Λαβεταλόλη

Λαβεταλόλη
Ονομασία IUPAC
(RS)-2-Hydroxy-5-[1-hydroxy-2-[(4-phenylbutan-2-yl)amino]ethyl]benzamide
Κλινικά δεδομένα
Εμπορικές ονομασίεςNormodyne, Trandate, άλλες
AHFS/Drugs.commonograph
MedlinePlusa685034
Δεδομένα άδειας
Κατηγορία ασφαλείας κύησης
  • AU: C
  • US: C (Δεν έχει αποκλειστεί ο κίνδυνος)
Οδοί
χορήγησης		Από το στόμα, ενδοφλεβίως
Κυκλοφορία
Κυκλοφορία
Φαρμακοκινητική
Βιοδιαθεσιμότητα25%
Πρωτεϊνική σύνδεση50%
ΜεταβολισμόςΉπαρ,
Βιολογικός χρόνος ημιζωήςΧάπι: 6-8 ώρες, ενδοφλεβίως: 5,5 ώρες
ΑπέκκρισηΑπεκκρίνεται στα ούρα, αλλά δεν αφαιρείται με αιμοκάθαρση
Κωδικοί
Αριθμός CAS36894-69-6 YesY
Κωδικός ATCC07AG01
PubChemCID 3869
IUPHAR/BPS7207
DrugBankDB00598 YesY
ChemSpider3734 YesY
UNIIR5H8897N95 YesY
KEGGD08106 YesY
ChEBICHEBI:6343 YesY
ChEMBLCHEMBL429 YesY
Χημικά στοιχεία
Χημικός τύποςC19H24N2O3
Μοριακή μάζα328,41 g·mol−1
O=C(c1cc(ccc1O)C(O)CNC(C)CCc2ccccc2)N

InChI=1S/C19H24N2O3/c1-13(7-8-14-5-3-2-4-6-14)21-12-18(23)15-9-10-17(22)16(11-15)19(20)24/h2-6,9-11,13,18,21-23H,7-8,12H2,1H3,(H2,20,24) YesY

Key:SGUAFYQXFOLMHL-UHFFFAOYSA-N YesY
  (verify)

Η λαβεταλόλη είναι φάρμακο που χρησιμοποιείται για τη θεραπεία της υψηλής αρτηριακής πίεσης και για τη μακροχρόνια αντιμετώπιση της στηθάγχης.[1][2] Αυτό περιλαμβάνει υπέρταση, υπερτασικές καταστάσεις έκτακτης ανάγκης και υπέρταση εγκυμοσύνης. Στην υπέρταση είναι γενικά λιγότερο προτιμώμενο από έναν αριθμό άλλων φαρμάκων για την αρτηριακή πίεση.[1] Μπορεί να χορηγηθεί από το στόμα ή με ένεση σε φλέβα.[1]

Συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες περιλαμβάνουν χαμηλή αρτηριακή πίεση στην ορθόσταση, ζάλη, αίσθημα κόπωσης και ναυτία.[1] Οι σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες μπορεί να περιλαμβάνουν χαμηλή αρτηριακή πίεση, ηπατικά προβλήματα, καρδιακή ανεπάρκεια και βρογχόσπασμο.[1] Η χρήση φαίνεται ασφαλής στο τελευταίο μέρος της εγκυμοσύνης και δεν αναμένεται να προκαλέσει προβλήματα κατά τη διάρκεια του θηλασμού.[2][3] Λειτουργεί αποκλείοντας την ενεργοποίηση των β-υποδοχέων και των α-υποδοχέων.[1]

Η λαβεταλόλη κατοχυρώθηκε με δίπλωμα ευρεσιτεχνίας το 1966 και τέθηκε σε ιατρική χρήση το 1977.[4] Διατίθεται ως γενόσημο φάρμακο.[2] Το 2017, ήταν η 211η πιο συχνά συνταγογραφούμενη φαρμακευτική αγωγή στις Ηνωμένες Πολιτείες, με περισσότερες από δύο εκατομμύρια συνταγές.[5][6]

Ιατρικές χρήσεις

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Η λαβεταλόλη είναι αποτελεσματική στη διαχείριση των υπερτασικών καταστάσεων έκτακτης ανάγκης, μετεγχειρητική υπέρταση, υπέρταση που σχετίζεται με το φαιοχρωμοκύττωμα και υπέρταση μετά από απόσυρση των β-αναστολέων. [7]

Έχει συγκεκριμένη ένδειξη στη θεραπεία του υπέρταση που προκαλείται από εγκυμοσύνη που συνδέεται συνήθως με προεκλαμψία [8]

Χρησιμοποιείται επίσης ως εναλλακτική λύση στη θεραπεία της σοβαρής υπέρτασης.[7]

Ειδικοί πληθυσμοί

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Εγκυμοσύνη: μελέτες σε πειραματόζωα δεν έδειξαν βλάβη στο μωρό. Ωστόσο, δεν έχει πραγματοποιηθεί συγκρίσιμη καλά ελεγχόμενη μελέτη σε έγκυες γυναίκες.[9]

Θηλασμός: το μητρικό γάλα έχει αποδειχθεί ότι περιέχει μικρές ποσότητες λαβεταλόλης (0,004% της αρχικής δόσης). Οι γιατροί πρέπει να είναι προσεκτικοί στη συνταγογράφηση λαβεταλόλης σε θηλάζουσες μητέρες.[9]

Παιδιατρική: καμία μελέτη δεν έχει αποδείξει ασφάλεια ή χρησιμότητα σε αυτόν τον πληθυσμό.[9]

Γηριατρική: οι ηλικιωμένοι είναι πιο πιθανό να παρουσιάσουν ζάλη όταν λαμβάνουν λαβεταλόλη. Η λαβεταλόλη πρέπει να χορηγείται με προσοχή στους ηλικιωμένους λόγω των παρενεργειών.[9]

Παρενέργειες

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Κοινές

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Η χαμηλή αρτηριακή πίεση στην ορθόσταση είναι πιο σοβαρή και συχνότερη με το ενδοφλέβιο σκεύασμα (58% έναντι 1%[9] ) και είναι συχνά ο λόγος που δεν μπορούν να χρησιμοποιηθούν μεγαλύτερες δόσεις της στοματικής συνταγοποίησης.[10]

Σπάνιες

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Αντενδείξεις

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Η λαβεταλόλη αντενδείκνυται σε άτομα με εμφανή καρδιακή ανεπάρκεια, μεγαλύτερη από πρώτο βαθμό καρδιακό αποκλεισμό, σοβαρό βραδυκαρδία , καρδιογενές σοκ , σοβαρή υπόταση, ιστορικό αποφρακτικής νόσου των αεραγωγών συμπεριλαμβανομένου του άσθματος και εκείνων με υπερευαισθησία στο φάρμακο.[12]

Χημεία

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Η ελάχιστη απαίτηση για αδρενεργικούς παράγοντες είναι μια πρωτοταγής ή δευτεροταγής αμίνη που διαχωρίζεται από έναν υποκατεστημένο δακτύλιο βενζολίου με έναν ή δύο άνθρακες. Αυτή η διαμόρφωση οδηγεί σε έντονη αγωνιστική δραστηριότητα. Καθώς το μέγεθος του υποκαταστάτη που είναι προσκολλημένο στην αμίνη γίνεται μεγαλύτερο, ιδιαίτερα σε σχέση με μια ομάδα τ-βουτυλίου, τότε το μόριο τυπικά βρέθηκε να έχει συγγένεια υποδοχέα χωρίς εγγενή δραστικότητα, και, ως εκ τούτου, είναι ανταγωνιστής.[13] Η λαβεταλόλη, με την 1-μεθυλ-3-φαινυλπροπυλ υποκατεστημένη αμίνη της, έχει μεγαλύτερο μέγεθος σε σχέση με μια ομάδα τ-βουτυλίου και ως εκ τούτου δρα κατά κύριο λόγο ως ανταγωνιστής. Η συνολική δομή της λαβεταλόλης είναι πολύ πολική. Αυτό δημιουργήθηκε αντικαθιστώντας την ομάδα ισοπροπυλίου στην τυπική δομή βήτα-αποκλειστή με μια ομάδα αραλκυλίου, συμπεριλαμβανομένης μιας ομάδας καρβοξαμιδίου στη μετα-θέση, και με την προσθήκη μιας ομάδας υδροξυλίου στη θέση παρα.[14]

Η λαβεταλόλη έχει δύο χειρομορφικούς άνθρακες και κατά συνέπεια υπάρχει ως τέσσερα στερεοϊσομερή.[15] Δύο από αυτά τα ισομερή, οι μορφές ( S, S ) - και ( R, S ) - είναι ανενεργές. Το τρίτο, το (S, R) -ισομερές, είναι ισχυρός α1 αποκλειστής. Το τέταρτο, το (R, R) -ισομερές το οποίο είναι επίσης γνωστό ως διλεβαλόλη, είναι μικτός μη εκλεκτικός β-αναστολέας και εκλεκτικός α1 αποκλειστής.[14] Η λαβεταλόλη χορηγείται συνήθως ως ρακεμικό μείγμα για να επιτευχθεί τόσο η δράση αποκλεισμού των υποδοχέων άλφα όσο και του βήτα.[16]

Στερεοϊσομερή της λαβεταλόλης

(R,R)-λαβεταλόλη
CAS number: 75659-07-3
(S,S)-λαβεταλόλη
CAS number: 83167-24-2

(R,S)-λαβεταλόλη
CAS number: 83167-32-2
(S,R)-λαβεταλόλη
CAS number: 83167-31-1

Ο ανταγωνισμός β:α της λαβεταλόλης είναι περίπου 3:1.[17][18]

Φαρμακολογία

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Μηχανισμός δράσης

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Ο διπλός α - αδρενεργικός ανταγωνισμός της λαβεταλόλης έχει διαφορετικά φυσιολογικά αποτελέσματα σε βραχυπρόθεσμες και μακροπρόθεσμες καταστάσεις. Σε βραχυπρόθεσμες, οξείες καταστάσεις, η λαβεταλόλη μειώνει την αρτηριακή πίεση μειώνοντας τη συστηματική αγγειακή αντίσταση με μικρή επίδραση στην όγκο παλμού, στον καρδιακό ρυθμό και στην καρδιακή παροχή.[19] Κατά τη μακροχρόνια χρήση, η λαβεταλόλη μπορεί να μειώσει τον καρδιακό ρυθμό κατά τη διάρκεια της άσκησης διατηρώντας παράλληλα την καρδιακή παροχή μέσω της αύξησης του όγκου παλμού.[20]

Η λαβεταλόλη είναι αποκλειστής αδρενεργικών υποδοχέων τόσο άλφα (α1) όσο και βήτα (β1 / β2) και ανταγωνίζεται με άλλες κατεχολαμίνες για σύνδεση σε αυτές τις τοποθεσίες.[21] Η δράση της σε αυτούς τους υποδοχείς είναι ισχυρή και αναστρέψιμη.[12] Η λαβεταλόλη είναι εξαιρετικά επιλεκτική για τους μετασυναπτικούς άλφα 1- αδρενεργικούς και μη επιλεκτική για τους βήτα-αδρενεργικούς υποδοχείς. Προκαλεί ισοδύναμο αποκλεισμό των β-1 και β2-υποδοχέων.[14]

Το μέγεθος του αποκλεισμού άλφα και βήτα εξαρτάται από το εάν η λαβεταλόλη χορηγείται από του στόματος ή ενδοφλεβίως (IV). Από το στόμα, ο λόγος αποκλεισμού άλφα προς β είναι 1: 3. Ενδοφλεβίως, ο λόγος αποκλεισμού άλφα προς β είναι 1: 7.[14][12] Έτσι, η λαβεταλόλη μπορεί να θεωρηθεί ότι είναι ένας β-αποκλειστής με κάποια αποτελέσματα άλφα-αποκλειστή.[21][22] Συγκριτικά, η λαβεταλόλη είναι ασθενέστερος β-αποκλειστής από την προπρανολόλη και έχει ασθενέστερη συγγένεια για τους άλφα-υποδοχείς σε σύγκριση με τη φαιντολαμίνη.

Η λαβεταλόλη έχει εγγενή συμπαθομιμητική δραστηριότητα.[22] Συγκεκριμένα, είναι μερικός αγωνιστής των βήτα-2 υποδοχέων που βρίσκονται στον αγγειακό λείο μυ. Η λαβεταλόλη χαλαρώνει τον αγγειακό λείο μυ με έναν συνδυασμό αυτού του μερικού βήτα-αγωνισμού και μέσω του άλφα 1- αποκλεισμού[23] Συνολικά, αυτό το αγγειοδιασταλτικό αποτέλεσμα μπορεί να μειώσει την αρτηριακή πίεση.[24]

Παρόμοια με τα τοπικά αναισθητικά και τα αντιαρρυθμικά αναστολείς διαύλων νατρίου, η λαβεταλόλη έχει επίσης δραστικότητα σταθεροποίησης της μεμβράνης.[22][25] Με τη μείωση της εισόδου νατρίου, η λαβεταλόλη μειώνει το δυναμικό ενέργειας και συνεπώς έχει τοπική αναισθητική δράση.[26]

Φυσιολογική δράση

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Οι φυσιολογικές επιδράσεις της λαβεταλόλης όταν χορηγούνται γρήγορα (ενδοφλεβίως) δεν μπορούν να προβλεφθούν αποκλειστικά από το αποτέλεσμα αποκλεισμού των υποδοχέων τους, δηλαδή η παρεμπόδιση των β1-υποδοχέων θα πρέπει να μειώσει τον καρδιακό ρυθμό, αλλά η λαβεταλόλη δεν το κάνει. Όταν η λαβεταλόλη χορηγείται σε οξείες καταστάσεις, μειώνει την περιφερική αγγειακή αντίσταση και τη συστηματική αρτηριακή πίεση ενώ παράλληλα έχει μικρή επίδραση στον καρδιακό ρυθμό, την καρδιακή παροχή και τον όγκο παλμού, παρά τον μηχανισμό αποκλεισμού των α1, β1 και β2 υποδοχέων.[19][20] Αυτά τα φαινόμενα παρατηρούνται κυρίως όταν το άτομο βρίσκεται σε όρθια θέση.[24]

Η μακροχρόνια χρήση λαβεταλόλης έχει επίσης διαφορετικά αποτελέσματα από άλλους β-αναστολείς. Άλλοι β-αναστολείς, όπως η προπρανολόλη, μειώνουν επίμονα την καρδιακή έξοδο κατά τη διάρκεια της άσκησης. Η περιφερειακή αγγειακή αντίσταση μειώνεται όταν χορηγείται για πρώτη φορά η λαβεταλόλη. Η συνεχής χρήση λαβεταλόλης μειώνει περαιτέρω την περιφερειακή αγγειακή αντίσταση. Ωστόσο, κατά τη διάρκεια της άσκησης, η καρδιακή παροχή παραμένει η ίδια λόγω ενός αντισταθμιστικού μηχανισμού που αυξάνει τον όγκο παλμού. Έτσι, η λαβεταλόλη είναι σε θέση να μειώσει τον καρδιακό ρυθμό κατά τη διάρκεια της άσκησης διατηρώντας παράλληλα την καρδιακή παροχή από την αύξηση του όγκου παλμού.[20]

Φαρμακοκινητική

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Η λαβεταλόλη, σε ζωικά μοντέλα, βρέθηκε να διασχίζει τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό σε αμελητέες ποσότητες.[27]

Παραπομπές

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]
  1. ↑ 1,0 1,1 1,2 1,3 1,4 1,5 «Labetalol Hydrochloride Monograph for Professionals». Drugs.com (στα Αγγλικά). American Society of Health-System Pharmacists. Ανακτήθηκε στις 3 Μαρτίου 2019. 
  2. ↑ 2,0 2,1 2,2 British national formulary : BNF 76 (76 έκδοση). Pharmaceutical Press. 2018. σελίδες 147–148. ISBN 9780857113382. 
  3. ↑ «Labetalol Use During Pregnancy». Drugs.com (στα Αγγλικά). Ανακτήθηκε στις 11 Μαρτίου 2019. 
  4. ↑ Fischer, Jnos· Ganellin, C. Robin (2006). Analogue-based Drug Discovery (στα Αγγλικά). John Wiley & Sons. σελ. 463. ISBN 9783527607495. 
  5. ↑ «The Top 300 of 2020». ClinCalc. Ανακτήθηκε στις 11 Απριλίου 2020. 
  6. ↑ «Labetalol - Drug Usage Statistics». ClinCalc. Ανακτήθηκε στις 11 Απριλίου 2020. 
  7. ↑ 7,0 7,1 Koda-Kimble, Mary A.· Alldredge, Brian K. (2013). «21». Koda-Kimble and Young's Applied Therapeutic: The Clinical Use of Drugs. Philadelphia: Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins. ISBN 978-1-60913-713-7. 
  8. ↑ Arulkumaran, N; Lightstone, L (December 2013). «Severe pre-eclampsia and hypertensive crises». Best Practice & Research. Clinical Obstetrics & Gynaecology 27 (6): 877–84. doi:10.1016/j.bpobgyn.2013.07.003. PMID 23962474. 
  9. ↑ 9,0 9,1 9,2 9,3 9,4 9,5 9,6 «Trandate» (PDF). Prometheus Laboratories Inc. Νοεμβρίου 2010. Ανακτήθηκε στις 3 Νοεμβρίου 2015. 
  10. ↑ «Labetalol hydrochloride» (PDF). Hospira. Μαΐου 2015. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο (PDF) στις 4 Μαρτίου 2016. Ανακτήθηκε στις 3 Νοεμβρίου 2015. 
  11. ↑ Bolognia JL, επιμ. (2007). «Lichen planus and lichenoid dermatoses». Dermatology. St. Louis: Mosby. σελ. 161. ISBN 978-1-4160-2999-1. 
  12. ↑ 12,0 12,1 12,2 «Labetalol [package insert]. Spring Valley, NY: Par Pharmaceutical; 2011» (PDF). Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο (PDF) στις 10 Δεκεμβρίου 2015. Ανακτήθηκε στις 3 Νοεμβρίου 2015. 
  13. ↑ «Medicinal Chemistry of Adrenergics and Cholinergics». Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 4 Νοεμβρίου 2010. Ανακτήθηκε στις 16 Οκτωβρίου 2010. 
  14. ↑ 14,0 14,1 14,2 14,3 Louis, W.J.· McNeill, JJ (1988). Doyle, AE, επιμ. Labetalol and other vasodilator/Beta-blocking drugs. IN: Handbook of Hypertension. Amsterdam, Netherlands: Elsevier Sciences Publishing Co. σελίδες 246–273. ISBN 978-0-444-90469-0. 
  15. ↑ «The alpha- and beta-adrenoceptor blocking activities of labetalol and its RR-SR (50:50) stereoisomers». Br. J. Pharmacol. 104 (4): 823–8. December 1991. doi:10.1111/j.1476-5381.1991.tb12513.x. PMID 1687367. PMC 1908821. https://archive.org/details/sim_british-journal-of-pharmacology_1991-12_104_4/page/823. 
  16. ↑ Robertson D, Biaggioni, I. Adrenoceptor Antagonist Drugs. In: Katzung BG, Masters SB, Trevor AJ, eds. Basic & Clinical Pharmacology. 12th ed. San Francisco, CA: McGraw Hill Lange Medical; 2012: 151-168. (ISBN 978-0-07-176401-8).
  17. ↑ Katzung, Bertram G. (2006). Basic and clinical pharmacology. New York: McGraw-Hill Medical. σελ. 170. ISBN 978-0-07-145153-6. 
  18. ↑ D A Richards; J Tuckman; B N Prichard (October 1976). «Assessment of alpha- and beta-adrenoceptor blocking actions of labetalol». Br J Clin Pharmacol 3 (5): 849–855. doi:10.1111/j.1365-2125.1976.tb00637.x. PMID 9968. PMC 1428931. https://archive.org/details/sim_british-journal-of-clinical-pharmacology_1976-10_3_5/page/849. 
  19. ↑ 19,0 19,1 MacCarthy, E. P.; Bloomfield, S. S. (1983-08-01). «Labetalol: a review of its pharmacology, pharmacokinetics, clinical uses and adverse effects». Pharmacotherapy 3 (4): 193–219. doi:10.1002/j.1875-9114.1983.tb03252.x. ISSN 0277-0008. PMID 6310529. 
  20. ↑ 20,0 20,1 20,2 Louis, W. J.; McNeil, J. J.; Drummer, O. H. (1984-01-01). «Pharmacology of combined alpha-beta-blockade. I». Drugs 28 Suppl 2: 16–34. doi:10.2165/00003495-198400282-00003. ISSN 0012-6667. PMID 6151889. 
  21. ↑ 21,0 21,1 Robertson, D· Biaggioni, I (2012). Katzung, BG, επιμ. Adrenoceptor Antagonist Drugs IN: Basic & Clinical Pharmacology (12 έκδοση). San Francisco: McGraw Hill Lange Medical. σελίδες 151–168. ISBN 978-0-07-176401-8. 
  22. ↑ 22,0 22,1 22,2 Westfall, David P (2004). Craig, Charles R, επιμ. Adrenoreceptor Antagonists IN: Modern Pharmacology with Clinical Applications (6th έκδοση). Baltimore, MD: Lippincott Williams & Wilkins. σελίδες 109–117. ISBN 978-0781737623. 
  23. ↑ Lund-Johansen, P. (1988-01-01). «Hemodynamic effects of beta-blocking compounds possessing vasodilating activity: a review of labetalol, prizidilol, and dilevalol». Journal of Cardiovascular Pharmacology 11 Suppl 2: S12–17. doi:10.1097/00005344-198800000-00004. ISSN 0160-2446. PMID 2464093. 
  24. ↑ 24,0 24,1 Lund-Johansen, P. (1984-01-01). «Pharmacology of combined alpha-beta-blockade. II. Haemodynamic effects of labetalol». Drugs 28 Suppl 2: 35–50. doi:10.2165/00003495-198400282-00004. ISSN 0012-6667. PMID 6151890. 
  25. ↑ Mottram, Allan R.· Erickson, Timothy B. (2009). Field, John, επιμ. Toxicology in Emergency Cardiovascular Care IN: The Textbook of Emergency Cardiovascular Care and CPR. Philadelphia, PA: Lippincott WIlliams & Wilkins. σελίδες 443–452. ISBN 978-0-7817-8899-1. 
  26. ↑ Exam Zone (1 Ιανουαρίου 2009). Elsevier Comprehensive Guide. Elsevier India. σελίδες 449–. ISBN 978-81-312-1620-0. 
  27. ↑ Detlev Ganten· Patrick J. Mulrow (6 Δεκεμβρίου 2012). Pharmacology of Antihypertensive Therapeutics. Springer Science & Business Media. σελίδες 147–. ISBN 978-3-642-74209-5. 

Εξωτερικοί σύνδεσμοι

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]