Λιραγλουτίδη

Λιραγλουτίδη
Κλινικά δεδομένα
Εμπορικές ονομασίεςVictoza, Saxenda, άλλες
AHFS/Drugs.commonograph
MedlinePlusa611003
Δεδομένα άδειας
Κατηγορία ασφαλείας κύησης
Οδοί
χορήγησης		Υποδόρια
Κυκλοφορία
Κυκλοφορία
Κωδικοί
Αριθμός CAS204656-20-2
Κωδικός ATCA10BJ02
PubChemCID 16134956
IUPHAR/BPS1133
DrugBankDB06655
ChemSpider24571200
UNII839I73S42A YesY
KEGGD06404
ChEBICHEBI:71193
Χημικά στοιχεία
Χημικός τύποςC172H265N43O51
Μοριακή μάζα3.751,26 g·mol−1
CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N[C@@H](CCC(=O)NCCCC[C@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(O)C=C1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C12)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O)C(O)=O

InChI=1S/C172H265N43O51/c1-18-20-21-22-23-24-25-26-27-28-29-30-37-53-128(223)193-112(59-64-132(227)228)148(244)180-68-41-40-50-111(154(250)199-116(62-67-135(233)234)155(251)204-120(73-100-44-33-31-34-45-100)160(256)214-140(93(11)19-2)168(264)192-97(15)146(242)201-122(76-103-79-183-108-49-39-38-48-106(103)108)158(254)203-118(72-90(5)6)159(255)212-138(91(7)8)166(262)200-110(52-43-70-182-172(177)178)150(246)184-81-129(224)194-109(51-42-69-181-171(175)176)149(245)187-84-137(237)238)196-144(240)95(13)189-143(239)94(12)191-153(249)115(58-63-127(174)222)195-130(225)82-185-152(248)114(61-66-134(231)232)198-156(252)117(71-89(3)4)202-157(253)119(75-102-54-56-105(221)57-55-102)205-163(259)124(85-216)208-165(261)126(87-218)209-167(263)139(92(9)10)213-162(258)123(78-136(235)236)206-164(260)125(86-217)210-170(266)142(99(17)220)215-161(257)121(74-101-46-35-32-36-47-101)207-169(265)141(98(16)219)211-131(226)83-186-151(247)113(60-65-133(229)230)197-145(241)96(14)190-147(243)107(173)77-104-80-179-88-188-104/h31-36,38-39,44-49,54-57,79-80,88-99,107,109-126,138-142,183,216-221H,18-30,37,40-43,50-53,58-78,81-87,173H2,1-17H3,(H2,174,222)(H,179,188)(H,180,244)(H,184,246)(H,185,248)(H,186,247)(H,187,245)(H,189,239)(H,190,243)(H,191,249)(H,192,264)(H,193,223)(H,194,224)(H,195,225)(H,196,240)(H,197,241)(H,198,252)(H,199,250)(H,200,262)(H,201,242)(H,202,253)(H,203,254)(H,204,251)(H,205,259)(H,206,260)(H,207,265)(H,208,261)(H,209,263)(H,210,266)(H,211,226)(H,212,255)(H,213,258)(H,214,256)(H,215,257)(H,227,228)(H,229,230)(H,231,232)(H,233,234)(H,235,236)(H,237,238)(H4,175,176,181)(H4,177,178,182)/t93-,94-,95-,96-,97-,98+,99+,107-,109-,110-,111-,112-,113-,114-,115-,116-,117-,118-,119-,120-,121-,122-,123-,124-,125-,126-,138-,139-,140-,141-,142-/m0/s1

Key:KAIWQAZASNVPLR-QCIJIYAXSA-N

Η λιραγλουτίδη, που πωλείται με την επωνυμία Victoza μεταξύ άλλων, είναι αντιδιαβητικό φάρμακο που χρησιμοποιείται για τη θεραπεία του διαβήτη τύπου 2, της παχυσαρκίας και της χρόνιας διαχείρισης βάρους.[5][6] Στον διαβήτη είναι λιγότερο προτιμώμενος παράγοντας σε σύγκριση με τη μετφορμίνη για έναρξη αγωγής.[5][7] Χορηγείται με ένεση κάτω από το δέρμα.[5]

Οι συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες περιλαμβάνουν χαμηλό σάκχαρο στο αίμα, ναυτία, ζάλη, κοιλιακό άλγος και πόνο στο σημείο της ένεσης.[5][8] Οι γαστρεντερικές παρενέργειες τείνουν να είναι πιο έντονες στην αρχή της θεραπείας και υποχωρούν με την πάροδο του χρόνου.[8] Άλλες σοβαρές παρενέργειες μπορεί να περιλαμβάνουν μυελοειδή καρκίνο του θυρεοειδούς, αγγειοοίδημα, παγκρεατίτιδα, νόσο της χοληδόχου κύστης και προβλήματα στα νεφρά.[5] Η χρήση κατά την εγκυμοσύνη και τον θηλασμό είναι με ασαφής ασφάλεια.[5] Η λιραγλουτίδη είναι ένας αγωνιστής υποδοχέα πεπτιδίου-1 που μοιάζει με γλυκαγόνο (αγωνιστής υποδοχέα GLP-1) γνωστός και ως μιμητικά ιγκρετινών.[5] Λειτουργεί αυξάνοντας την απελευθέρωση ινσουλίνης από το πάγκρεας και μειώνει την υπερβολική απελευθέρωση γλυκαγόνης.[5]

Η λιραγλουτίδη εγκρίθηκε για ιατρική χρήση στην Ευρωπαϊκή Ένωση το 2009 και στις Ηνωμένες Πολιτείες το 2010.[1][9] Το 2019, ήταν το 142ο πιο συχνά συνταγογραφούμενο φάρμακο στις Ηνωμένες Πολιτείες, με περισσότερες από 4 εκατομμύρια συνταγές.[10][11]

Ιατρικές χρήσεις

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Η λιραγλουτίδη είναι ένα φάρμακο που χρησιμοποιείται για τη θεραπεία του διαβήτη τύπου 2 και της παχυσαρκίας.[5]

Διαβήτης τύπου 2

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Η λιραγλουτίδη βελτιώνει τον έλεγχο της γλυκόζης στο αίμα.[12] Μια διπλά τυφλή μελέτη που δημοσιεύτηκε το 2016 έδειξε μικρότερο κίνδυνο θανάτου από καρδιαγγειακές παθήσεις, μη θανατηφόρου εμφράγματος και μη θανατηφόρου εγκεφαλικού στην ομάδα που λάμβανε λιραγλουτίδη σε σχέση με το εικονικό φάρμακο.[13]

Στον διαβήτη είναι λιγότερο προτιμώμενος παράγοντας για έναρξη αγωγής.[5] Μπορεί να χρησιμοποιηθεί σε εκείνους στους οποίους η μετφορμίνη και ένα άλλο αντιδιαβητικό φάρμακο όπως μια σουλφονυλουρία δεν επαρκούν.[7] Μια ανασκόπηση του Cochrane το 2011 έδειξε μείωση της HbA1c κατά 0,24% περισσότερο με λιραγλουτίδη 1,8 mg σε σύγκριση με την ινσουλίνη glargine, 0,33% περισσότερο από την εξενατίδη 10 μg δύο φορές την ημέρα, τη σιταγλιπτίνη και τη ροσιγλιταζόνη.[8]

Παχυσαρκία

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Η λιραγλουτίδη μπορεί επίσης να χρησιμοποιηθεί μαζί με δίαιτα και άσκηση για τη χρόνια διαχείριση βάρους σε ενήλικες ασθενείς.[5] Η λιραγλουτίδη έχει αποδειχθεί ότι οδηγεί σε μεγαλύτερη απώλεια βάρους από άλλα ανάλογα πεπτιδίου που μοιάζουν με γλυκαγόνη.[8] Ο δείκτης μάζας σώματος (ΔΜΣ) πρέπει να είναι μεγαλύτερος από 30 kg/m2 ή περισσότερο από 27 kg/m2 μαζί με υψηλή αρτηριακή πίεση, σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 ή δυσλιπιδαιμία.[5]

Παρενέργειες

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Καρκίνος θυροειδούς

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Σε εκθέσεις οκτώ φορές μεγαλύτερες από αυτές που χρησιμοποιήθηκαν στον άνθρωπο, η λιραγλουτίδη προκάλεσε στατιστικά σημαντική αύξηση στους όγκους του θυρεοειδούς σε αρουραίους. Η κλινική σημασία αυτών των ευρημάτων είναι άγνωστη. Σε κλινικές δοκιμές, το ποσοστό όγκων του θυρεοειδούς σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με λιραγλουτίδη ήταν 1,3 ανά 1000 ασθενείς-έτη (4 άτομα) σε σύγκριση με 1,0 ανά 1000 ασθενείς (1 άτομο) στις ομάδες ελέγχου. Το μοναδικό άτομο στην ομάδα σύγκρισης και τέσσερα από τα πέντε άτομα στην ομάδα λιραγλουτίδης είχαν δείκτες ορού (αυξημένη καλσιτονίνη) που υποδηλώνουν προϋπάρχουσα νόσο κατά την έναρξη.[3]

Ο FDA είπε ότι η καλσιτονίνη ορού, ένας βιοδείκτης του μυελικού καρκίνου του θυρεοειδούς, ήταν ελαφρώς αυξημένη σε ασθενείς με λιραγλουτίδη, αλλά εξακολουθεί να είναι εντός φυσιολογικών ορίων και απαιτούσε συνεχή παρακολούθηση για 15 χρόνια σε μητρώο καρκίνου.[14]

Παγκρεατίτιδα

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Το 2013, μια ομάδα στο Johns Hopkins ανέφερε μια φαινομενικά στατιστικά σημαντική συσχέτιση μεταξύ νοσηλείας για οξεία παγκρεατίτιδα και προηγούμενης θεραπείας με παράγωγα GLP-1 (όπως η εξενατίδη) και αναστολείς DPP-4 (όπως η σιταγλιπτίνη).[15] Σε απάντηση, η FDA των Ηνωμένων Πολιτειών και ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων διεξήγαγαν μια ανασκόπηση όλων των διαθέσιμων δεδομένων σχετικά με την πιθανή σύνδεση μεταξύ των μιμητικών της ινκρετίνης και της παγκρεατίτιδας ή του καρκίνου του παγκρέατος. Σε μια κοινή επιστολή του 2014 προς το New England Journal of Medicine, οι υπηρεσίες κατέληξαν στο συμπέρασμα ότι «Μια συγκεντρωτική ανάλυση δεδομένων από 14.611 ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 από 25 κλινικές δοκιμές στη βάση δεδομένων σιταγλιπτίνης δεν παρείχε πειστικά στοιχεία για αυξημένο κίνδυνο παγκρεατίτιδας ή παγκρεατικού καρκίνος» και «Και οι δύο υπηρεσίες συμφωνούν ότι οι ισχυρισμοί σχετικά με την αιτιώδη συσχέτιση μεταξύ φαρμάκων που βασίζονται στην ινκρετίνη και παγκρεατίτιδας ή καρκίνου του παγκρέατος, όπως εκφράζονται πρόσφατα στην επιστημονική βιβλιογραφία και στα μέσα ενημέρωσης, δεν συνάδουν με τα τρέχοντα δεδομένα. Ο FDA και ο EMA δεν έχουν καταλήξει σε οριστικό συμπέρασμα αυτή τη στιγμή σχετικά με μια τέτοια αιτιώδη σχέση. Αν και το σύνολο των δεδομένων που έχουν αναθεωρηθεί παρέχει καθησυχασμό, η παγκρεατίτιδα θα συνεχίσει να θεωρείται κίνδυνος που σχετίζεται με αυτά τα φάρμακα μέχρι να υπάρξουν περισσότερα δεδομένα. Και οι δύο υπηρεσίες συνεχίζουν να διερευνούν αυτό το σήμα ασφαλείας.»[16]

Φαρμακολογία

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Φαρμακοδυναμική

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Η λιραγλουτίδη είναι ένας ακυλιωμένος αγωνιστής του πεπτιδίου-1 που μοιάζει με γλυκαγόνο (GLP-1), που προέρχεται από το ανθρώπινο GLP-1-(7-37), μια λιγότερο κοινή μορφή ενδογενούς GLP-1.

Μειώνει την σχετιζόμενη με τα γεύματα υπεργλυκαιμία (για 24 ώρες μετά τη χορήγηση) αυξάνοντας την έκκριση ινσουλίνης (μόνο) όταν απαιτείται από τα αυξημένα επίπεδα γλυκόζης, καθυστερώντας την γαστρική κένωση και καταστέλλοντας την έκκριση γλυκαγόνης κατά το γεύμα.[17][18]

Η λιραγλουτίδη οδηγεί σε απελευθέρωση ινσουλίνης στα βήτα κύτταρα του παγκρέατος παρουσία αυξημένης γλυκόζης στο αίμα. Αυτή η έκκριση ινσουλίνης υποχωρεί καθώς οι συγκεντρώσεις της γλυκόζης μειώνονται και πλησιάζουν την ευγλυκαιμία (φυσιολογικό επίπεδο γλυκόζης στο αίμα). Μειώνει επίσης την έκκριση γλυκαγόνης με τρόπο εξαρτώμενο από τη γλυκόζη και καθυστερεί τη γαστρική κένωση. Σε αντίθεση με το ενδογενές GLP-1, η λιραγλουτίδη είναι σταθερή έναντι της μεταβολικής αποικοδόμησης από τις πεπτιδάσες, με χρόνο ημιζωής στο πλάσμα 13 ώρες.[19][17]

Φαρμακοκινητική

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Το ενδογενές GLP-1 έχει χρόνο ημιζωής στο πλάσμα 1,5–2 λεπτά λόγω αποικοδόμησης από τα πανταχού παρόντα ένζυμα, τη διπεπτιδυλική πεπτιδάση-4 (DPP4) και τις ουδέτερες ενδοπεπτιδάσες (NEP). Ο χρόνος ημιζωής μετά την ενδομυϊκή ένεση είναι περίπου μισή ώρα, επομένως ακόμη και όταν χορηγείται με αυτόν τον τρόπο, έχει περιορισμένη χρήση ως θεραπευτικός παράγοντας. Οι μεταβολικά ενεργές μορφές του GLP-1 είναι το ενδογενές GLP-1-(7-36)ΝΗ2 και το πιο σπάνιο GLP-1-(7-37). Η παρατεταμένη δράση της λιραγλουτίδης επιτυγχάνεται με τη σύνδεση ενός μορίου λιπαρού οξέος σε μια θέση του μορίου GLP-1-(7-37), επιτρέποντάς του να συνδεθεί με την αλβουμίνη εντός του υποδόριου ιστού και της κυκλοφορίας του αίματος. Το ενεργό GLP-1 στη συνέχεια απελευθερώνεται από την αλβουμίνη με αργό, σταθερό ρυθμό. Η δέσμευση σε λευκωματίνη οδηγεί επίσης σε βραδύτερη αποικοδόμηση και μειωμένη νεφρική αποβολή σε σύγκριση με αυτή του GLP-1-(7-37).[17]

Ιστορία

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Η λιραγλουτίδη εγκρίθηκε από τον Οργανισμό Τροφίμων και Φαρμάκων των ΗΠΑ (FDA) το 2014,[20] και από τον Ευρωπαϊκό Οργανισμό Φαρμάκων (EMA) το 2015,[2] για ενήλικες με δείκτη μάζας σώματος (ΔΜΣ) 30 ή μεγαλύτερο (παχυσαρκία) ή ΔΜΣ 27 ή μεγαλύτερο (υπέρβαροι) που έχουν τουλάχιστον μία πάθηση που σχετίζεται με το βάρος.[21][22] Η λιραγλουτίδη εγκρίθηκε από τον FDA το 2019, για τη θεραπεία παιδιών 10 ετών και άνω με διαβήτη τύπου 2, καθιστώντας την το πρώτο φάρμακο χωρίς ινσουλίνη που εγκρίθηκε για τη θεραπεία του διαβήτη τύπου 2 σε παιδιά από τότε που εγκρίθηκε η μετφορμίνη το 2000.[23]

Το 2017, η Novo Nordisk συμφώνησε να πληρώσει 58,65 εκατομμύρια δολάρια για να διευθετήσει πολλαπλές αγωγές που ισχυρίζονται ότι η εταιρεία είχε προχωρήσει σε παράνομη εμπορία, προώθηση και πώληση Victoza για χρήσεις εκτός ετικέτας (όπως για τον διαβήτη τύπου 1[24]) κατά παράβαση του Ομοσπονδιακού νόμου περί τροφίμων, φαρμάκων και καλλυντικών και του νόμου περί ψευδών αξιώσεων.[25] Η Novo Nordisk πλήρωσε επιπλέον 1,45 εκατομμύρια δολάρια στις πολιτείες της Καλιφόρνια και του Ιλινόις για τη διευθέτηση υποθέσεων πληροφοριοδοτών που ισχυρίζονται ότι υπήρχε απάτη κατά ιδιωτικών εμπορικών ασφαλιστών υγείας.[26]

Παραπομπές

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]
  1. ↑ 1,0 1,1 «Victoza EPAR». European Medicines Agency. Ανακτήθηκε στις 23 Μαρτίου 2019. 
  2. ↑ 2,0 2,1 «Saxenda EPAR». European Medicines Agency (EMA). Ανακτήθηκε στις 5 Ιουνίου 2021. 
  3. ↑ 3,0 3,1 «Victoza- liraglutide injection». DailyMed. Ανακτήθηκε στις 5 Ιουνίου 2021. 
  4. ↑ «Saxenda- liraglutide injection, solution». DailyMed. Ανακτήθηκε στις 5 Ιουνίου 2021. 
  5. ↑ 5,00 5,01 5,02 5,03 5,04 5,05 5,06 5,07 5,08 5,09 5,10 5,11 «Liraglutide Monograph for Professionals». Drugs.com. American Society of Health-System Pharmacists. Ανακτήθηκε στις 23 Μαρτίου 2019. 
  6. ↑ «FDA approves weight management drug». U.S. Food and Drug Administration (FDA). 4 Δεκεμβρίου 2020. Ανακτήθηκε στις 5 Ιουνίου 2021. 
  7. ↑ 7,0 7,1 «Liraglutide for the treatment of type 2 diabetes». Health Technology Assessment 15 (Suppl 1): 77–86. May 2011. doi:10.3310/hta15suppl1/09. PMID 21609656. 
  8. ↑ 8,0 8,1 8,2 8,3 «Glucagon-like peptide analogues for type 2 diabetes mellitus». The Cochrane Database of Systematic Reviews (10): CD006423. October 2011. doi:10.1002/14651858.cd006423.pub2. PMID 21975753. 
  9. ↑ «DailyMed - liraglutide injection». dailymed.nlm.nih.gov. Ανακτήθηκε στις 23 Μαρτίου 2019. 
  10. ↑ «The Top 300 of 2019». ClinCalc. Ανακτήθηκε στις 16 Οκτωβρίου 2021. 
  11. ↑ «Liraglutide - Drug Usage Statistics». ClinCalc. Ανακτήθηκε στις 16 Οκτωβρίου 2021. 
  12. ↑ http://diabetes.webmd.com/news/20080924/new-diabetes-drug-liraglutide-works Αρχειοθετήθηκε 2013-05-16 στο Wayback Machine. Sept 2008
  13. ↑ Marso, Steven P.; Daniels, Gilbert H.; Brown-Frandsen, Kirstine; Kristensen, Peter; Mann, Johannes F.E.; Nauck, Michael A.; Nissen, Steven E.; Pocock, Stuart και άλλοι. (2016-07-28). «Liraglutide and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes» (στα αγγλικά). New England Journal of Medicine 375 (4): 311–322. doi:10.1056/NEJMoa1603827. ISSN 0028-4793. PMID 27295427. PMC PMC4985288. http://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa1603827. 
  14. ↑ N Engl J Med, 362:774
  15. ↑ «Glucagonlike peptide 1-based therapies and risk of hospitalization for acute pancreatitis in type 2 diabetes mellitus: a population-based matched case-control study». JAMA Internal Medicine 173 (7): 534–539. April 2013. doi:10.1001/jamainternmed.2013.2720. PMID 23440284. 
  16. ↑ «Pancreatic safety of incretin-based drugs--FDA and EMA assessment». The New England Journal of Medicine 370 (9): 794–797. February 2014. doi:10.1056/NEJMp1314078. PMID 24571751. 
  17. ↑ 17,0 17,1 17,2 Type 2 Diabetes: Principles and Practice (2nd έκδοση). CRC Press. 14 Νοεμβρίου 2007. ISBN 978-0-8493-7958-1. Ανακτήθηκε στις 17 Ιανουαρίου 2015. 
  18. ↑ «Gastrointestinal satiety signals in humans--physiologic roles for GLP-1 and PYY?». Physiology & Behavior 89 (4): 460–464. November 2006. doi:10.1016/j.physbeh.2006.05.048. PMID 16828127. https://archive.org/details/sim_physiology-behavior_2006-11-30_89_4/page/n9. 
  19. ↑ https://www.drugs.com/nda/liraglutide_080530.html May 2008
  20. ↑ «Drug Approval Package: Saxenda Injection (Liraglutide [rDNA origin])». U.S. Food and Drug Administration (FDA). 1 Οκτωβρίου 2015. Ανακτήθηκε στις 5 Ιουνίου 2021. 
  21. ↑ FDA approves weight-management drug Saxenda. Δελτίο τύπου.
  22. ↑ «European Medicines Agency—News and Events—Saxenda recommended for approval in weight management in adults». www.ema.europa.eu. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 11 Αυγούστου 2017. Ανακτήθηκε στις 26 Απριλίου 2016. 
  23. ↑ «FDA approves new treatment for pediatric patients with type 2 diabetes». U.S. Food and Drug Administration. June 17, 2019. https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-new-treatment-pediatric-patients-type-2-diabetes. Ανακτήθηκε στις June 21, 2019. 
  24. ↑ «Going "Off-Label": All About Using Type 2 Diabetes Drugs for T1D». healthline.com. Healthline. 24 Ιουλίου 2019. Ανακτήθηκε στις 16 Απριλίου 2020. 
  25. ↑ U.S. Department of Justice. Novo Nordisk Agrees to Pay $58 Million for Failure to Comply with FDA-Mandated Risk Program. Δελτίο τύπου.
  26. ↑ Phillips & Cohen LLP. Whistleblower recoveries from insurance cases brought by Phillips & Cohen bring Novo Nordisk's Victoza settlement to $60 million. Δελτίο τύπου.