Μετοπρολόλη

Μετοπρολόλη
Ονομασία IUPAC
(RS)-1-[4-(2-Methoxyethyl)phenoxy]-3-[(propan-2-yl)amino]propan-2-ol
Κλινικά δεδομένα
Εμπορικές ονομασίεςLopressor, Metolar XR, Toprol XL και άλλες
AHFS/Drugs.commonograph
MedlinePlusa682864
Δεδομένα άδειας
Κατηγορία ασφαλείας κύησης
  • AU: C
  • US: C (Δεν έχει αποκλειστεί ο κίνδυνος)
Οδοί
χορήγησης		Από το στόμα, ενδοφλεβίως (IV)
Κυκλοφορία
Κυκλοφορία
Φαρμακοκινητική
Βιοδιαθεσιμότητα50% (μονή δόση)[1]
70% (επαναλαμβανόμενη χορήγηση)[2]
Πρωτεϊνική σύνδεση12%
ΜεταβολισμόςΗπατικός μέσω CYP2D6, CYP3A4
Βιολογικός χρόνος ημιζωής3–7 ώρες
ΑπέκκρισηΝεφρά
Κωδικοί
Αριθμός CAS51384-51-1 YesY
Κωδικός ATCC07AB02
PubChemCID 4171
IUPHAR/BPS553
DrugBankDB00264 YesY
ChemSpider4027 YesY
UNIIGEB06NHM23 YesY
KEGGD02358 YesY
ChEBICHEBI:6904 YesY
ChEMBLCHEMBL13 YesY
Χημικά στοιχεία
Χημικός τύποςC15H25NO3
Μοριακή μάζα267,37 g·mol−1
O(c1ccc(cc1)CCOC)CC(O)CNC(C)C

InChI=1S/C15H25NO3/c1-12(2)16-10-14(17)11-19-15-6-4-13(5-7-15)8-9-18-3/h4-7,12,14,16-17H,8-11H2,1-3H3 YesY

Key:IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N YesY
Φυσικά στοιχεία
Σημείο τήξης120 °C (248 °F)
  (verify)

Η μετοπρολόλη, διαθέσιμη με την εμπορική ονομασία Lopressor μεταξύ άλλων, είναι φάρμακο το οποίο δρα ως εκλεκτικός β1 αποκλειστής.[3] Χρησιμοποιείται για τη θεραπεία της υψηλής αρτηριακής πίεσης, του θωρακικού πόνου λόγω της κακής ροής του αίματος στην καρδιά και ορισμένων καταστάσεων που περιλαμβάνουν ασυνήθιστα γρήγορο καρδιακό ρυθμό.[3] Μειώνει αποτελεσματικά την αρτηριακή πίεση διαστέλλοντας τα αιμοφόρα αγγεία. Χρησιμοποιείται επίσης για την πρόληψη περαιτέρω καρδιακών προβλημάτων μετά από έμφραγμα του μυοκαρδίου και για την πρόληψη πονοκεφάλων σε άτομα με ημικρανίες.[3]

Η μετοπρολόλη πωλείται σε σκευάσματα που μπορούν να λαμβάνονται από το στόμα ή να χορηγούνται ενδοφλεβίως.[3] Το φάρμακο λαμβάνεται συνήθως δύο φορές την ημέρα. Η σύνθεση παρατεταμένης αποδέσμευσης λαμβάνεται μία φορά την ημέρα. Η μετοπρολόλη μπορεί να συνδυαστεί με υδροχλωροθειαζίδη (ένα διουρητικό) σε ένα μόνο δισκίο.[3]

Συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες περιλαμβάνουν: δυσκολία στον ύπνο, αίσθημα κόπωσης, λιποθυμία και κοιλιακή δυσφορία Μεγάλες δόσεις μπορεί να προκαλέσουν σοβαρή τοξικότητα.[4][5] Δεν έχει αποκλειστεί ο κίνδυνος κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης.[3][6] Φαίνεται να είναι ασφαλές στο θηλασμό.[7] Απαιτείται μεγαλύτερη προσοχή στη χρήση σε άτομα με ηπατικά προβλήματα ή άσθμα. Η διακοπή αυτού του φαρμάκου πρέπει να γίνει αργά για να μειωθεί ο κίνδυνος περαιτέρω προβλημάτων υγείας.[3]

Η μετοπρολόλη παρασκευάστηκε για πρώτη φορά το 1969, κατοχυρώθηκε με δίπλωμα ευρεσιτεχνίας το 1970 και εγκρίθηκε για ιατρική χρήση το 1982.[8][9] Είναι στον κατάλογο των βασικών φαρμάκων του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας[10] Διατίθεται ως γενόσημο φάρμακο.[3] Το 2017, ήταν το έκτο πιο συχνά συνταγογραφούμενο φάρμακο στις Ηνωμένες Πολιτείες Αμερικής, με περισσότερες από 68 εκατομμύρια συνταγές.[11][12]

Ιατρικές χρήσεις

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Η μετοπρολόλη χρησιμοποιείται για διάφορες καταστάσεις, όπως υπέρταση, στηθάγχη, οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου, υπερκοιλιακή ταχυκαρδία, κοιλιακή ταχυκαρδία, συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια και πρόληψη ημικρανικών πονοκεφάλων.[3] Χρησιμοποιείται συμπληρωματικά στη θεραπεία του υπερθυρεοειδισμού[13]

Οι διαφορετικές εκδόσεις αλάτων της μετοπρολόλης, η τρυγική μετοπρολόλη και η ηλεκτρική μετοπρολόλη, έχουν εγκριθεί για διαφορετικές καταστάσεις και δεν είναι εναλλάξιμες.[14][15][16]

Οι εκτός ετικέτας χρήσεις περιλαμβάνουν τις υπερκοιλιακή ταχυκαρδία και θυρεοειδική καταιγίδα.[17]

Παρενέργειες

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες, ειδικά με υψηλότερες δόσεις, περιλαμβάνουν ζάλη, υπνηλία, κόπωση, διάρροια, ασυνήθιστα όνειρα, προβλήματα ύπνου, κατάθλιψη και προβλήματα όρασης. Οι β-αποκλειστές, συμπεριλαμβανομένης της μετοπρολόλης, μειώνουν τη ροή σάλιου μέσω της αναστολής της άμεσης συμπαθητικής νεύρωσης των σιελογόνων αδένων.[18][19] Η μετοπρολόλη μπορεί επίσης να προκαλέσει αίσθημα ψύχους στα χέρια και στα πόδια.[20] Λόγω του υψηλού βαθμού διείσδυσης στον αιματοεγκεφαλικό φραγμό, οι λιπόφιλοι β-αποκλειστές όπως η προπρανολόλη και η μετοπρολόλη είναι πιο πιθανό να προκαλέσουν διαταραχές του ύπνου, όπως αϋπνία, έντονα όνειρα και εφιάλτες από τους άλλους λιγότερο λιπόφιλους βήτα αναστολείς.[21]

Σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες που συνιστώνται να αναφέρονται αμέσως περιλαμβάνουν συμπτώματα βραδυκαρδίας (καρδιακός ρυθμός ανάπαυσης βραδύτερος από 60 παλμούς ανά λεπτό), επίμονα συμπτώματα ζάλης, λιποθυμία και ασυνήθιστη κόπωση, γαλάζιο αποχρωματισμό των δακτύλων και των ποδιών ή/και των χειλιών, μούδιασμα/μυρμήγκιασμα/πρήξιμο των χεριών ή των ποδιών, σεξουαλική δυσλειτουργία, στυτική δυσλειτουργία, απώλεια μαλλιών, αλλαγές στη νοητική/διάθεση, κατάθλιψη, δυσκολία στην αναπνοή, βήχας, δυσλιπιδαιμία και αυξημένη δίψα. Η κατανάλωση αλκοόλ κατά τη λήψη μετοπρολόλης μπορεί να προκαλέσει ήπια εξανθήματα στο σώμα και δεν συνιστάται.[17]

Προφυλάξεις

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Η μετοπρολόλη μπορεί να επιδεινώσει τα συμπτώματα καρδιακής ανεπάρκειας σε ορισμένους ασθενείς, οι οποίοι μπορεί να παρουσιάσουν πόνο στο στήθος ή δυσφορία, διασταλμένες φλέβες του λαιμού, έντονη κόπωση, ακανόνιστη αναπνοή, ακανόνιστο καρδιακό παλμό, δύσπνοια, πρήξιμο του προσώπου, των δακτύλων, των ποδιών ή των κάτω ποδιών, αύξηση βάρους ή συριγμό.[22]

Αυτό το φάρμακο μπορεί να προκαλέσει αλλαγές στα επίπεδα σακχάρου στο αίμα ή να καλύψει σημάδια χαμηλού σακχάρου στο αίμα, όπως ταχυπαλμία.[22] Μπορεί επίσης να προκαλέσει κάποια άτομα να είναι λιγότερο επιφυλακτικά από ό, τι συνήθως, καθιστώντας επικίνδυνο για αυτούς να οδηγούν ή να χρησιμοποιούν μηχανές.

Απαιτείται μεγαλύτερη φροντίδα με χρήση σε άτομα με ηπατικά προβλήματα ή άσθμα.[3] Η διακοπή αυτού του φαρμάκου πρέπει να γίνει αργά για να μειωθεί ο κίνδυνος περαιτέρω προβλημάτων υγείας.

Εγκυμοσύνη και θηλασμός

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Δεν έχει αποκλειστεί ο κίνδυνος για το έμβρυο, και ανήκει στην κατηγορία C εγκυμοσύνης στις Ηνωμένες Πολιτείες.[3][6] Η μετοπρολόλη ανήκει στην κατηγορία C στην Αυστραλία, πράγμα που σημαίνει ότι μπορεί να υπάρχει υποψία ότι προκαλεί επιβλαβείς επιπτώσεις στο ανθρώπινο έμβρυο (αλλά χωρίς δυσμορφίες) Φαίνεται να είναι ασφαλές στο θηλασμό.[7]

Υπερβολική δόση

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Οι υπερβολικές δόσεις μετοπρολόλης μπορεί να προκαλέσουν σοβαρή υπόταση, βραδυκαρδία, μεταβολική οξέωση, επιληπτικές κρίσεις και καρδιοαναπνευστική ανακοπή. Οι συγκεντρώσεις στο αίμα ή στο πλάσμα μπορούν να μετρηθούν για να επιβεβαιωθεί η διάγνωση υπερβολικής δόσης ή δηλητηρίασης σε νοσοκομειακούς ασθενείς ή για να βοηθήσουν στην ιατροδικαστική έρευνα. Τα επίπεδα στο πλάσμα είναι συνήθως μικρότερα από 200 μg/l κατά τη διάρκεια της θεραπευτικής χορήγησης, αλλά μπορεί να κυμαίνονται από 1-20 g / l σε θύματα υπερδοσολογίας.[23][24][25]

Φαρμακολογία

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Η μετοπρολόλη μπλοκάρει τους β1 αδρενεργικούς υποδοχείς στα καρδιακά μυϊκά κύτταρα, μειώνοντας έτσι την κλίση της φάσης 4 στο δυναμικό του φλεβόκομβου (μείωση της πρόσληψης Na + ) και παρατείνοντας την επαναπόλωση της φάσης 3 (επιβράδυνση της απελευθέρωσης Κ + ).[26] Καταστέλλει επίσης την επαγόμενη από τη νορεπινεφρίνη αύξηση στη διαρροή και αυθόρμητη απελευθέρωση ασβεστίου από το σαρκοπλασματικό δίκτυο, οι οποίες είναι τα κύρια αιτία κολπικής μαρμαρυγής.

Υποβάλλεται σε α-υδροξυλίωση και Ο-απομεθυλίωση ως υπόστρωμα των ηπατικών ενζύμων κυτοχρώματος CYP2D6.[27][28]

Έχουν αναφερθεί στη βιβλιογραφία ορισμένα θέματα με τη δραστική αυτή ουσία, δηλ. ότι μερικοί άνθρωποι (ιδίως στις ΗΠΑ) δεν αποκρίνονται καλά -εν γένει- στους β-αποκλειστές όπως την μετοπρολόλη.[29]

Χημεία

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Η δραστική ουσία μετοπρολόλη χρησιμοποιείται είτε ως ηλεκτρική μετοπρολόλη είτε ως τρυγική μετοπρολόλη (όπου 100 mg τρυγικής μετοπρολόλης αντιστοιχούν σε 95 mg ηλεκτρικού άλατος μετοπρολόλης). Το τρυγικό είναι ένα σκεύασμα άμεσης απελευθέρωσης και το ηλεκτρικό είναι ένα σκεύασμα παρατεταμένης αποδέσμευσης.[30]

Η μετοπρολόλη περιέχει ένα στερεόκεντρο και αποτελείται από δύο εναντιομερή. Είναι ρακεμική, δηλαδή ένα μίγμα 1: 1 της (R) - και (S) -μορφής:[31]

Ιστορία

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Η μετοπρολόλη ανακαλύφθηκε για πρώτη φορά το 1969 από τους Μπενγκτ Άμπλαντ και Έναρ Κάρλσον.[8]

Νομικό καθεστώς

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Στο Ηνωμένο Βασίλειο, η μετοπρολόλη ταξινομείται ως φάρμακο που διατίθεται μόνο με ιατρική συνταγή στην κατηγορία β-αποκλειστές και ρυθμίζεται από τη Ρυθμιστική Υπηρεσία Φαρμάκων και Προϊόντων Υγείας (MHRA). Η MHRA είναι κυβερνητικός φορέας που ιδρύθηκε το 2003 και είναι υπεύθυνη για τη ρύθμιση φαρμάκων, ιατρικών συσκευών και εξοπλισμού που χρησιμοποιείται στην υγειονομική περίθαλψη. Η MHRA αναγνωρίζει ότι κανένα προϊόν δεν είναι εντελώς απαλλαγμένο από κινδύνους, αλλά λαμβάνει υπόψη την έρευνα και τα αποδεικτικά στοιχεία για να διασφαλίσει ότι τυχόν σχετικοί κίνδυνοι είναι ελάχιστοι.[32]

Στον αθλητισμό

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Η μετοπρολόλη, λόγω του ότι είναι βήτα-αποκλειστής, απαγορεύεται από τον παγκόσμιο οργανισμό αντι-ντόπινγκ σε ορισμένα αθλήματα. Οι β-αποκλειστές μπορούν να χρησιμοποιηθούν για τη μείωση του καρδιακού ρυθμού και την ελαχιστοποίηση του τρόμου, γεγονός που μπορεί να βελτιώσει την απόδοση σε αθλήματα όπως τοξοβολία.[33] Απαγορεύονται όλοι οι βήτα αποκλειστές κατά τη διάρκεια και εκτός διαγωνισμού για τοξοβολία και σκοποβολή.[34] Σε ορισμένα αθλήματα όπως όλες οι μορφές μπιλιάρδου, βελάκια και γκολφ, οι β-αποκλειστές απαγορεύονται μόνο κατά τη διάρκεια του διαγωνισμού. Επιπλέον, κάθε μορφή β-αποκλειστή απαγορεύεται σε διαγωνισμούς σκοποβολής με τυφέκιο από την Εθνική Αθλητική Ένωση.[35]

Για να ανιχνευθεί εάν έχουν χρησιμοποιηθεί βήτα αναστολείς, αναλύονται τα ανθρώπινα ούρα. Τα μη φορτισμένα φάρμακα ή/και οι μεταβολίτες των β-αναστολέων μπορούν να αναλυθούν με αέρια χρωματογραφία-φασματομετρία μάζας. Ωστόσο, στη σύγχρονη εποχή είναι όλο και πιο δύσκολο να εντοπιστεί η παρουσία βήτα αποκλειστών που χρησιμοποιούνται για σκοπούς αθλητικού ντόπινγκ. Ένα μειονέκτημα της χρήσης GC-MS-SIM είναι ότι απαιτείται προηγούμενη γνώση της μοριακής δομής των στοχευόμενων φαρμάκων/μεταβολιτών. Οι σύγχρονες εποχές έχουν δείξει διαφορά στις δομές και ως εκ τούτου οι νέοι β-αποκλειστές δεν μπορούν να εντοπιστούν.[36]

Παραπομπές

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]
  1. ↑ «Metolar 25/50 (metoprolol tartrate) tablet» (PDF). Food and Drug Administration (FDA). Αρχειοθετήθηκε (PDF) από το πρωτότυπο στις 3 Μαρτίου 2016. Ανακτήθηκε στις 5 Μαΐου 2015. 
  2. ↑ Jasek, W, επιμ. (2007). Austria-Codex (στα German) (62nd έκδοση). Vienna: Österreichischer Apothekerverlag. σελίδες 916–919. ISBN 978-3-85200-181-4. CS1 maint: Μη αναγνωρίσιμη γλώσσα (link)
  3. ↑ 3,00 3,01 3,02 3,03 3,04 3,05 3,06 3,07 3,08 3,09 3,10 «Metoprolol». The American Society of Health-System Pharmacists. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 12 Μαρτίου 2014. Ανακτήθηκε στις 21 Απριλίου 2014. 
  4. ↑ Pillay (2012). Modern Medical Toxicology. Jaypee Brothers Publishers. σελ. 303. ISBN 9789350259658. 
  5. ↑ Marx, John A. Marx (2014). «Cardiovascular Drugs». Rosen's emergency medicine : concepts and clinical practice (8th έκδοση). Philadelphia, PA: Elsevier/Saunders. σελίδες Chapter 152. ISBN 978-1455706051. 
  6. ↑ 6,0 6,1 «Prescribing medicines in pregnancy database». Australian Government. 3 Μαρτίου 2014. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 8 Απριλίου 2014. Ανακτήθηκε στις 22 Απριλίου 2014. 
  7. ↑ 7,0 7,1 Medical Toxicology. Lippincott Williams & Wilkins. 2004. σελ. 684. ISBN 9780781728454. 
  8. ↑ 8,0 8,1 Carlsson, επιμ. (1997). Technological systems and industrial dynamics. Dordrecht: Kluwer Academic. σελ. 106. ISBN 9780792399728. 
  9. ↑ Fischer, Jnos· Ganellin, C. Robin (2006). Analogue-based Drug Discovery. John Wiley & Sons. σελ. 461. ISBN 9783527607495. 
  10. ↑ World Health Organization model list of essential medicines: 21st list 2019. Geneva: World Health Organization. 2019. WHO/MVP/EMP/IAU/2019.06. License: CC BY-NC-SA 3.0 IGO. 
  11. ↑ «The Top 300 of 2020». ClinCalc. Ανακτήθηκε στις 11 Απριλίου 2020. 
  12. ↑ «Metoprolol - Drug Usage Statistics». ClinCalc. 1 Δεκεμβρίου 1981. Ανακτήθηκε στις 11 Απριλίου 2020. 
  13. ↑ «Beta-adrenergic blockade for the treatment of hyperthyroidism». Am. J. Med. 93 (1): 61–8. July 1992. doi:10.1016/0002-9343(92)90681-Z. PMID 1352658. https://archive.org/details/sim_american-journal-of-medicine_1992-07_93_1/page/61. 
  14. ↑ «Metoprolol vs Toprol-XL Comparison». Drugs.com. 1 Αυγούστου 2019. Ανακτήθηκε στις 24 Σεπτεμβρίου 2019. 
  15. ↑ «Metoprolol Tartrate vs. Metoprolol Succinate: A Comparison». Healthline. 28 Φεβρουαρίου 2018. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 25 Σεπτεμβρίου 2019. Ανακτήθηκε στις 24 Σεπτεμβρίου 2019. 
  16. ↑ Eske, Jamie (25 Σεπτεμβρίου 2019). «Metoprolol tartrate vs. succinate: Differences in uses and effects». Medical News Today. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 25 Σεπτεμβρίου 2019. Ανακτήθηκε στις 24 Σεπτεμβρίου 2019. 
  17. ↑ 17,0 17,1 Morris J; Dunham A (2020). «Metoprolol». Statpearls. PMID 30422518. 
  18. ↑ Physiology (3rd έκδοση). Saunders Elsevier. 2009. ISBN 978-1-4160-2320-3. 
  19. ↑ «Hyposalivation and Xerostomia: Etiology, Complications, and Medical Management». Dent. Clin. North Am. 60 (2): 435–43. April 2016. doi:10.1016/j.cden.2015.11.003. PMID 27040294. 
  20. ↑ «Metoprolol». Drugs.com. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 21 Ιανουαρίου 2010. 
  21. ↑ Cruickshank JM (2010). «Beta-blockers and heart failure». Indian Heart Journal 62 (2): 101–110. PMID 21180298. 
  22. ↑ 22,0 22,1 «Metoprolol (Oral Route) Precautions». Drug Information. Mayo Clinic. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 16 Απριλίου 2009. 
  23. ↑ «The use of high-dose insulin-glucose euglycemia in beta-blocker overdose: a case report». Journal of Medical Toxicology 5 (3): 139–143. 2009. doi:10.1007/bf03161225. PMID 19655287. 
  24. ↑ «HPLC quantification of metoprolol with solid-phase extraction for the drug monitoring of pediatric patients». Biomedical Chromatography 19 (3): 202–207. 2005. doi:10.1002/bmc.436. PMID 15484221. 
  25. ↑ Baselt R (2008). Disposition of Toxic Drugs and Chemicals in Man (8th έκδοση). Foster City, CA: Biomedical Publications. σελίδες 1023–1025. 
  26. ↑ Suita, Kenji; Fujita, Takayuki; Hasegawa, Nozomi; Cai, Wenqian; Jin, Huiling; Hidaka, Yuko; Prajapati, Rajesh; Umemura, Masanari και άλλοι. (2015-07-23). «Norepinephrine-Induced Adrenergic Activation Strikingly Increased the Atrial Fibrillation Duration through β1- and α1-Adrenergic Receptor-Mediated Signaling in Mice». PLOS ONE 10 (7): e0133664. doi:10.1371/journal.pone.0133664. ISSN 1932-6203. PMID 26203906. Bibcode: 2015PLoSO..1033664S. 
  27. ↑ «Pharmacokinetic drug interactions of gefitinib with rifampicin, itraconazole and metoprolol». Clinical Pharmacokinetics 44 (10): 1067–1081. 2005. doi:10.2165/00003088-200544100-00005. PMID 16176119. 
  28. ↑ «A meta-analysis of CYP2D6 metabolizer phenotype and metoprolol pharmacokinetics.». Clin Pharmacol Ther 94 (3): 394–9. Sep 2013. doi:10.1038/clpt.2013.96. PMID 23665868. 
  29. ↑ J. M. Berg· J. L. Tymoczko· G. J. Gatto· L. Stryer (2018). Βιοχημεία. Πανεπιστημιακές Εκδόσεις Κρήτης. σελ. 1090. [νεκρός σύνδεσμος]
  30. ↑ Cupp M (2009). «Alternatives for Metoprolol Succinate». Pharmacist's Letter / Prescriber's Letter 25 (250302). Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 2016-09-20. https://web.archive.org/web/20160920200624/http://www.ncbop.org/PDF/MetoprololShortageMarch2009.pdf. Ανακτήθηκε στις 2012-07-06. 
  31. ↑ Rote Liste Service GmbH (Hrsg.): Rote Liste 2017 – Arzneimittelverzeichnis für Deutschland (einschließlich EU-Zulassungen und bestimmter Medizinprodukte). Rote Liste Service GmbH, Frankfurt/Main, 2017, Aufl. 57, (ISBN 978-3-946057-10-9), S. 200.
  32. ↑ The Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency (2018). Medicines & Medical Devices Regulation. London, pp.1-24.
  33. ↑ «The World Anti-Doping Code in sport: Update for 2015». Aust Prescr 38 (5): 167–70. October 2015. doi:10.18773/austprescr.2015.059. PMID 26648655. 
  34. ↑ World Anti-Doping Agency (2017). Prohibited List. Montreal: WADA's Executive Committee.
  35. ↑ «Update on banned substances 2013». Sports Health 5 (5): 442–7. September 2013. doi:10.1177/1941738113478546. PMID 24427415. 
  36. ↑ «Applications of liquid chromatography-mass spectrometry in doping control». J Anal Toxicol 29 (1): 1–14. 2005. doi:10.1093/jat/29.1.1. PMID 15808007.