Μεμαντίνη

Μεμαντίνη
Ονομασία IUPAC
3,5-dimethyltricyclo[3.3.1.13,7]decan-1amine
or
3,5-dimethyladamantan-1-amine
Κλινικά δεδομένα
Εμπορικές ονομασίεςAxura, Ebixa, Namenda, άλλες[1]
AHFS/Drugs.commonograph
MedlinePlusa604006
Δεδομένα άδειας
Κατηγορία ασφαλείας κύησης
  • AU: B2
  • US: B (Χωρίς κίνδυνο σε μελέτες σε μη-ανθρώπους)
Οδοί
χορήγησης		Από το στόμα
Κυκλοφορία
Κυκλοφορία
Φαρμακοκινητική
Βιοδιαθεσιμότητα~100%
ΜεταβολισμόςΉπαρ (<10%)
Βιολογικός χρόνος ημιζωής60–100 ώρες
ΑπέκκρισηΝεφρά
Κωδικοί
Αριθμός CAS19982-08-2 YesY
Κωδικός ATCN06DX01
PubChemCID 4054
IUPHAR/BPS4253
DrugBankDB01043 YesY
ChemSpider3914 YesY
UNIIW8O17SJF3T YesY
KEGGD08174 YesY
ChEMBLCHEMBL807 YesY
Χημικά στοιχεία
Χημικός τύποςC12H21N
Μοριακή μάζα179,31 g·mol−1
NC12CC3(CC(C1)(CC(C2)C3)C)C

InChI=1S/C12H21N/c1-10-3-9-4-11(2,6-10)8-12(13,5-9)7-10/h9H,3-8,13H2,1-2H3 YesY

Key:BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N YesY
  (verify)

Η μεμαντίνη είναι φάρμακο που χρησιμοποιείται για τη θεραπεία της μέτριας έως σοβαρής νόσου Αλτσχάιμερ.[2][3] Είναι λιγότερο προτιμώμενη από τους αναστολείς της ακετυλοχολινεστεράσης όπως η δονεπεζίλη.[3] Η θεραπεία πρέπει να συνεχίζεται μόνο εάν παρατηρηθούν ευεργετικά αποτελέσματα.[3] Λαμβάνεται από το στόμα.[2]

Συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες περιλαμβάνουν πονοκέφαλο, δυσκοιλιότητα, υπνηλία και ζάλη.[2][3] Σοβαρές παρενέργειες μπορεί να περιλαμβάνουν θρόμβους αίματος, ψύχωση και καρδιακή ανεπάρκεια.[3] Πιστεύεται ότι λειτουργεί αποκλείοντας τους υποδοχείς NMDA.[2]

Η μεμαντίνη εγκρίθηκε για ιατρική χρήση στις Ηνωμένες Πολιτείες το 2003.[2] Διατίθεται ως γενόσημο φάρμακο.[3] Η προμήθεια ενός μήνα στο Ηνωμένο Βασίλειο κοστίζει στο NHS περίπου 1,60 GBP από το 2019. Στις Ηνωμένες Πολιτείες, το χονδρικό κόστος αυτού του ποσού είναι περίπου 5,50 $ ΗΠΑ.[4] Το 2017, ήταν το 149ο πιο συχνά συνταγογραφούμενο φάρμακο στις Ηνωμένες Πολιτείες, με περισσότερες από τέσσερις εκατομμύρια συνταγές.[5][6]

Ιατρική χρήση

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Η μεμαντίνη χρησιμοποιείται για τη θεραπεία της μέτριας έως σοβαρής νόσου Αλτσχάιμερ, ειδικά για άτομα που έχουν δυσανεξία ή έχουν αντένδειξη στους αναστολείς της ακετυλοχολινεστεράσης.[7][8] Σύμφωνα με μια οδηγία, η μεμαντίνη ή ένας αναστολέας ακετυλοχολινεστεράσης πρέπει να λαμβάνεται υπόψη σε άτομα που βρίσκονται στο πρώιμο έως το μέσο στάδιο της άνοιας.[9]

Η μεμαντίνη έχει συσχετιστεί με μέτρια βελτίωση,[10] με μικρές θετικές επιπτώσεις στη νόηση, τη διάθεση, τη συμπεριφορά και την ικανότητα άσκησης καθημερινών δραστηριοτήτων σε μέτρια έως σοβαρή νόσο του Αλτσχάιμερ.[11][12] Δεν φαίνεται να υπάρχει όφελος σε ήπια ασθένεια.[13]

Η μεμαντίνη όταν προστέθηκε στη ντονεπεζίλη σε άτομα με μέτρια έως σοβαρή άνοια οδήγησε σε «περιορισμένες βελτιώσεις» σε μια ανασκόπηση του 2017.[14] Το Εθνικό Ινστιτούτο Κλινικής Αριστείας του Ηνωμένου Βασιλείου (NICE) εξέδωσε οδηγίες το 2018, συνιστώντας να εξεταστεί ο συνδυασμός μεμαντίνης με ντονεπεζίλη σε άτομα με μέτρια έως σοβαρή άνοια.[15] Οι επιπτώσεις στον αυτισμό είναι ασαφείς.[16][17] Πρόσφατες αναφορές επιστημονικών περιοδικών αφήνουν υποσχέσεις για τη σοβαρή ψυχαναγκαστική διαταραχή.

Παρενέργειες

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Η μεμαντίνη είναι, γενικά, καλά ανεκτή.[10] Συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες (≥1% των ατόμων) περιλαμβάνουν σύγχυση, ζάλη, υπνηλία, κεφαλαλγία, αϋπνία, διέγερση και / ή παραισθήσεις. Οι λιγότερο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες περιλαμβάνουν έμετο, άγχος, υπερτονία, κυστίτιδα και αυξημένη λίμπιντο.[10][18]

Όπως πολλοί άλλοι ανταγωνιστές του NMDA, η μεμαντίνη συμπεριφέρεται ως διαχωριστικό αναισθητικό σε υπερθεραπευτικές δόσεις.[19] Παρά τις μεμονωμένες αναφορές, η ψυχαγωγική χρήση του μεμαντίνης είναι σπάνια λόγω της μακράς διάρκειας και της περιορισμένης διαθεσιμότητας του φαρμάκου. Επίσης, η μεμαντίνη φαίνεται να στερείται επιδράσεων όπως ευφορία ή ψευδαισθήσεις.[20]

Η μεμαντίνη φαίνεται να είναι γενικά καλά ανεκτή από παιδιά με διαταραχή του φάσματος του αυτισμού.[21]

Φαρμακολογία

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Γλουταμινικό

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Μια δυσλειτουργία της γλουταμινεργικής νευροδιαβίβασης, που εκδηλώνεται ως νευρωνική διεγερτική τοξικότητα, θεωρείται ότι εμπλέκεται στην αιτιολογία της νόσου Αλτσχάιμερ. Η στόχευση του γλουταμινεργικού συστήματος, ειδικά των υποδοχέων NMDA, προσφέρει μια νέα προσέγγιση στη θεραπεία ενόψει της περιορισμένης αποτελεσματικότητας των υπαρχόντων φαρμάκων που στοχεύουν στο χολινεργικό σύστημα.[22]

Η μεμαντίνη είναι ένας χαμηλής συγγένειας εξαρτώμενο από την τάση μη ανταγωνιστικός ανταγωνιστής στους γλουταμινεργικούς υποδοχείς NMDA.[23][24] Δεσμευόμενη στον υποδοχέα NMDA με υψηλότερη συγγένεια από τα ιόντα Mg2 +, η μεμαντίνη είναι ικανή να αναστέλλει την παρατεταμένη εισροή ιόντων Ca2 +, ιδιαίτερα από εξωσυναπτικούς υποδοχείς, οι οποίοι αποτελούν τη βάση της νευρωνικής διεγερτικής τοξικότητας. Η χαμηλή συγγένεια, η μη ανταγωνιστική φύση και η γρήγορη κινητική της μεμαντίνης στο επίπεδο του καναλιού υποδοχέα NMDA, ωστόσο, διατηρεί τη λειτουργία του υποδοχέα στις συνάψεις, καθώς μπορεί ακόμα να ενεργοποιηθεί με φυσιολογική απελευθέρωση γλουταμικού μετά την αποπόλωση του μετασυναπτικού νευρώνα.[25][26][27] Η αλληλεπίδραση της μεμαντίνης με τους υποδοχείς NMDA παίζει σημαντικό ρόλο στη συμπτωματική βελτίωση που παράγει το φάρμακο στη νόσο Αλτχάιμερ. Ωστόσο, δεν υπάρχουν ακόμη στοιχεία ότι η ικανότητα της μεμαντίνης να προστατεύει έναντι της διεγερτικής τοξικότητας που προκαλείται από τον υποδοχέα NMDA έχει αποτέλεσμα τροποποίησης της νόσου στο Αλτσχάιμερ, αν και αυτό έχει προταθεί σε ζωικά μοντέλα.

Σεροτονίνη

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Η μεμαντίνη δρα ως μη ανταγωνιστικός ανταγωνιστής στον 5-ΗΤ3 υποδοχέα, με ισχύ παρόμοια με εκείνη για τον υποδοχέα NMDA.[28] Πολλοί ανταγωνιστές 5-HT3 λειτουργούν ως αντιεμετικά, ωστόσο η κλινική σημασία αυτής της σεροτονινεργικής δραστηριότητας στη θεραπεία της νόσου Αλτσχάιμερ είναι άγνωστη.

Χολινεργικό

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Η μεμαντίνη δρα ως μη ανταγωνιστικός ανταγωνιστής σε διαφορετικούς νευρωνικούς νικοτινικούς υποδοχείς ακετυλοχολίνης (nAChRs) με ισχύ πιθανώς παρόμοια με τους υποδοχείς NMDA και 5-HT3, αλλά αυτό είναι δύσκολο να εξακριβωθεί με ακρίβεια λόγω της ταχείας απευαισθητοποίησης των αποκρίσεων nAChR σε αυτά τα πειράματα. Μπορεί να σημειωθεί ότι η μεμαντίνη είναι ανταγωνιστής στο Άλφα-7 nAChR, ο οποίος μπορεί να συμβάλει στην αρχική επιδείνωση της γνωστικής λειτουργίας κατά τη διάρκεια της πρώιμης θεραπείας με μεμαντίνη. Ο Άλφα-7 nAChR ρυθμίζεται γρήγορα σε ανταπόκριση στον ανταγωνισμό, ο οποίος θα μπορούσε να εξηγήσει τις γνωστικές επιδράσεις της χρόνιας θεραπείας με μεμαντίνη.[29][30] Έχει αποδειχθεί ότι ο αριθμός των νικοτινικών υποδοχέων στον εγκέφαλο μειώνεται στη νόσο του Αλτσχάιμερ, ακόμη και απουσία γενικής μείωσης του αριθμού των νευρώνων, και οι αγωνιστές νικοτινικών υποδοχέων θεωρούνται ενδιαφέροντες στόχοι για φάρμακα κατά του Αλτσχάιμερ.[31]

Ντοπαμίνη

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Η μεμαντίνη δρα ως αγωνιστής στον υποδοχέα ντοπαμίνης D2 με ίση ή ελαφρώς μεγαλύτερη συγγένεια από ό, τι προς τους υποδοχείς NMDA.[32]

Σιγμαεργική

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Δρα ως αγωνιστής στον υποδοχέα σ1 με χαμηλή Ki 2,6 μM (2600 nΜ).[33] Οι συνέπειες αυτής της δραστηριότητας είναι ασαφείς (καθώς ο ρόλος των υποδοχέων σίγμα γενικά δεν είναι ακόμη καλά κατανοητός). Λόγω της χαμηλής συγγένειας οι θεραπευτικές συγκεντρώσεις της μεμαντίνης είναι πιθανότατα πολύ χαμηλές για να έχουν οποιοδήποτε σιγμανεργικό αποτέλεσμα καθώς μια τυπική θεραπευτική δόση είναι 20 mg, ωστόσο οι υπερβολικές δόσεις μεμαντίνης που λαμβάνονται για ψυχαγωγικούς σκοπούς, που είναι πολλές φορές μεγαλύτερες από τις συνταγογραφούμενες δόσεις, μπορεί πράγματι να ενεργοποιήσουν αυτόν τον υποδοχέα.[34]

Ιστορία

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Η μεμαντίνη συντέθηκε για πρώτη φορά και κατοχυρώθηκε με δίπλωμα ευρεσιτεχνίας από την Eli Lilly and Company το 1968 ως αντιδιαβητικός παράγοντας, αλλά ήταν αναποτελεσματική στη μείωση του σακχάρου στο αίμα. Αργότερα ανακαλύφθηκε ότι είχε δραστηριότητα στο κεντρικό νευρικό σύστημα και αναπτύχθηκε από τον Merz για την άνοια στη Γερμανία. Η δραστηριότητα στον NMDA ανακαλύφθηκε μετά την έναρξη των δοκιμών. Η μεμαντίνη κυκλοφόρησε για πρώτη φορά στη Γερμανία για άνοια το 1989 με το όνομα Axura.[35]

Ψυχαγωγική χρήση

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Μια προκλινική μελέτη σε πιθήκους έδειξε ότι η μεμαντίνη ήταν ικανή να προκαλέσει δηλητηρίαση που μοιάζει αυτή της φαινκυκλιδίνης.[36] Λόγω της πολύ μεγάλης βιολογικής ημιζωής του, η μεμαντίνη θεωρήθηκε προηγουμένως ότι δεν ήταν ναρκωτικό κατάχρησης, αν και έχουν περιγραφεί μερικές περιπτώσεις σποραδικής ψυχαγωγικής χρήσης.[37]

Μια μελέτη που εξέτασε την αυτοαναφερόμενη κατάχρηση της μεμαντίνης στο κοινωνικό δίκτυο reddit έδειξε ότι το φάρμακο χρησιμοποιήθηκε ως ψυχαγωγικό φάρμακο και ως νοοτροπικό, αλλά επίσης ότι χρησιμοποιήθηκε σε διάφορες ασθένειες ως αυτοθεραπεία χωρίς ισχυρή επιστημονική βάση.[38]

Παραπομπές

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]
  1. ↑ «International brands for memantine». Drugs.com. Ανακτήθηκε στις 7 Αυγούστου 2017. 
  2. ↑ 2,0 2,1 2,2 2,3 2,4 «Memantine Hydrochloride Monograph for Professionals». Drugs.com (στα Αγγλικά). American Society of Health-System Pharmacists. Ανακτήθηκε στις 3 Μαρτίου 2019. 
  3. ↑ 3,0 3,1 3,2 3,3 3,4 3,5 British national formulary : BNF 76 (76 έκδοση). Pharmaceutical Press. 2018. σελίδες 303–304. ISBN 9780857113382. 
  4. ↑ «NADAC as of 2019-02-27». Centers for Medicare and Medicaid Services (στα Αγγλικά). Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 6 Μαρτίου 2019. Ανακτήθηκε στις 3 Μαρτίου 2019. 
  5. ↑ «The Top 300 of 2020». ClinCalc. Ανακτήθηκε στις 11 Απριλίου 2020. 
  6. ↑ «Memantine Hydrochloride - Drug Usage Statistics». ClinCalc. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 8 Ιουλίου 2020. Ανακτήθηκε στις 11 Απριλίου 2020. 
  7. ↑ «Alzheimer disease: progress or profit?». Nature Medicine 12 (7): 780–4. July 2006. doi:10.1038/nm0706-780. PMID 16829947. 
  8. ↑ NICE review of technology appraisal guidance 111 January 18, 2011 Alzheimer's disease - donepezil, galantamine, rivastigmine and memantine (review): final appraisal determination
  9. ↑ «Medication appropriateness tool for co-morbid health conditions in dementia: consensus recommendations from a multidisciplinary expert panel». Internal Medicine Journal 46 (10): 1189–1197. October 2016. doi:10.1111/imj.13215. PMID 27527376. 
  10. ↑ 10,0 10,1 10,2 Rossi S, editor. Australian Medicines Handbook 2006. Adelaide: Australian Medicines Handbook; 2006.
  11. ↑ McShane, Rupert; Westby, Maggie J.; Roberts, Emmert; Minakaran, Neda; Schneider, Lon; Farrimond, Lucy E.; Maayan, Nicola; Ware, Jennifer και άλλοι. (20 March 2019). «Memantine for dementia». The Cochrane Database of Systematic Reviews 3: CD003154. doi:10.1002/14651858.CD003154.pub6. ISSN 1469-493X. PMID 30891742. 
  12. ↑ «A 24-week randomized, controlled trial of memantine in patients with moderate-to-severe Alzheimer disease». Alzheimer Disease and Associated Disorders 21 (2): 136–43. 2007. doi:10.1097/WAD.0b013e318065c495. PMID 17545739. 
  13. ↑ «Lack of evidence for the efficacy of memantine in mild Alzheimer disease». Archives of Neurology 68 (8): 991–8. August 2011. doi:10.1001/archneurol.2011.69. PMID 21482915. 
  14. ↑ Chen, Ruey; Chan, Pi-Tuan; Chu, Hsin; Lin, Yu-Cih; Chang, Pi-Chen; Chen, Chien-Yu; Chou, Kuei-Ru (2017-08-21). Chen, Kewei, επιμ. «Treatment effects between monotherapy of donepezil versus combination with memantine for Alzheimer disease: A meta-analysis». PLOS One 12 (8): e0183586. doi:10.1371/journal.pone.0183586. ISSN 1932-6203. PMID 28827830. Bibcode: 2017PLoSO..1283586C. 
  15. ↑ «Overview | Dementia: assessment, management and support for people living with dementia and their carers | Guidance | NICE». www.nice.org.uk. Ανακτήθηκε στις 6 Αυγούστου 2020. 
  16. ↑ Parr, J (7 January 2010). «Autism.». BMJ Clinical Evidence 2010. PMID 21729335. 
  17. ↑ Hong, Michael P.; Erickson, Craig A. (2019-08-03). «Investigational drugs in early-stage clinical trials for autism spectrum disorder». Expert Opinion on Investigational Drugs (Informa UK Limited) 28 (8): 709–718. doi:10.1080/13543784.2019.1649656. ISSN 1354-3784. PMID 31352835. 
  18. ↑ Joint Formulary Committee (2004). British National Formulary (47th έκδοση). London: BMA and the Royal Pharmaceutical Society of Great Britain. ISBN 978-0-85369-584-4. 
  19. ↑ «From PCP to MXE: a comprehensive review of the non-medical use of dissociative drugs». Drug Testing and Analysis 6 (7–8): 614–32. 2014. doi:10.1002/dta.1620. PMID 24678061. 
  20. ↑ «mGluR5 antagonist-induced psychoactive properties: MTEP drug discrimination, a pharmacologically selective non-NMDA effect with apparent lack of reinforcing properties». The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 349 (1): 155–64. April 2014. doi:10.1124/jpet.113.211185. PMID 24472725. https://semanticscholar.org/paper/09f0ba9a0b834ae8b0fa80e19d522761468ebf75. 
  21. ↑ Elbe, Dean (2019). Clinical handbook of psychotropic drugs for children and adolescents. Boston, MA: Hogrefe. σελίδες 366–369. ISBN 978-1-61676-550-7. 
  22. ↑ «The glutamatergic system and neurodegeneration in dementia: preventive strategies in Alzheimer's disease». International Journal of Geriatric Psychiatry 14 (1): 3–47. January 1999. doi:10.1002/(SICI)1099-1166(199901)14:1<3::AID-GPS897>3.0.CO;2-7. PMID 10029935. https://archive.org/details/sim_international-journal-of-geriatric-psychiatry_1999-01_14_1/page/n6. 
  23. ↑ «The neuropharmacological basis for the use of memantine in the treatment of Alzheimer's disease». CNS Drug Reviews 9 (3): 275–308. 2003. doi:10.1111/j.1527-3458.2003.tb00254.x. PMID 14530799. 
  24. ↑ «Memantine: a review of its use in Alzheimer's disease». Drugs 66 (11): 1515–34. 2006. doi:10.2165/00003495-200666110-00015. PMID 16906789. 
  25. ↑ «Memantine preferentially blocks extrasynaptic over synaptic NMDA receptor currents in hippocampal autapses». The Journal of Neuroscience 30 (33): 11246–50. August 2010. doi:10.1523/JNEUROSCI.2488-10.2010. PMID 20720132. 
  26. ↑ «Memantine: a NMDA receptor antagonist that improves memory by restoration of homeostasis in the glutamatergic system--too little activation is bad, too much is even worse». Neuropharmacology 53 (6): 699–723. November 2007. doi:10.1016/j.neuropharm.2007.07.013. PMID 17904591. 
  27. ↑ «Pathologically activated therapeutics for neuroprotection». Nature Reviews. Neuroscience 8 (10): 803–8. October 2007. doi:10.1038/nrn2229. PMID 17882256. 
  28. ↑ «The N-methyl-D-aspartate receptor channel blockers memantine, MRZ 2/579 and other amino-alkyl-cyclohexanes antagonise 5-HT(3) receptor currents in cultured HEK-293 and N1E-115 cell systems in a non-competitive manner». Neuroscience Letters 306 (1–2): 81–4. June 2001. doi:10.1016/S0304-3940(01)01872-9. PMID 11403963. 
  29. ↑ «Open-channel blockers at the human alpha4beta2 neuronal nicotinic acetylcholine receptor». Molecular Pharmacology 53 (3): 555–63. March 1998. doi:10.1124/mol.53.3.555. PMID 9495824. https://semanticscholar.org/paper/fa7ba201c9398843383b2162f2752b2427bb86b9. 
  30. ↑ «Memantine blocks alpha7* nicotinic acetylcholine receptors more potently than n-methyl-D-aspartate receptors in rat hippocampal neurons». The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 312 (3): 1195–205. March 2005. doi:10.1124/jpet.104.077172. PMID 15522999. https://semanticscholar.org/paper/6e1a44e448a051e607b3eac2ccbc83c1365c8f3c. 
  31. ↑ «Neuronal nicotinic receptors: from structure to pathology». Progress in Neurobiology 74 (6): 363–96. December 2004. doi:10.1016/j.pneurobio.2004.09.006. PMID 15649582. 
  32. ↑ «Memantine agonist action at dopamine D2High receptors». Synapse 62 (2): 149–53. February 2008. doi:10.1002/syn.20472. PMID 18000814. 
  33. ↑ «Involvement of the sigma 1 receptor in the modulation of dopaminergic transmission by amantadine». The European Journal of Neuroscience 19 (8): 2212–20. April 2004. doi:10.1111/j.0953-816X.2004.03297.x. PMID 15090047. 
  34. ↑ «Pharms - Memantine (also Namenda) : Erowid Exp: Main Index». erowid.org. Ανακτήθηκε στις 7 Νοεμβρίου 2018. 
  35. ↑ «Memantine hydrochloride». Nature Reviews. Drug Discovery 3 (2): 109–10. February 2004. doi:10.1038/nrd1311. PMID 15040575. 
  36. ↑ Nicholson, K. L.; Jones, H. E.; Balster, R. L. (May 1998). «Evaluation of the reinforcing and discriminative stimulus properties of the low-affinity N-methyl-D-aspartate channel blocker memantine». Behavioural Pharmacology 9 (3): 231–243. ISSN 0955-8810. PMID 9832937. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9832937. 
  37. ↑ Morris, Hamilton; Wallach, Jason (July 2014). «From PCP to MXE: a comprehensive review of the non-medical use of dissociative drugs: PCP to MXE» (στα αγγλικά). Drug Testing and Analysis 6 (7-8): 614–632. doi:10.1002/dta.1620. http://doi.wiley.com/10.1002/dta.1620. 
  38. ↑ Natter, Johan; Michel, Bruno (2020). «Memantine misuse and social networks: A content analysis of Internet self-reports» (στα αγγλικά). Pharmacoepidemiology and Drug Safety 29 (9): 1189–1193. doi:10.1002/pds.5070. ISSN 1099-1557. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/pds.5070.