία Comirnaty και το εμβόλιο της Moderna με εμπορική ονομασία Spikevax.^[28][29]

Μηχανισμός

Σχηματική αναπαράσταση του μηχανισμού λειτουργίας του mRNA εμβολιασμού

Ο στόχος του εμβολιασμού είναι να διεγείρει το προσαρμοστικό ανοσοποιητικό σύστημα, ώστε να δημιουργήσει αντισώματα, τα οποία στοχεύουν ένα συγκεκριμένο παθογόνο. Τα σημεία του παθογόνου στα οποία στοχεύουν τα αντισώματα ονομάζονται αντιγόνα.^[30]

Τα εμβόλια mRNA λειτουργούν διαφορετικά από τα κλασικά. Τα κλασικά εμβόλια ενεργοποιούσαν την παραγωγή αντισωμάτων ως ανοσολογική απάντηση στη χορήγηση αντιγόνων. Η χορήγησή τους περιείχε αδρανοποιημένους ιούς, εξασθενημένους ιούς, αδρανοποιημένα τοξικά παράγωγα, υπομονάδες παθογόνων, τα οποία ετοιμάζονταν και αναπτύσσονταν εκτός του σώματος.^[3]

Σε αντίθεση, τα mRNA εμβόλια εισάγουν ενδομυϊκώς στον οργανισμό ένα συνθετικώς δημιουργημένο τμήμα της γενετικής ακολουθίας που κωδικοποιεί το αντιγόνο αυτό. Αυτά τα μεμονωμένα τμήματα mRNA απορροφώνται από τα δενδρικά κύτταρα, τα οποία είναι τμήμα του ανοσοποιητικού συστήματος. Τα δενδρικά κύτταρα χρησιμοποιούν τα ριβοσώματα ώστε να "διαβάσουν" το mRNA προτού το καταστρέψουν. Στη συνέχεια, αφού διαβαστούν από τα ριβοσώματα, θα παραγάγουν την πρωτεΐνη, δηλαδή το αντιγόνο, η οποία κωδικοποιείται στο mRNA. Το αντιγόνο θα εκφραστεί στην επιφάνεια των δενδρικών κυττάρων και θα διεγείρει την ανοσολογική απόκριση του οργανισμού. Η ικανότητα αυτή να παραγάγει το κύτταρο το αντιγόνο, έχει ως αποτέλεσμα την εμφάνιση πολύ περισσότερων τμημάτων αντιγόνου σε αυτές τις κυτταρικές επιφάνειες, γεγονός το οποίο θα μπορεί να ενισχύσει την ανοσοαπόκριση του οργανισμού μας, μέσω της χυμικής και κυτταρικής ανοσίας.^[23]

Τα γονίδια των κυττάρων που απορροφούν τα μόρια που περιέχουν το mRNA δεν μεταβάλλονται. Το mRNA που χορηγείται με τον εμβολιασμό χρειάζεται να φθάνει μόνο στο κυτταρόπλασμα και δεν διεισδύει στον κυτταρικό πυρήνα, όπου βρίσκονται τα γονίδια, και δεν μπορούν να τροποποιήσουν το DNA.^[23]

Η τεχνολογία mRNA με απλά λόγια

Τι συμβαίνει στο σώμα μας όταν χορηγείται ένα εμβόλιο mRNA

Πως αντιδρά το σώμα μας σε περίπτωση έκθεσης στον ιό, όντας εμβολιασμένοι

Παραπομπές

1. Kowalski, Piotr S.; Rudra, Arnab; Miao, Lei; Anderson, Daniel G. (2019-04-10). «Delivering the Messenger: Advances in Technologies for Therapeutic mRNA Delivery». Molecular Therapy 27 (4): 710–728. doi:10.1016/j.ymthe.2019.02.012. ISSN 1525-0016. PMID 30846391. PMC 6453548. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6453548/. 
2. Verbeke, Rein; Lentacker, Ine; De Smedt, Stefaan; Dewitte, Heleen (2019). «Three decades of messenger RNA vaccine development». NANO TODAY 28. doi:10.1016/j.nantod.2019.100766. ISSN 1748-0132. http://hdl.handle.net/1854/LU-8628303. 
3. Σφάλμα αναφοράς: Σφάλμα παραπομπής: Λανθασμένο <ref>. Δεν υπάρχει κείμενο για τις παραπομπές με όνομα :0.
4. Pardi, Norbert; Hogan, Michael J.; Porter, Frederick W.; Weissman, Drew (2018-4). «mRNA vaccines — a new era in vaccinology». Nature reviews. Drug discovery 17 (4): 261–279. doi:10.1038/nrd.2017.243. ISSN 1474-1776. PMID 29326426. PMC 5906799. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5906799/. 
5. «UK authorises Pfizer/BioNTech COVID-19 vaccine». GOV.UK (στα Αγγλικά). Ανακτήθηκε στις 3 Μαρτίου 2021. 
6. Boseley, Sarah; Halliday, Josh (2020-12-02). «UK approves Pfizer/BioNTech Covid vaccine for rollout next week» (στα αγγλικά). The Guardian. ISSN 0261-3077. https://www.theguardian.com/society/2020/dec/02/pfizer-biontech-covid-vaccine-wins-licence-for-use-in-the-uk. Ανακτήθηκε στις 2021-03-03. 
7. «Conditions of Authorisation for Pfizer/BioNTech COVID-19 vaccine». GOV.UK (στα Αγγλικά). Ανακτήθηκε στις 3 Μαρτίου 2021. 
8. Commissioner, Office of the (14 Δεκεμβρίου 2020). «FDA Takes Key Action in Fight Against COVID-19 By Issuing Emergency Use Authorization for First COVID-19 Vaccine». FDA (στα Αγγλικά). Ανακτήθηκε στις 3 Μαρτίου 2021. 
9. CDCMMWR (2021). «Erratum: Vol. 69, No. 50» (στα αγγλικά). MMWR. Morbidity and Mortality Weekly Report 70. doi:10.15585/mmwr.mm7004a5. ISSN 0149-2195. https://www.cdc.gov/mmwr/volumes/70/wr/mm7004a5.htm. 
10. Commissioner, Office of the (21 Δεκεμβρίου 2020). «FDA Takes Additional Action in Fight Against COVID-19 By Issuing Emergency Use Authorization for Second COVID-19 Vaccine». FDA (στα Αγγλικά). Ανακτήθηκε στις 3 Μαρτίου 2021. 
11. «Vaccine rumours debunked: Microchips, 'altered DNA' and more» (στα αγγλικά). BBC News. 2020-12-02. https://www.bbc.com/news/54893437. Ανακτήθηκε στις 2021-03-03. 
12. «A Multi-Targeting, Nucleoside-Modified mRNA Influenza Virus Vaccine Provides Broad Protection in Mice» (στα αγγλικά). Molecular Therapy 28 (7): 1569–1584. 2020-07-08. doi:10.1016/j.ymthe.2020.04.018. ISSN 1525-0016. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1525001620301994. 
13. Noto, Alessandra; Trautmann, Lydie (2013-10-28). «Developing Combined HIV Vaccine Strategies for a Functional Cure». Vaccines 1 (4): 481–496. doi:10.3390/vaccines1040481. ISSN 2076-393X. PMID 26344343. PMC 4494210. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26344343/. 
14. Fox, Archa· Purcell, Damian. «3 mRNA vaccines researchers are working on (that aren't COVID)». The Conversation (στα Αγγλικά). Ανακτήθηκε στις 4 Μαΐου 2021. 
15. How Moderna Makes and Delivers Personalized Cancer Vaccines, https://www.youtube.com/watch?v=zM97kg7atWw, ανακτήθηκε στις 2021-05-04 
16. Cobb, Matthew (2015-06-29). «Who discovered messenger RNA?» (στα English). Current Biology 25 (13): R526–R532. doi:10.1016/j.cub.2015.05.032. ISSN 0960-9822. PMID 26126273. https://www.cell.com/current-biology/abstract/S0960-9822(15)00606-5. 
17. «Diffusion of univalent ions across the lamellae of swollen phospholipids» (στα αγγλικά). Journal of Molecular Biology 13 (1): 238–IN27. 1965-08-01. doi:10.1016/S0022-2836(65)80093-6. ISSN 0022-2836. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0022283665800936. 
18. «The synthesis of mouse hemoglobin chains in a rabbit reticulocyte cell-free system programmed with mouse reticulocyte 9S RNA» (στα αγγλικά). Biochemical and Biophysical Research Communications 37 (2): 204–212. 1969-10-08. doi:10.1016/0006-291X(69)90720-7. ISSN 0006-291X. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/0006291X69907207. 
19. Dimitriadis, Giorgos J. (1978). «Entrapment of ribonucleic acids in liposomes» (στα αγγλικά). FEBS Letters 86 (2): 289–293. doi:10.1016/0014-5793(78)80582-1. ISSN 1873-3468. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 2021-05-12. https://web.archive.org/web/20210512090941/https://febs.onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1016/0014-5793(78)80582-1. Ανακτήθηκε στις 2021-05-12. 
20. Malone, R W; Felgner, P L; Verma, I M (1989-08-XX). «Cationic liposome-mediated RNA transfection.». Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 86 (16): 6077–6081. ISSN 0027-8424. PMID 2762315. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC297778/. 
21. Sahin, Ugur; Karikó, Katalin; Türeci, Özlem (2014-10). «mRNA-based therapeutics — developing a new class of drugs» (στα αγγλικά). Nature Reviews Drug Discovery 13 (10): 759–780. doi:10.1038/nrd4278. ISSN 1474-1784. https://www.nature.com/articles/nrd4278. 
22. Jirikowski, G. F.; Sanna, P. P.; Maciejewski-Lenoir, D.; Bloom, F. E. (1992-02-21). «Reversal of diabetes insipidus in Brattleboro rats: intrahypothalamic injection of vasopressin mRNA» (στα αγγλικά). Science 255 (5047): 996–998. doi:10.1126/science.1546298. ISSN 0036-8075. PMID 1546298. https://science.sciencemag.org/content/255/5047/996. 
23. Goldman, Author Bruce (22 Δεκεμβρίου 2020). «How do the new COVID-19 vaccines work?». Scope (στα Αγγλικά). Ανακτήθηκε στις 5 Μαΐου 2021. 
24. Conry, Robert M.; LoBuglio, Albert F.; Wright, Marci; Sumerel, Lucretia; Pike, M. Joyce; Johanning, Feng; Benjamin, Ren; Lu, Dan και άλλοι. (1995-04-01). «Characterization of a Messenger RNA Polynucleotide Vaccine Vector». Cancer Research 55 (7): 1397–1400. https://cancerres.aacrjournals.org/content/55/7/1397.short. 
25. National Cancer Institute (NCI) (2013-03-19). A Safety and Feasibility Study of Active Immunotherapy in Patients With Metastatic Prostate Carcinoma Using Autologous Dendritic Cells Pulsed With RNA Encoding Prostate Specific Antigen, PSA. clinicaltrials.gov. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00004211. 
26. «The story of mRNA: From a loose idea to a tool that may help curb Covid». STAT (στα Αγγλικά). 10 Νοεμβρίου 2020. Ανακτήθηκε στις 4 Μαΐου 2021. 
27. «Moderna hits safety problems in bold bid to reinvent medicine». STAT (στα Αγγλικά). 10 Ιανουαρίου 2017. Ανακτήθηκε στις 4 Μαΐου 2021. 
28. Commissioner, Office of the (2021-04-09). «Pfizer-BioNTech COVID-19 Vaccine» (στα αγγλικά). FDA. https://www.fda.gov/emergency-preparedness-and-response/coronavirus-disease-2019-covid-19/pfizer-biontech-covid-19-vaccine. 
29. «EMA recommends COVID-19 Vaccine Moderna for authorisation in the EU». European Medicines Agency. 6 Ιανουαρίου 2021. 
30. Batty, Cole J.; Heise, Mark T.; Bachelder, Eric M.; Ainslie, Kristy M. (2021-2). «Vaccine formulations in clinical development for the prevention of severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 infection». Advanced Drug Delivery Reviews 169: 168–189. doi:10.1016/j.addr.2020.12.006. ISSN 0169-409X. PMID 33316346. PMC 7733686. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7733686/.