Κλομιπραμίνη

Ο συντακτικός τύπος της κλομιπραμίνης

Ο στερεοχημικός τύπος της κλομιπραμίνης

Η κλομιπραμίνη (clomipramine) είναι ένα τρικυκλικό αντικαταθλιπτικό (TCA) φάρμακο, σε κλινική χρήση από τις αρχές της δεκαετίας του 1960. Η συστηματική χημική της ονομασία κατά IUPAC είναι 3-(3-χλωρο-10,11-διυδρο-5H-διβενζο[b,f]αζεπιν-5-υλ)-N,N-διμεθυλπροπαν-1-αμίνη και ο μοριακός χημικός τύπος της είναι C₁₉H₂₃ClN₂. Αποτελεί το χλωριωμένο παράγωγο της ιμιπραμίνης. Συντέθηκε και αναπτύχθηκε ως φαρμακευτική ουσία^[1] από την ελβετική φαρμακοβιομηχανία Geigy (γνωστή σήμερα ως Novartis) και κυκλοφορεί με τις εμπορικές ονομασίες Anafranil and Clofranil.

Η κλομιπραμίνη βρίσκεται στον Κατάλογο Βασικών Φαρμάκων του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας, έναν κατάλογο των σημαντικότερων φαρμακευτικών ουσιών που χρειάζονται σε ένα βασικό σύστημα υγείας^[2].

Ιατρική χρήση

Η κλομιπραμίνη χρησιμοποιείται στην ιατρική για την αντιμετώπιση των παρακάτω:

• Ιδεοψυχαναγκαστική διαταραχή (ΙΨΔ ή OCD) - η μοναδική της ένδειξη που είναι εγκεκριμένη από την αμερικανική FDA^[3].
• Μείζων καταθλιπτική διαταραχή (MDD). Ορισμένοι έχουν υποστηρίξει την ανώτερη αποτελεσματικότητα της κλομιπραμίνης σε σχέση με οποιοδήποτε άλλο αντικαταθλιπτικό για την αντιμετώπιση της MDD, αλλά προς το παρόν τα δεδομένα είναι ανεπαρκή για την απόδειξη αυτού του ισχυρισμού^[4].
• Διαταραχή πανικού, με ή χωρίς αγοραφοβία^[5][6].
• Δυσμορφική διαταραχή (BDD)^[7].
• Καταπληξία συνδεδεμένη με ναρκοληψία
• Πρόωρη εκσπερμάτιση^[8]
• Διαταραχή αποπροσωποποίησης (DPD)^[9]
• Χρόνιος πόνος με ή χωρίς οργανική ασθένεια, ιδίως πονοκέφαλος^[10]
• Νυκτερινή ενούρηση σε παιδιά και εφήβους^[11]
• Τριχοτιλλομανία^[12][13][14]

Σε μία μεταανάλυση διάφορων δοκιμών μαζί με φλουοξετίνη (Prozac), φλουβοξαμίνη (Luvox) και σερτραλίνη (Zoloft) για την αποτίμηση της σχετικής τους αποτελεσματικότητας σε περιπτώσεις ιδεοψυχαναγκαστικής διαταραχής, η κλομιπραμίνη βρέθηκε να είναι το αποτελεσματικότερο φάρμακο^[15]

Εγκυμοσύνη και θηλασμός

Η χρήση κλομιπραμίνης κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης συνδέεται με συγγενείς καρδιακές ανωμαλίες στα νεογέννητα^[16]. Επίσης έχει συνδεθεί με παροδικό στερητικό σύνδρομο στο νεογέννητο^[17]. Η κλομιπραμίνη ανιχνεύεται επίσης στο μητρικό γάλα και για τον λόγο αυτό ο θηλασμός αντενδείκνυται όταν η μητέρα παίρνει κλομιπραμίνη.

Παρενέργειες

Παρενέργειες κατά συχνότητα^[3]:

Πολύ συνηθισμένες (συχνότητα >10%):

• Εστίαση
• Θολή όραση
• Ναυτία
• Ξηροστομία
• Δυσκοιλιότητα
• Κόπωση
• Αύξηση βάρους
• Αυξημένη όρεξη
• Ζάλες
• Τρέμουλο
• Πονοκέφαλος
• Μυικοί σπασμοί
• Υπνηλία
• Ανησυχία
• Διαταραχές της ουρήσεως
• Σεξουαλικές δυσλειτουργίες
• Υπεριδρωσία

Σχετικώς συνηθισμένες (συχνότητα 1-10%):

• Απώλεια βάρους
• Ορθοστατική υπόταση
• Ταχυκαρδία
• Κλινικώς άσχετες μεταβολές στο ΗΚΓ (π.χ. μεταβολές των κυμάτων T και ST) σε ασθενείς με κανονική καρδιακή κατάσταση
• Βόμβοι
• Μυδρίαση
• Έμετος
• Κοιλιακές διαταραχές
• Διάρροια
• Μειωμένη όρεξη
• Αύξηση των τρανσαμινασών
• Αύξηση της αλκαλικής φωσφατάσης
• Μυική αδυναμία
• Διαταραχές της ομιλίας
• Παραισθησία
• Μυική υπερτονία
• Δυσγευσία
• Διαταραχές μνήμης
• Διαταραχές προσοχής
• Σύγχυση
• Απώλεια του προσανατολισμού
• Παραισθήσεις (ιδίως σε ηλικιωμένους ασθενείς και ασθενείς με νόσο του Parkinson)
• Άγχος
• Ευερεθιστότητα
• Διαταραχές του ύπνου
• Μανία
• Υπομανία
• Επιθετικότητα
• Αποπροσωποποίηση
• Αϋπνία
• Εφιάλτες
• Επιδείνωση της καταθλίψεως
• Ντελίριο
• Γαλακτόρροια
• Χασμουρητό
• Έξαψη
• Αλλεργική δερματίτιδα
• Φωτοευαισθησία
• Φαγούρα

Ασυνήθιστες (συχνότητα 0,1 ως 1%):

• Σπασμοί
• Αταξία
• Καρδιακές αρρυθμίες
• Υπέρταση
• Ενεργοποίηση ψυχωτικών συμπτωμάτων

Στερητικό σύνδρομο

Συμπτώματα στερήσεως είναι πιθανό να παρατηρηθούν ύστερα από βαθμιαία ή και ιδαίτερα απότομη διακοπή της χρήσεως τρικυκλικών αντικαταθλιπτικών φαρμάκων. Τα συχνότερα τέτοια συμπτώματα είναι η ναυτία, ο έμετος, ο κοιλιακός πόνος, η διάρροια, η αϋπνία, ο πονοκέφαλος, η νευρικότητα, οι ζάλες και η επιδείνωση της ψυχιατρικής εικόνας. Είναι σημαντικός ο διαχωρισμός μεταξύ της επιστροφής της αρχικής ψυχιατρικής διαταραχής και των στερητικών συμπτωμάτων του φαρμάκου^[18], τα οποία στην περίπτωση της κλομιπραμίνης μπορεί να είναι έντονα^[19]. Καθώς προαναφέρθηκε, παροδικό στερητικό σύνδρομο μπορεί να εμφανισθεί στο νεογέννητο όταν ληφθεί κλομιπραμίνη κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης^[17]. Ο μηχανισμός πίσω από το στερητικό σύνδρομο των τρικυκλικών αντικαταθλιπτικών πιστεύεται ότι είναι ένα φαινόμενο υπερβολικής χολινεργικής δραστηριότητας εξαιτίας νευροπροσαρμογών, που με τη σειρά τους είναι αποτέλεσμα χρόνιας αναστολής των χολινεργικών υποδοχέων από τα τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά. Επαναχορήγηση του αντικαταθλιπτικού και σταδιακή μείωση των δόσεών του είναι η καλύτερη αντιμετώπιση του στερητικού συνδρόμου. Μερικές φορές τα στερητικά συμπτώματα μπορεί να υποχωρήσουν με τη λήψη αντιχολινεργικών, όπως η ατροπίνη ή η βενζατροπίνη^[20].

Αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα

Η κλομιπραμίνη μπορεί να αλληλεπιδράσει με αρκετά άλλα φάρμακα, όπως οι αναστολείς της μονοαμινικής οξειδάσης (ισοκαρβοξαζίδη, μοκλοβεμίδη, φαινελζίνη, σελεγιλίνη, τρανυλκυπρομίνη), οι αντιαρρυθμιακοί παράγοντες, τα διουρητικά (εξαιτίας της πιθανότητας υποκαλιαιμίας), οι επιλεκτικοί αναστολείς επαναπροσλήψεως της σεροτονίνης (SSRIs) και σεροτονεργικοί παράγοντες όπως οι τριπτάνες, άλλα τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά, τραμαδόλη κ.ά. (εξαιτίας της πιθανότητας για σύνδρομο σεροτονίνης). Επίσης, αντενδείκνυται η χρήση της κλομιπραμίνης στους λαμβάνοντες αναστολείς του ενζύμου CYP2D6, εξαιτίας του κινδύνου αυξημένων επιπέδων κλομιπραμίνης στο πλάσμα του αίματος (βλ. παρακάτω για την υπερβολική δόση).

Αντενδείξεις

• Γνωστή υπερευαισθησία στην κλομιπραμίνη ή κάποιο από τα έκδοχα, ή γενική ευαισθησία στα τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά της ομάδας της διβενζαζεπίνης
• Πρόσφατο έμφραγμα του μυοκαρδίου
• Καρδιακές αρρυθμίες
• Μανία
• Σοβαρή ηπατοπάθεια
• Γλαύκωμα κλειστής γωνίας
• Επίσχεση ούρων
• Δεν πρέπει να λαμβάνεται ταυτόχρονα ή έως τρεις εβδομάδες πριν ή μετά τη χορήγηση μη αντιστρεπτού αναστολέα της μονοαμινικής οξειδάσης.
• Ταυτόχρονη χορήγηση μοκλοβεμίδης

Υπερβολική δόση

Η λήψη υπερβολικής δόσεως κλομιπραμίνης επιφέρει συνήθως τα ακόλουθα συμπτώματα^[3]:

• Σημάδια καταστολής του ΚΝΣ:
  • λήθαργος
  • κώμα
  • υπνηλία
  • ανσυχία
  • αταξία
• Μυδρίαση
• Σπασμοί
• Μυική ακαμψία
• Αθετοειδείς και χορεοαθετοειδείς κινήσεις
• Σύνδρομο σεροτονίνης, μία κατάσταση με πολλά συμπτώματα κοινά με το κακόηθες νευροληπτικό σύνδρομο, αλλά με πολύ πιο απότομη εμφάνιση (σε μερικές ώρες).
• Καρδιαγγειακά συμπτώματα, όπως:
  • αρρυθμίες
  • ταχυκαρδία
  • επιμήκυνση του διαστήματος QTc
  • υπόταση
  • σοκ
  • καρδιακή ανεπάρκεια
  • καρδιακή προσβολή (πολύ σπάνια)
• Άπνοια
• Κυάνωση
• Αναπνευστική κάμψη
• Έμετος
• Πυρετός
• Εφίδρωση
• Ολιγουρία
• Ανουρία

Δεν υπάρχει εξειδικευμένο αντίδοτο για την υπερβολική δόση και η αντιμετώπιση είναι καθαρώς υποστηρικτική και συμπτωματική. Ενεργός άνθρακας μπορεί να χρησιμοποιηθεί για να περιορίσει την απορρόφηση. Το όποιο θύμα υπερβολικής δόσεως κλομιπραμίνης θα πρέπει να νοσηλεύεται και να παρακολουθείται στενά επί τουλάχιστον 72 ώρες.

Μηχανισμός δράσεως

Ο συντακτικός τύπος της απομεθυλκλομιπραμίνης, του ενεργού μεταβολίτη της κλομιπραμίνης

Η κλομιπραμίνη είναι ένας εξαιρετικά επιλεκτικός (200 περίπου φορές περισσότερο από τη νορεπινεφρίνη) αναστολέας της επαναπροσλήψεως της σεροτονίνης. Είναι επίσης ανταγωνίστρια του υποδοχέα της ισταμίνης H₁, των υποδοχέων της μουσκαρινικής ακετυλχολίνης και του αδρενεργικού υποδοχέα α-1. Οι τρεις τελευταίες δράσεις είναι μάλλον υπεύθυνες για τις παρενέργειές της.

Φαρμακοκινητική

Οι μέγιστες συγκεντρώσεις κλομιπραμίνης στο αίμα καταγράφονται 2 ως 6 ώρες (με μέσο όρο 4,7 ώρες) μετά τη λήψη της από το στόμα^[3]. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις κυμαίνονται από 56 ως 154 ng/mL^[3], ενώ οι σταθερές συγκεντρώσεις από 134 ως 532 ng/mL (με μέσο όρο 218 ng/mL, επιτυγχάνονται μετά από μία ως δύο εβδομάδες συνεχούς χορηγήσεως)^[3]. Οι σταθερές συγκεντρώσεις του ενεργού μεταβολίτη απομεθυλκλομιπραμίνη κυμαίνονται από 230 ως 550 ng/mL^[3] Η βιοδιαθεσιμότητά της με στοματική λήψη είναι 50%.^[3]. Προσδένεται σε ποσοστό περί το 97 ως 98% σε πρωτεΐνες του πλάσματος^[3], κυρίως στην αλβουμίνη^[3]. Μεταβολίζεται στο ήπαρ κυρίως από το ένζυμο CYP2D6. Ο χρόνος ημιζωής της κλομιπραμίνης στον οργανισμό είναι 32 ώρες, ενώ ο μεταβολίτης της απομεθυλκλομιπραμίνη έχει ημιζωή περίπου 69 ώρες. Αποβάλλεται κυρίως με τα ούρα (60%) και τα κόπρανα (32%).

Κτηνιατρική χρήση

Δερματίτιδα των άκρων σε σκύλο από υπερβολικό γλείψιμο

Στις ΗΠΑ η κλομιπραμίνη έχει αδειοδοτημένη κτηνιατρική χρήση μόνο για την αντιμετώπιση του άγχους αποχωρισμού στους σκύλους, για την οποία πωλείται υπό την εμπορική ονομασία Clomicalm^[21]. Επίσης έχει αποδειχθεί αποτελεσματική σε περιπτώσεις ψυχαναγκαστικών διαταραχών σε γάτες και σκύλους^[22][23]. Στους σκύλους έχει εμφανίσει παρόμοια αποτελεσματικότητα με τη φλουοξετίνη για την αντιμετώπιση του «κυνηγιού της ουράς»^[24]. Επιπλέον, υπάρχουν ενδείξεις στους σκύλους ότι καταπολεμά την ηχοφοβία^[25].

Παραπομπές

1. Ελβετική πατέντα 371800: «Verfahren zur Herstellung von neuen N-heterocyclischen Verbindungen» («Μέθοδος για την παρασκευή νέων N-ετεροκυκλικών ουσιών»)
2. «WHO Model List of EssentialMedicines» (PDF). World Health Organization. Οκτώβριος 2013. Ανακτήθηκε στις 22 Απριλίου 2014. 
3. «ANAFRANIL (CLOMIPRAMINE HYDROCHLORIDE) CAPSULE [MALLINCKRODT, INC.]». DailyMed. Mallinckrodt, Inc. Οκτώβριος 2012. Ανακτήθηκε στις 30 Νοεμβρίου 2013. 
4. Montgomery, SA; Baldwin, DS; Blier, P; Fineberg, NA; Kasper, S; Lader, M; Lam, RW; Lépine, JP; Möller, HJ; Nutt, DJ; Rouillon, F; Schatzberg, AF; Thase, ME (Νοέμβριος 2007). «Which antidepressants have demonstrated superior efficacy? A review of the evidence». International Clinical Psychopharmacology 22 (6): 323–329. doi:10.1097/YIC.0b013e3282eff7e0. PMID 17917550. 
5. Saeed, SA; Bruce, TJ (Μάιος 1998). «Panic Disorder: Effective Treatment Options». American Family Physician 57 (10): 2405–2412. http://www.aafp.org/afp/1998/0515/p2405.html. 
6. Papp, LA; Schneier, FR; Fyer, AJ; Leibowitz, MR; Gorman, JM; Coplan, JD; Campeas, R; Fallon, BA; Klein, DF (Οκτώβριος 1997). «Clomipramine treatment of panic disorder: pros and cons». Journal of Clinical Psychiatry 58 (10): 423–425. doi:10.4088/JCP.v58n1002. PMID 9375591. 
7. Hollander, E; Allen, A; Kwon, J; Aronowitz, B; Schmeidler, J; Wong, C; Simeon, D (Νοέμβριος 1999). «Clomipramine vs desipramine crossover trial in body dysmorphic disorder: selective efficacy of a serotonin reuptake inhibitor in imagined ugliness» (PDF). Archives of General Psychiatry 56 (11): 1033–1039. doi:10.1001/archpsyc.56.11.1033. PMID 10565503. http://archpsyc.jamanetwork.com/data/Journals/PSYCH/5104/yoa8386.pdf. 
8. Palmer, NR; Stuckey, BG (Ιούνιος 2008). «Premature ejaculation: a clinical update» (PDF). The Medical Journal of Australia 188 (11): 662–666. PMID 18513177. https://www.mja.com.au/system/files/issues/188_11_020608/pal11233_fm.pdf. 
9. Hollander, E.; Hwang; Mullen (1993). «Clinical and research issues in depersonalization syndrome.». Psychosomatics 34: 193–194. doi:10.1016/s0033-3182(93)71919-2. 
10. Nilsson, HL; Knorring, LV. «Review. Clomipramine in acute and chronic pain syndromes». Nordic Journal of Psychiatry 43 (s20): 101–113. doi:10.3109/08039488909100841. 
11. Glazener, CMA; Evans, JHC; Peto, RE (2003). «Tricyclic and related drugs for nocturnal enuresis in children» (PDF). The Cochrane Database of Systematic Reviews (3): CD002117. doi:10.1002/14651858.CD002117. PMID 12917922. http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/14651858.CD002117/pdf. 
12. Rothbart, R; Amos, T; Siegfried, N; Ipser, JC; Fineberg, N; Chamberlain, SR; Stein, DJ (Νοέμβριος 2013). «Pharmacotherapy for trichotillomania» (PDF). The Cochrane Database of Systematic Reviews 11: CD007662. doi:10.1002/14651858.CD007662.pub2. http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/14651858.CD007662.pub2/pdf. 
13. «Trichotillomania Medication». Medscape Reference. WebMD. 10 Οκτωβρίου 2013. Ανακτήθηκε στις 1 Δεκεμβρίου 2013. 
14. Franklin, ME; Zagrabbe, K; Benavides, KL (August 2011). «Trichotillomania and its treatment: a review and recommendations». Expert Review of Neurotherapeutics 11 (8): 1165–1174. doi:10.1586/ern.11.93. PMID 21797657. 
15. Greist, JH (Ιανουάριος 1995). «Efficacy and tolerability of serotonin transport inhibitors in obsessive-compulsive disorder. A meta-analysis». Archives of General Psychiatry. 52 1 (1): 53–60. PMID 7811162. 
16. Källén, B; Otterblad Olausson, P (Απρίλιος 2006). «Antidepressant drugs during pregnancy and infant congenital heart defect». Reproductive Toxicology 21 (3): 221–222. doi:10.1016/j.reprotox.2005.11.006. PMID 16406480. 
17. Bloem, BR.; Lammers, GJ.; Roofthooft, DW.; De Beaufort, AJ.; Brouwer, OF. (Ιούλιος 1999). «Clomipramine withdrawal in newborns.» (PDF). Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 81 (1): F77. doi:10.1136/fn.81.1.f77a. PMID 10744432. PMC 1720967. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1720967/pdf/v081p00F77a.pdf. 
18. Zemishlany, Z.; Aizenberg, D.; Hermesh, H.; Weizman, A. (Οκτώβ. 1992). «[Withdrawal reactions after clomipramine].». Harefuah 123 (7-8): 252–5, 307. PMID 1459499. 
19. Kraft, TB. (Αύγουστος 1977). «[Severe withdrawal symptoms following use of clomipramine].». Ned Tijdschr Geneeskd 121 (33): 1293. PMID 895917. 
20. Wolfe, RM. (Αύγουστος 1997). «Antidepressant withdrawal reactions.». Am Fam Physician 56 (2): 455–62. PMID 9262526. https://archive.org/details/sim_american-family-physician_1997-08_56_2/page/455. 
21. «CLOMICALM clomipramine tablet CLOMIPRAMINE- clomipramine powder Novartis Animal Health US, Inc». Drugs@FDA. Novartis Animal Health US, Inc. Δεκέμβριος 1998. Ανακτήθηκε στις 1 Δεκεμβρίου 2013. 
22. Seksel, K; Lindeman, MJ (Μάιος 1998). «Use of clomipramine in the treatment of anxiety-related and obsessive-compulsive disorders in cats». Australian Veterinary Journal 76 (5): 317–321. doi:10.1111/j.1751-0813.1998.tb12353.x. PMID 9631696. 
23. Overall, KL; Dunham, AE (Νοέμβριος 2002). «Clinical features and outcome in dogs and cats with obsessive-compulsive disorder: 126 cases (1989-2000)» (PDF). Journal of the American Veterinary Medical Association 221 (10): 1445–1452. doi:10.2460/javma.2002.221.1445. PMID 12458615. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 2013-12-03. https://web.archive.org/web/20131203004006/http://www.k9behavioralgenetics.net/resources/Articles/Clinical%20Features%20and%20Outcome%20in%20Dogs%20and%20Cats%20with%20Obsessive%20Compulsive%20Disorder.pdf. Ανακτήθηκε στις 2014-12-27. 
24. Yalcin, E (2010). «Comparison of clomipramine and fluoxetine treatment of dogs with tail chasing» (PDF). Tierarztl Prax Ausg K Kleintiere Heimtiere 38 (5): 295–299. PMID 22215314. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 2013-12-03. https://web.archive.org/web/20131203015624/http://tpk.schattauer.de/en/contents/archive/issue/special/manuscript/13843/download.html. Ανακτήθηκε στις 2014-12-27. 
25. Seksel, K; Lindeman, MJ (Απρίλιος 2001). «Use of clomipramine in treatment of obsessive-compulsive disorder, separation anxiety and noise phobia in dogs: a preliminary, clinical study». Australian Veterinary Journal 79 (4): 252–256. doi:10.1111/j.1751-0813.2001.tb11976.x. PMID 11349411.