Λετροζόλη

Λετροζόλη
Ονομασία IUPAC
4,4'-((1H-1,2,4-triazol-1-yl)methylene)dibenzonitrile
Κλινικά δεδομένα
Εμπορικές ονομασίεςFemara, άλλες
AHFS/Drugs.commonograph
MedlinePlusa698004
Δεδομένα άδειας
Κατηγορία ασφαλείας κύησης
  • US: D (Στοιχεία κινδύνου)
Οδοί
χορήγησης		Από το στόμα
Κυκλοφορία
Κυκλοφορία
Φαρμακοκινητική
Βιοδιαθεσιμότητα99.9%
Πρωτεϊνική σύνδεση60%, κυρίως με την αλβουμίνη
Μεταβολισμόςφαρμακολογικώς ανενεργοί μεταβολίτες βις(4-κυανοφαινυλ)μεθανόλη και 4,4'-δικυανοβενζοφαινόνη.[1]
Βιολογικός χρόνος ημιζωής2 ημέρες[1]
ΑπέκκρισηΝεφρά[1]
Κωδικοί
Αριθμός CAS112809-51-5 YesY
Κωδικός ATCL02BG04
PubChemCID 3902
IUPHAR/BPS5209
DrugBankDB01006 YesY
ChemSpider3765 YesY
UNII7LKK855W8I YesY
KEGGD00964 YesY
ChEBICHEBI:6413 YesY
ChEMBLCHEMBL1444 YesY
Χημικά στοιχεία
Χημικός τύποςC17H11N5
Μοριακή μάζα285,31 g·mol−1
N#Cc1ccc(cc1)C(c2ccc(C#N)cc2)n3ncnc3

InChI=1S/C17H11N5/c18-9-13-1-5-15(6-2-13)17(22-12-20-11-21-22)16-7-3-14(10-19)4-8-16/h1-8,11-12,17H YesY

Key:HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N YesY
  (verify)

Η λετροζόλη, που πωλείται με την επωνυμία Femara μεταξύ άλλων, είναι αναστολέας αρωματάσης που χρησιμοποιείται στη θεραπεία καρκίνου του μαστού που ανταποκρίνεται ορμονικά μετά από χειρουργική επέμβαση.

Το δίπλωμα ευρεσιτεχνίας το 1986 και εγκρίθηκε για ιατρική χρήση το 1996.[2]

Ιατρικές χρήσεις

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Καρκίνος του μαστού

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]
Femara 2,5 mg από του στόματος δισκίο

Η λετροζόλη έχει εγκριθεί από την Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων των Ηνωμένων Πολιτειών (FDA) για τη θεραπεία του τοπικού ή μεταστατικού καρκίνου του μαστού που είναι θετικός σε υποδοχείς ορμονών ή έχει άγνωστη κατάσταση υποδοχέα σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες.[3]

Σύγκριση με ταμοξιφαίνη

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Η ταμοξιφαίνη χρησιμοποιείται επίσης για τη θεραπεία του καρκίνου του μαστού που ανταποκρίνεται ορμονικά, αλλά το κάνει παρεμβαίνοντας στον υποδοχέα οιστρογόνων. Ωστόσο, η λετροζόλη είναι αποτελεσματική μόνο σε γυναίκες μετά την εμμηνόπαυση, στις οποίες το οιστρογόνο παράγεται κυρίως σε περιφερικούς ιστούς (δηλαδή σε λιπώδη ιστό, όπως αυτός του μαστού) και σε ορισμένες θέσεις στον εγκέφαλο.[4] Στις γυναίκες πριν την εμμηνόπαυση, όπου η κύρια πηγή οιστρογόνων είναι από τις ωοθήκες και όχι από τους περιφερικούς ιστούς και η λετροζόλη είναι αναποτελεσματική.

Στη μελέτη BIG 1–98, για γυναίκες μετά την εμμηνόπαυση με καρκίνο του μαστού με ορμονική απόκριση, η λετροζόλη μείωσε την επανεμφάνιση του καρκίνου, αλλά δεν άλλαξε το ποσοστό επιβίωσης, σε σύγκριση με την ταμοξιφαίνη.[5][6]

Επαγωγή ωορρηξίας

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Η λετροζόλη χρησιμοποιείται για επαγωγή ωορρηξίας από τους γιατρούς γονιμότητας από το 2001 επειδή έχει λιγότερες παρενέργειες από την κλομιφαίνη ( Clomid ) και λιγότερες πιθανότητες πολλαπλής κύησης. Μια μελέτη 150 μωρών μετά από θεραπεία με λετροζόλη ή λετροζόλη και γοναδοτροπίνες που παρουσιάστηκε στο συνέδριο της Αμερικανικής Εταιρείας Αναπαραγωγικής Ιατρικής το 2005 δεν διαπίστωσε διαφορά στις συνολικές ανωμαλίες, αλλά βρήκε σημαντικά υψηλότερο ποσοστό κινητικών και καρδιακών ανωμαλιών μεταξύ της ομάδας που έλαβε λετροζόλη σε σύγκριση με τη φυσική σύλληψη.[7] Μια μεγαλύτερη μελέτη παρακολούθησης με 911 μωρά συνέκρινε αυτά που γεννήθηκαν μετά τη θεραπεία με λετροζόλη με εκείνα που γεννήθηκαν μετά τη θεραπεία με κλομιφαίνη.[8] Αυτή η μελέτη επίσης δεν βρήκε σημαντική διαφορά στο ποσοστό των συνολικών ανωμαλιών, αλλά διαπίστωσε ότι οι συγγενείς καρδιακές ανωμαλίες ήταν σημαντικά υψηλότερες στην ομάδα κλομιφαίνης σε σύγκριση με την ομάδα λετροζόλης. Παρ 'όλα αυτά, η Ινδία απαγόρευσε τη χρήση λετροζόλης το 2011, αναφέροντας πιθανούς κινδύνους για τα βρέφη.[9] Το 2012, μια ινδική κοινοβουλευτική επιτροπή είπε ότι το γραφείο ελεγκτών ναρκωτικών συνεργάστηκε με τους κατασκευαστές της λετροζόλης για να εγκρίνει το φάρμακο για τη στειρότητα στην Ινδία και επίσης δήλωσε ότι η χρήση της λετροζόλης για τη στειρότητα ήταν παράνομη παγκοσμίως.[10] Ωστόσο, τέτοιες χρήσεις εκτός ετικέτας είναι νόμιμες σε πολλές χώρες όπως οι ΗΠΑ και το Ηνωμένο Βασίλειο.[11][12]

Άλλες χρήσεις

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Η αντιοιστρογόνος δράση της λετροζόλης έχει αποδειχθεί χρήσιμη στην προεργασία για τον τερματισμό της εγκυμοσύνης, σε συνδυασμό με μισοπροστόλη. Μπορεί να χρησιμοποιηθεί στη θέση της μιφεπριστόνης, η οποία είναι ακριβή και δεν είναι διαθέσιμη σε πολλές χώρες.[13]

Η λετροζόλη χρησιμοποιείται μερικές φορές ως θεραπεία για τη γυναικομαστία, αν και είναι πιθανότατα πιο αποτελεσματική σε αυτό εάν χορηγηθεί σε πρώιμο στάδιο (όπως σε χρήστες αναβολικών στεροειδών ).[14][15] [ αναξιόπιστη πηγή; Ορισμένες μελέτες έχουν δείξει ότι η λετροζόλη μπορεί να χρησιμοποιηθεί για την προώθηση της σπερματογένεσης σε άνδρες ασθενείς που πάσχουν από μη αποφρακτική αζωοσπερμία.[16]

Η λετροζόλη έχει επίσης αποδειχθεί ότι καθυστερεί τη σύντηξη των επιφυσιακών πλακών σε ποντίκια.[17] Όταν χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με αυξητική ορμόνη, η λετροζόλη έχει αποδειχθεί αποτελεσματική σε ένα έφηβο αγόρι με μικρό ανάστημα.[18]

Η λετροζόλη έχει επίσης χρησιμοποιηθεί για τη θεραπεία της ενδομητρίωσης.[19]

Τα στρωματικά σαρκώματα του ενδομητρίου είναι ορμονικά ευαίσθητοι όγκοι, καθώς εκδηλώνεται ότι η λετροζόλη μειώνει τα επίπεδα οιστρογόνων στον ορό, η λετροζόλη είναι καλά ανεκτή και είναι μια καλή επιλογή για μακροχρόνια αντιμετώπιση αυτής της νόσου.[20] Επίσης σε μια μελέτη για το μύωμα της μήτρας ο όγκος μειώθηκε επιτυχώς με τη χρήση ενός αναστολέα αρωματάσης. Ταχεία έναρξη δράσης και αποφυγή της αρχικής έκρηξης γοναδοτροπινών με έναν αναστολέα αρωματάσης.[19]

Αντενδείξεις

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Η λετροζόλη αντενδείκνυται σε γυναίκες που βρίσκονται προεμμηνοπαυσιακή ορμονική κατάσταση, κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης και της γαλουχίας.[21]

Παρενέργειες

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες είναι εφίδρωση, εξάψεις, αρθραλγία (πόνος στις αρθρώσεις) και κόπωση.[21]

Γενικά, οι παρενέργειες περιλαμβάνουν σημεία και συμπτώματα υποοιστρογονισμού. Υπάρχει ανησυχία ότι η μακροχρόνια χρήση μπορεί να οδηγήσει σε οστεοπόρωση.[3]

Αλληλεπιδράσεις

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Η λετροζόλη αναστέλλει το ηπατικό ένζυμο CYP2A6 και σε μικρότερο βαθμό το CYP2C19, in vitro, αλλά δεν έχουν παρατηρηθεί σχετικές αλληλεπιδράσεις με φάρμακα όπως η σιμετιδίνη και η βαρφαρίνη.[21]

Φαρμακολογία

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Φαρμακοδυναμική

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Η λετροζόλη είναι ένας από του στόματος δραστικός, μη στεροειδής, εκλεκτικός αναστολέας αρωματάσης και επομένως ένα αντιοιστρογόνο. Αποτρέπει την αρωματάση να παράγει οιστρογόνα μέσω ανταγωνιστικής, αναστρέψιμης δέσμευσης στο αίμα της μονάδας κυτοχρώματος P450. Η δράση είναι συγκεκριμένη και η λετροζόλη δεν μειώνει την παραγωγή κορτικοστεροειδών.

Παραπομπές

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]
  1. ↑ 1,0 1,1 1,2 003330 Letrozole
  2. ↑ Fischer, Jnos· Ganellin, C. Robin (2006). Analogue-based Drug Discovery (στα Αγγλικά). John Wiley & Sons. σελ. 516. ISBN 9783527607495. 
  3. ↑ 3,0 3,1 Drugs.com: monograph for letrozole. It is also used for ovarian cancer patients after they have completed chemotherapy.
  4. ↑ «Sources of estrogen and their importance». The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology 86 (3-5): 225–30. September 2003. doi:10.1016/S0960-0760(03)00360-1. PMID 14623515. 
  5. ↑ «Assessment of letrozole and tamoxifen alone and in sequence for postmenopausal women with steroid hormone receptor-positive breast cancer: the BIG 1-98 randomised clinical trial at 8·1 years median follow-up». The Lancet. Oncology 12 (12): 1101–8. November 2011. doi:10.1016/S1470-2045(11)70270-4. PMID 22018631. 
  6. ↑ «32nd Annual San Antonio Breast Cancer Symposium». Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 16 Μαΐου 2010. 
  7. ↑ «The Outcome of 150 Babies Following the Treatment With Letrozole or Letrozole and Gonadotropins». Fertility and Sterility 84: S95. 2005. doi:10.1016/j.fertnstert.2005.07.230. 
  8. ↑ «Congenital malformations among 911 newborns conceived after infertility treatment with letrozole or clomiphene citrate». Fertility and Sterility 85 (6): 1761–5. June 2006. doi:10.1016/j.fertnstert.2006.03.014. PMID 16650422. 
  9. ↑ Sinha, Kounteya (18 October 2011). «Finally, expert panel bans fertility drug Letrozole». The Times of India. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 2013-08-14. https://web.archive.org/web/20130814052512/http://articles.timesofindia.indiatimes.com/2011-10-18/india/30296687_1_letrozole-breast-cancer-post-menopausal-women. Ανακτήθηκε στις 14 November 2011. 
  10. ↑ «House panel to govt: Punish those guilty of approving Letrozole». The Times of India. 10 April 2007. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 2013-11-12. https://web.archive.org/web/20131112050105/http://articles.timesofindia.indiatimes.com/2012-05-09/india/31641343_1_letrozole-anti-cancer-drug-infertility. Ανακτήθηκε στις 9 May 2012. 
  11. ↑ «U.S. physician knowledge of the FDA-approved indications and evidence base for commonly prescribed drugs: results of a national survey». Pharmacoepidemiology and Drug Safety 18 (11): 1094–100. November 2009. doi:10.1002/pds.1825. PMID 19697444. 
  12. ↑ «GMC | Good practice in prescribing medicines – guidance for doctors». Gmc-uk.org. 16 Φεβρουαρίου 2007. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 19 Δεκεμβρίου 2008. Ανακτήθηκε στις 21 Νοεμβρίου 2011. 
  13. ↑ «Misoprostol with or without letrozole pretreatment for termination of pregnancy: a randomized controlled trial». Obstetrics and Gynecology 117 (2 Pt 1): 317–23. February 2011. doi:10.1097/AOG.0b013e3182073fbf. PMID 21252745. 
  14. ↑ «History of aromatase: saga of an important biological mediator and therapeutic target». Endocrine Reviews 30 (4): 343–75. June 2009. doi:10.1210/er.2008-0016. PMID 19389994. 
  15. ↑ «Gynecomastia and Letrozole». GYNECOMASTIA-GYNO.COM:...a resource for gynecomastia sufferers... 16 Δεκεμβρίου 2008. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 26 Ιουνίου 2010. Ανακτήθηκε στις 26 Απριλίου 2012. 
  16. ↑ «Use of the aromatase inhibitor letrozole to treat male infertility». Fertility and Sterility 92 (2): 829.e1-2. August 2009. doi:10.1016/j.fertnstert.2009.05.014. PMID 19524225. 
  17. ↑ «The aromatase inhibitor letrozole increases epiphyseal growth plate height and tibial length in peripubertal male mice». The Journal of Endocrinology 182 (1): 165–72. July 2004. doi:10.1677/joe.0.1820165. PMID 15225141. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 2009-10-07. https://web.archive.org/web/20091007081842/http://joe.endocrinology-journals.org/cgi/reprint/182/1/165.pdf. Ανακτήθηκε στις 2010-01-20. 
  18. ↑ «Letrozole significantly improves growth potential in a pubertal boy with growth hormone deficiency». Pediatrics 115 (2): e245-8. February 2005. doi:10.1542/peds.2004-1536. PMID 15653791. http://pediatrics.aappublications.org/cgi/content/full/115/2/e245. 
  19. ↑ 19,0 19,1 «The emerging use of aromatase inhibitors for endometriosis treatment». Reproductive Biology and Endocrinology 9: 87. June 2011. doi:10.1186/1477-7827-9-87. PMID 21693036. 
  20. ↑ «Treatment of recurrent endometrial stromal sarcoma with letrozole: a case report and literature review». Hormones & Cancer 1 (2): 112–5. April 2010. doi:10.1007/s12672-010-0007-9. PMID 21761354. 
  21. ↑ 21,0 21,1 21,2 Austria-Codex (στα Γερμανικά) (2009/2010 έκδοση). Vienna: Österreichischer Apothekerverlag. 2009. ISBN 978-3-85200-196-8.