Λευπρορελίνη

Λευπρορελίνη

Ονομασία IUPAC
N-[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[[5-(diaminomethylideneamino)-1- [2-(ethylcarbamoyl)pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-pentan-2- yl]carbamoyl]-3-methyl-butyl]carbamoyl]-3-methyl- butyl]carbamoyl]-2-(4-hydroxyphenyl)ethyl] carbamoyl]-2-hydroxy-ethyl]carbamoyl]-2-(1H-indol-3- yl)ethyl]carbamoyl]-2-(3H-imidazol-4-yl)ethyl]-5-oxo- pyrrolidine-2-carboxamide
Κλινικά δεδομένα
Εμπορικές ονομασίες	Lupron, Eligard, Lucrin, άλλες
AHFS/Drugs.com	monograph
MedlinePlus	a685040
Δεδομένα άδειας	ΗΠΑ DailyMed: Leuprorelin
Κατηγορία ασφαλείας κύησης	AU: D US: N (Δεν έχει ταξινομηθεί ακόμη)
Οδοί χορήγησης	Εμφύτευμα, υποδόρια
Κυκλοφορία
Κυκλοφορία	US: ℞-only ℞ (Prescription only)
Φαρμακοκινητική
Βιολογικός χρόνος ημιζωής	3 ώρες
Απέκκριση	Νεφρά
Κωδικοί
Αριθμός CAS	53714-56-0^Y 74381-53-6 (acetate)
Κωδικός ATC	L02AE02
PubChem	CID 657181
IUPHAR/BPS	1175
DrugBank	DB00007^Y
ChemSpider	571356^N
UNII	EFY6W0M8TG^N
KEGG	D08113^Y
ChEMBL	CHEMBL1201199^N
Συνώνυμα	leuprolide, leuprolidine, A-43818, Abbott-43818, DC-2-269, TAP-144
Χημικά στοιχεία
Χημικός τύπος	C59H84N16O12
Μοριακή μάζα	1.209,42 g·mol^−1
SMILES CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(=N)N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](Cc2ccc(cc2)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](Cc3c[nH]c4c3cccc4)NC(=O)[C@H](Cc5c[nH]cn5)NC(=O)[C@@H]6CCC(=O)N6
InChI InChI=1S/C59H84N16O12/c1-6-63-57(86)48-14-10-22-75(48)58(87)41(13-9-21-64-59(60)61)68-51(80)42(23-32(2)3)69-52(81)43(24-33(4)5)70-53(82)44(25-34-15-17-37(77)18-16-34)71-56(85)47(30-76)74-54(83)45(26-35-28-65-39-12-8-7-11-38(35)39)72-55(84)46(27-36-29-62-31-66-36)73-50(79)40-19-20-49(78)67-40/h7-8,11-12,15-18,28-29,31-33,40-48,65,76-77H,6,9-10,13-14,19-27,30H2,1-5H3,(H,62,66)(H,63,86)(H,67,78)(H,68,80)(H,69,81)(H,70,82)(H,71,85)(H,72,84)(H,73,79)(H,74,83)(H4,60,61,64)/t40-,41-,42-,43+,44-,45-,46-,47-,48-/m0/s1^N Key:GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N^N
(verify)

Η λευπρορελίνη, επίσης γνωστή ως λευπρολίδη, είναι συνθετική εκδοχή μιας ορμόνης που χρησιμοποιείται για τη θεραπεία του καρκίνου του προστάτη, του καρκίνου του μαστού, της ενδομητρίωσης, των ινομυωμάτων της μήτρας και της πρώιμης εφηβείας.^[1][2] Χορηγείται με ένεση σε μυ ή κάτω από το δέρμα.

Συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες περιλαμβάνουν εξάψεις, ασταθή διάθεση, προβλήματα ύπνου, πονοκεφάλους και πόνο στο σημείο της ένεσης.^[1] Άλλες ανεπιθύμητες ενέργειες μπορεί να περιλαμβάνουν υψηλό σάκχαρο στο αίμα, αλλεργικές αντιδράσεις και προβλήματα με την υπόφυση.^[1] Η χρήση κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης μπορεί να βλάψει το μωρό.^[1] Η λευπρορελίνη ανήκει στην οικογένεια φαρμάκων ανάλογα της ορμόνης απελευθέρωσης γοναδοτροπίνης (GnRH).^[1] Λειτουργεί μειώνοντας τη γοναδοτροπίνη και επομένως μειώνοντας την τεστοστερόνη και την οιστραδιόλη.^[1]

Η λευπρορελίνη κατοχυρώθηκε με δίπλωμα ευρεσιτεχνίας το 1973 και εγκρίθηκε για ιατρική χρήση στις Ηνωμένες Πολιτείες το 1985.^[1][3] Συμπεριλαμβάνεται στον κατάλογο βασικών φαρμάκων του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας.^[2] Πωλείται με την εμπορική επωνυμία Lupron μεταξύ άλλων.

Ιατρική χρήση

Η λευπρορελίνη μπορεί να χρησιμοποιηθεί στη θεραπεία καρκίνων που ανταποκρίνονται στις ορμόνες, όπως ο καρκίνος του προστάτη και ο καρκίνος του μαστού. Μπορεί επίσης να χρησιμοποιηθεί για εξαρτώμενες από οιστρογόνα καταστάσεις όπως η ενδομητρίωση^[4] ή τα ινομυώματα της μήτρας.

Μπορεί να χρησιμοποιηθεί στη πρόωρη εφηβεία σε άνδρες και γυναίκες,^[5] και για την πρόληψη της πρόωρης ωορρηξίας σε κύκλους ελεγχόμενης διέγερσης των ωοθηκών για γονιμοποίηση in vitro (IVF).

Μπορεί να χρησιμοποιηθεί για τη μείωση του κινδύνου πρόωρης ανεπάρκειας των ωοθηκών σε γυναίκες που λαμβάνουν κυκλοφωσφαμίδη για χημειοθεραπεία.^[6]

Μαζί με την τριπτορελίνη και τη γκοσερελίνη, έχει χρησιμοποιηθεί για να καθυστερήσει την εφηβεία σε νεαρά διαφυλετικά άτομα έως ότου είναι αρκετά μεγάλα για να ξεκινήσουν θεραπεία αντικατάστασης ορμονών.^[7] Οι ερευνητές έχουν προτείνει αποκλειστές εφηβείας μετά την ηλικία των 12 ετών, όταν το άτομο έχει εξελιχθεί σε στάδια 2-3 κατά Τάνερ και στη συνέχεια θεραπεία φυλετικών ορμονών σε ηλικία 16 ετών. Αυτή η χρήση του φαρμάκου είναι εκτός ετικέτας, ωστόσο, καθώς δεν έχει εγκριθεί από την Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων και δεν υπάρχουν δεδομένα σχετικά με τις μακροπρόθεσμες επιπτώσεις αυτής της χρήσης.^[8]

Θεωρείται πιθανή θεραπεία για τη παραφιλία.^[9] Η λευπρορελίνη έχει δοκιμαστεί ως θεραπεία για τη μείωση των σεξουαλικών παρορμήσεων σε παιδόφιλους και σε άλλες περιπτώσεις παραφιλίας.^[10][11]

Παρενέργειες

Συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες της ένεσης λευπρορελίνης περιλαμβάνουν ερυθρότητα / κάψιμο / τσούξιμο / πόνο / μώλωπες στο σημείο της ένεσης, εξάψεις, αυξημένη εφίδρωση, νυχτερινές εφιδρώσεις, κόπωση, κεφαλαλγία, στομαχικό άλγος, ναυτία, διάρροια, δυσκοιλιότητα, στομαχικό άλγος, διόγκωση ή ευαισθησία μαστού, ακμή, πόνους στις αρθρώσεις / μύες, προβλήματα ύπνου (αϋπνία), μειωμένο σεξουαλικό ενδιαφέρον, κολπική δυσφορία / ξηρότητα / κνησμό / εκκένωση, κολπική αιμορραγία, πρήξιμο των αστραγάλων / ποδιών, αυξημένη ούρηση τη νύχτα, ζάλη, νέα αιμορραγία σε ένα θηλυκό παιδί κατά τους δύο πρώτους μήνες της θεραπείας με λευπρορελίνη, αδυναμία, ρίγη, μαλακό δέρμα, ερυθρότητα του δέρματος, κνησμό ή απολέπιση, πόνος στους όρχεις, ανικανότητα, κατάθλιψη ή προβλήματα μνήμης. Τα ποσοστά γυναικομαστίας με τη χρήση λευπρορελίνης βρέθηκαν να κυμαίνονται από 3 έως 16%.^[12]

Φαρμακολογία

Μηχανισμός δράσης

Η λευπρορελίνη είναι ένα άνολογο της εκλυτικής ορμόνης γοναδοτροπίνης (GnRH) που ενεργεί ως αγωνιστής στους υποφυσιακούς υποδοχείς GnRH. Ο αγωνισμός των υποδοχέων GnRH αρχικά οδηγεί στη διέγερση της έκκρισης της ωχρινοτρόπου ορμόνης (LH) και της ορμόνης διέγερσης των ωοθυλακίων (FSH) από την πρόσθια υπόφυση οδηγώντας τελικά σε αυξημένα επίπεδα οιστραδιόλης και τεστοστερόνης στον ορό μέσω της φυσιολογικής φυσιολογίας του άξονα υποθαλάμου-υπόφυσης-γονάδων ( Άξονας HPG). Ωστόσο, επειδή η διάδοση του άξονα HPG εξαρτάται από την παλμική έκκριση υποθαλάμου GnRH, οι υποδοχείς της υπόφυσης GnRH αποαισθητοποιούνται μετά από αρκετές εβδομάδες συνεχούς θεραπείας με λευπρορελίνη. Αυτή η παρατεταμένη μείωση της δραστηριότητας του υποδοχέα GnRH είναι ο σκοπούμενος στόχος της θεραπείας με λευπρορελίνη και τελικά οδηγεί σε μειωμένη έκκριση LH και FSH, οδηγώντας σε υπογοναδισμό και συνεπώς δραματική μείωση των επιπέδων οιστραδιόλης και τεστοστερόνης ανεξάρτητα από το φύλο.^[13][14]

Στη θεραπεία του καρκίνου του προστάτη, η αρχική αύξηση των επιπέδων τεστοστερόνης που σχετίζεται με την έναρξη της θεραπείας με λευπρορελίνη είναι αντιπαραγωγική για τους στόχους της θεραπείας. Αυτό το αποτέλεσμα αποφεύγεται με την ταυτόχρονη χρήση αναστολέων της 5α-αναγωγάσης, όπως η φιναστερίδη, ή η φλουταμίδη που λειτουργούν για να εμποδίσουν τα κατάντη αποτελέσματα της τεστοστερόνης.

Διαθέσιμες φόρμες

Η λευπρορελίνη διατίθεται στις ακόλουθες μορφές, μεταξύ άλλων:^{[15][16][17][18][19]}

• Ημερήσια ενδομυϊκή ένεση βραχείας δράσης (Lupron): 5 mg / mL (2.8 ml) που χρησιμοποιείται ως 1 mg κάθε μέρα.
• Ενδομυϊκή ένεση αποθήκης μακράς δράσης (Lupron Depot): 7.5 mg μία φορά το μήνα, 22,5 mg κάθε 3 μήνες ή 30 mg κάθε 4 μήνες.
• Υποδόρια ένεση αποθήκης μακράς δράσης (Eligard): 7.5 mg μία φορά το μήνα, 22,5 mg κάθε 3 μήνες, 30 mg κάθε 4 μήνες ή 45 mg κάθε 6 μήνες.
• Υποδόρια ένεση μακράς δράσης (Fensolvi): 45 mg κάθε 6 μήνες.
• Υποδόριο εμφύτευμα μακράς δράσης (Viadur): 65 mg μία φορά κάθε 12 μήνες.

Ιστορία

Η λευπρορελίνη ανακαλύφθηκε και κατοχυρώθηκε για πρώτη φορά το 1973 και εισήχθη για ιατρική χρήση το 1985.^[20][21] Αρχικά κυκλοφόρησε στην αγορά μόνο για καθημερινή ένεση, αλλά το σκεύασμα έγχυσης αποθήκης εισήχθη το 1989.

Παραπομπές

1. «Leuprolide Acetate». The American Society of Health-System Pharmacists. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 23 Δεκεμβρίου 2016. Ανακτήθηκε στις 8 Δεκεμβρίου 2016. 
2. World Health Organization model list of essential medicines: 21st list 2019. Geneva: World Health Organization. 2019. WHO/MVP/EMP/IAU/2019.06. License: CC BY-NC-SA 3.0 IGO. 
3. Fischer, Jnos· Ganellin, C. Robin (2006). Analogue-based Drug Discovery (στα Αγγλικά). John Wiley & Sons. σελ. 514. ISBN 9783527607495. 
4. «Subcutaneous depot medroxyprogesterone acetate versus leuprolide acetate in the treatment of endometriosis-associated pain». Human Reproduction 21 (1): 248–56. January 2006. doi:10.1093/humrep/dei290. PMID 16176939. https://archive.org/details/sim_human-reproduction_2006-01_21_1/page/248. 
5. «Sequential comparisons of one-month and three-month depot leuprolide regimens in central precocious puberty». The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 91 (5): 1862–7. May 2006. doi:10.1210/jc.2005-1500. PMID 16449344. 
6. «Ovarian preservation by GnRH agonists during chemotherapy: a meta-analysis». Journal of Women's Health 18 (3): 311–9. March 2009. doi:10.1089/jwh.2008.0857. PMID 19281314. 
7. David A. Wolfe· Eric J. Mash (9 Οκτωβρίου 2008). Behavioral and Emotional Disorders in Adolescents: Nature, Assessment, and Treatment. Guilford Press. σελίδες 556–. ISBN 978-1-60623-115-9. Ανακτήθηκε στις 24 Μαρτίου 2012. 
8. Dreger, A. (2009, Jan.-Feb.). Gender Identity Disorder in childhood: Inconclusive advice to parents. Hastings Center Report, pp. 26-29.
9. «Treatment of paraphilia in young adults with leuprolide acetate: a preliminary case report series». Journal of Forensic Sciences 49 (6): 1343–8. 2004. doi:10.1520/JFS2003035. PMID 15568711. https://archive.org/details/sim_journal-of-forensic-sciences_2004-11_49_6/page/1343. 
10. «Leuprolide acetate is a familiar drug that may modify sex-offender behaviour: the urologist's role». BJU International 97 (4): 684–6. 2006. doi:10.1111/j.1464-410X.2006.05975.x. PMID 16536753. https://archive.org/details/sim_bju-international_2006-04_97_4/page/684. 
11. «Leuprolide acetate suppresses pedophilic urges and arousability». Archives of Sexual Behavior 34 (6): 691–705. 2005. doi:10.1007/s10508-005-7929-2. PMID 16362253. https://archive.org/details/sim_archives-of-sexual-behavior_2005-12_34_6/page/691. 
12. «Management of gynaecomastia in patients with prostate cancer: a systematic review». Lancet Oncol. 6 (12): 972–9. December 2005. doi:10.1016/S1470-2045(05)70464-2. PMID 16321765. 
13. Mutschler, Ernst· Schäfer-Korting, Monika (2001). Arzneimittelwirkungen (στα Γερμανικά) (8 έκδοση). Stuttgart: Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft. σελίδες 372–3. ISBN 978-3-8047-1763-3. 
14. «The neurochemistry of the GnRH pulse generator». Acta Neurobiologiae Experimentalis 56 (3): 707–13. 1996. PMID 8917899. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 2015-12-08. https://web.archive.org/web/20151208053059/http://www.ane.pl/linkout.php?vol=56&no=3&fpp=707. 
15. «Leuprolide acetate: pharmaceutical use and delivery potentials». Expert Opin Drug Deliv 9 (3): 343–54. March 2012. doi:10.1517/17425247.2012.662484. PMID 22335366. 
16. Sara K. Butler· Ramaswamy Govindan (25 Οκτωβρίου 2010). Essential Cancer Pharmacology: The Prescriber's Guide. Lippincott Williams & Wilkins. σελίδες 262–. ISBN 978-1-60913-704-5. 
17. Richard A. Lehne· Laura Rosenthal (25 Ιουνίου 2014). Pharmacology for Nursing Care - E-Book. Elsevier Health Sciences. σελίδες 1296–. ISBN 978-0-323-29354-9. 
18. Prostate Cancer. Demos Medical Publishing. 20 Δεκεμβρίου 2011. σελίδες 503–. ISBN 978-1-935281-91-7. 
19. «Leuprolide Long-acting - Medical Mutual» (PDF). 21 Μαΐου 2020. 
20. Jamil, George Leal (30 Σεπτεμβρίου 2013). Rethinking the Conceptual Base for New Practical Applications in Information Value and Quality. IGI Global. σελίδες 111–. ISBN 978-1-4666-4563-9. 
21. Hara, Takuji (1 Ιανουαρίου 2003). Innovation in the Pharmaceutical Industry: The Process of Drug Discovery and Development. Edward Elgar Publishing. σελίδες 106–107. ISBN 978-1-84376-566-0. 

Περαιτέρω ανάγνωση

• Shajnfeld, Adam; Krueger, Richard Bohn (July 2006). Reforming (Purportedly) Non-Punitive Responses to Sexual Offending. 25, σελ. 81. 

Εξωτερικοί σύνδεσμοι

• «Leuprorelin». Drug Information Portal. U.S. National Library of Medicine.