Μονταφινίλη

Μονταφινίλη
Ονομασία IUPAC
2-(diphenylmethanesulfinyl)acetamide
Κλινικά δεδομένα
Εμπορικές ονομασίεςModiodal, Provigil, Alertec, Modavigil, άλλες
AHFS/Drugs.commonograph
MedlinePlusa602016
Δεδομένα άδειας
Κατηγορία ασφαλείας κύησης
  • AU: B3
  • US: C (Δεν έχει αποκλειστεί ο κίνδυνος) [3]
Πιθανότητα
εξάρτησης		Σχετικά χαμηλή
Πιθανότητα
εθισμού		Πολύ χαμηλή με χαμηλή[1][2]
Οδοί
χορήγησης		Από το στόμα[3]
Κυκλοφορία
Κυκλοφορία
Φαρμακοκινητική
ΒιοδιαθεσιμότηταΔεν έχει καθοριστεί εξαιτίας της αδιαλυτότητας στο νερό
Πρωτεϊνική σύνδεση62.3%
ΜεταβολισμόςΗπατικός (κυρίως μέσω υδρόλυσης του αμιδίου:[4] CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4 και CYP3A5)[5]
Βιολογικός χρόνος ημιζωής15 ώρες (R-εναντιομερές),
4 ώρες (S-εναντιομερές)[6]
ΑπέκκρισηΟύρα (80%)
Κωδικοί
Αριθμός CAS68693-11-8 YesY
Κωδικός ATCN06BA07
PubChemCID 4236
IUPHAR/BPS7555
DrugBankDB00745 YesY
ChemSpider4088 YesY
UNIIR3UK8X3U3D YesY
KEGGD01832 YesY
ChEBICHEBI:31859 YesY
ChEMBLCHEMBL1373 YesY
ΣυνώνυμαCRL-40476; Diphenylmethylsulfinylacetamide
Χημικά στοιχεία
Χημικός τύποςC15H15NO2S
Μοριακή μάζα273,35 g·mol−1
O=S(C(c1ccccc1)c2ccccc2)CC(=O)N

InChI=1S/C15H15NO2S/c16-14(17)11-19(18)15(12-7-3-1-4-8-12)13-9-5-2-6-10-13/h1-10,15H,11H2,(H2,16,17) YesY

Key:YFGHCGITMMYXAQ-UHFFFAOYSA-N YesY
  (verify)

Η μονταφινίλη, που πωλείται με την επωνυμία Modiodal μεταξύ άλλων, είναι φάρμακο για τη θεραπεία της υπνηλίας λόγω ναρκοληψίας, της διαταραχής του ύπνου κατά τη διάρκεια της εργασίας σε βάρδιες ή της αποφρακτικής υπνικής άπνοιας.[3][7] Ενώ χρησιμοποιείται εκτός ετικέτας ως ενισχυτής γνωσιακών λειτουργιών, η έρευνα σχετικά με την αποτελεσματικότητά της για αυτήν τη χρήση δεν είναι καλά τεκμηριωμένη.[8][9] Λαμβάνεται από το στόμα.

Συχνές παρενέργειες περιλαμβάνουν πονοκέφαλο, άγχος, προβλήματα ύπνου και ναυτία. Οι σοβαρές παρενέργειες μπορεί να περιλαμβάνουν αλλεργικές αντιδράσεις όπως αναφυλαξία, σύνδρομο Stevens-Johnson και ψευδαισθήσεις. Δεν είναι σαφές εάν η χρήση κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης είναι ασφαλής. Η ποσότητα του φαρμάκου που χρησιμοποιείται μπορεί να χρειαστεί να προσαρμοστεί σε άτομα με νεφρικά ή ηπατικά προβλήματα. Δεν συνιστάται σε άτομα με αρρυθμίες, σημαντική υπέρταση ή υπερτροφία της αριστερής κοιλίας.[10] Το πώς λειτουργεί δεν είναι απολύτως σαφές. Μια πιθανότητα είναι ότι μπορεί να επηρεάσει τις περιοχές του εγκεφάλου που εμπλέκονται στον κύκλο ύπνου.[3]

Η μονταφινίλη εγκρίθηκε για ιατρική χρήση στις Ηνωμένες Πολιτείες το 1998.[7] Στις Ηνωμένες Πολιτείες ταξινομείται ως ουσία ελεγχόμενη από το παράρτημα IV.[3] Στο Ηνωμένο Βασίλειο είναι φάρμακο διαθέσιμο μόνο με ιατρική συνταγή. Διατίθεται ως γενόσημο φάρμακο.[10]

Χρήσεις

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Το 2017, η μονταφινίλη ήταν το 328ο πιο συχνά συνταγογραφούμενο φάρμακο στις Ηνωμένες Πολιτείες, με περισσότερες από 900 χιλιάδες συνταγές.[11] Στο Ηνωμένο Βασίλειο κοστίζει το NHS περίπου 105,21 λίρες το μήνα από το 2018.[10] Στις Ηνωμένες Πολιτείες, το κόστος χονδρικής ανά μήνα είναι περίπου 34,20 $ από το 2018.[12]

Ιατρικές χρήσεις

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Η μοδαφινίλη είναι εγρηγορτικό που χρησιμοποιείται για τη θεραπεία της ναρκοληψίας, της διαταραχής ύπνου κατά την εργασία σε βάρδιες και της υπερβολικής υπνηλίας κατά τη διάρκεια της ημέρας που σχετίζεται με την αποφρακτική υπνική άπνοια.[7][8][13][14]

Για την αποφρακτική υπνική άπνοια, συνιστάται η σωστή χρήση συνεχούς θετικής πίεσης των αεραγωγών πριν εξεταστεί η χορήγηση της μοδαφινίλης για να βοηθήσει στην υπνηλία κατά τη διάρκεια της ημέρας.[3]

Λόγω του κινδύνου εμφάνισης δερματικών αντιδράσεων ή αντιδράσεων υπερευαισθησίας και σοβαρών ανεπιθύμητων ψυχιατρικών αντιδράσεων, ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων συνέστησε να συνταγογραφούνται νέες συνταγές ασθενών μόνο για τη θεραπεία της υπνηλίας που σχετίζεται με τη ναρκοληψία.[15]

Επαγγελματική χρήση

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Οι ένοπλες δυνάμεις πολλών χωρών, συμπεριλαμβανομένων των Ηνωμένων Πολιτειών, του Ηνωμένου Βασιλείου, της Ινδίας και της Γαλλίας, έχουν εκδηλώσει ενδιαφέρον για τη μοδαφινίλη ως εναλλακτική της αμφεταμίνης - το φάρμακο που χρησιμοποιείται παραδοσιακά σε καταστάσεις μάχης ή μακρές αποστολές όπου τα στρατεύματα αντιμετωπίζουν έλλειψη ύπνου. Η γαλλική κυβέρνηση ανέφερε ότι η Λεγεώνα των Ξένων χρησιμοποίησε μοδαφινίλη κατά τη διάρκεια ορισμένων μυστικών επιχειρήσεων.[16] Το Υπουργείο Άμυνας του Ηνωμένου Βασιλείου ανέθεσε την έρευνα σχετικά με τη μονταφινίλη[17] από την QinetiQ και ξόδεψε 300.000 £ για μία έρευνα.[18] Το 2011, η Ινδική Πολεμική Αεροπορία ανακοίνωσε ότι η μονταφινίλη συμπεριλήφθηκε στα σχέδια έκτακτης ανάγκης.[19]

Στον στρατό των Ηνωμένων Πολιτειών, η μοδαφινίλη έχει εγκριθεί για χρήση σε ορισμένες αποστολές της Πολεμικής Αεροπορίας και διερευνάται για άλλες χρήσεις.[20] Από τον Νοέμβριο του 2012, η μοδαφινίλη είναι το μόνο φάρμακο που έχει εγκριθεί από την Πολεμική Αεροπορία ως χάπι για τη διαχείριση της κόπωσης (αντικαθιστώντας την προηγούμενη χρήση φαρμάκων με βάση την αμφεταμίνη όπως η δεξτροαμφεταμίνη).[21]

Το Canadian Medical Association Journal αναφέρει επίσης ότι τη μονταφινίλη χρησιμοποιείται από αστροναύτες σε μακροχρόνιες αποστολές στο Διεθνή Διαστημικό Σταθμό. Η μονταφινίλη είναι "διαθέσιμη στο πλήρωμα για τη βελτιστοποίηση της απόδοσης όταν είναι κουρασμένο" και βοηθά με τις διαταραχές στους κιρκαδικούς ρυθμούς και με τη μειωμένη ποιότητα ύπνου των αστροναυτών.[22]

Παρενέργειες και αντενδείξεις

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Η μοδαφινίλη αντενδείκνυται σε άτομα με γνωστή υπερευαισθησία στη μοδαφινίλη, την αρμοδαφινίλη ή τα ανενεργά συστατικά.[23] Η μονταφινίλη δεν έχει εγκριθεί για χρήση σε παιδιά για οποιαδήποτε ιατρική πάθηση.[24]

Η συχνότητα εμφάνισης παρενεργειών αναφέρεται ως εξής: λιγότερο από το 10% των χρηστών αναφέρουν ότι έχουν πονοκέφαλο, ναυτία και μειωμένη όρεξη. Μεταξύ 5% και 10% των χρηστών μπορεί να επηρεαστούν από άγχος, αϋπνία, ζάλη, διάρροια και ρινίτιδα.[25]

Έχουν αναφερθεί σπάνια περιστατικά για σοβαρότερες παρενέργειες, συμπεριλαμβανομένων σοβαρών δερματικών εξανθημάτων και άλλων συμπτωμάτων που πιθανώς σχετίζονται με αλλεργίες. Από την ημερομηνία που άρχισε η εμπορική κυκλοφορία, τον Δεκέμβριο του 1998, έως τις 30 Ιανουαρίου 2007, η Αμερικανική Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων έλαβε έξι περιπτώσεις σοβαρών δερματικών ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με τη μοδαφινίλη, όπως το πολύμορφο ερύθημα (EM), το σύνδρομο Stevens-Johnson (SJS), τοξική επιδερμική νεκρόλυση (ΤΕΝ) και σύνδρομο DRESS, σε ενήλικες και παιδιατρικούς ασθενείς. Η FDA εξέδωσε σχετική ειδοποίηση. Στην ίδια προειδοποίηση, το FDA σημείωσε επίσης ότι έχουν αναφερθεί αντιδράσεις αγγειοοιδήματος και υπερευαισθησίας πολλαπλών οργάνων.[26] Το 2007, η FDA διέταξε την Cephalon να τροποποιήσει το φυλλάδιο του Provigil με έντονη εκτύπωση αρκετών σοβαρών και δυνητικά θανατηφόρων καταστάσεων που οφείλονται στη χρήση μοδαφινίλης, συμπεριλαμβανομένων των TEN, του συνδρόμου DRESS και του SJS.

Η μακροπρόθεσμη ασφάλεια και αποτελεσματικότητα της μοδαφινίλης δεν έχουν προσδιοριστεί.[27]

Η μοδαφινίλη μπορεί να έχει δυσμενή επίδραση στα ορμονικά αντισυλληπτικά έως και ένα μήνα μετά τη διακοπή.[28]

Εθισμός και εξάρτηση

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Η πιθανότητα εθισμού και εξάρτησης από μονταφινίλη είναι σχετικά χαμηλή.[1][29] Μοιράζεται βιοχημικούς μηχανισμούς με εθιστικά διεγερτικά φάρμακα και ορισμένες μελέτες έχουν αναφέρει ότι έχουν παρόμοιες ιδιότητες αύξησης της διάθεσης, αν και σε μικρότερο βαθμό.

Οι πίθηκοι θα αυτοχορηγήσουν μοδαφινίλη εάν είχαν προηγουμένως εκπαιδευτεί για αυτοχορήγηση κοκαΐνης.[29] Ως εκ τούτου, η μοδαφινίλη ταξινομείται από το FDA των Ηνωμένων Πολιτειών ως ελεγχόμενη ουσία του παραρτήματος IV, μια κατηγορία για φάρμακα με έγκυρες ιατρικές χρήσεις και χαμηλό αλλά σημαντικό δυναμικό εθισμού.[1][30]

Ανοχή

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Κλινικές μελέτες μεγάλης κλίμακας δεν βρήκαν ένδειξη ανοχής στη μονταφινίλη σε θεραπευτικές δόσεις ακόμη και με παρατεταμένη χρήση (για 40 εβδομάδες και για τρία χρόνια).[31][32][33]

Υπερβολική δόση

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Σε ποντίκια και αρουραίους, η μέση θανατηφόρα δόση (LD50) μοδαφινίλης είναι περίπου ή ελαφρώς μεγαλύτερη από 1250 mg/kg. Οι τιμές από του στόματος LD50 που αναφέρθηκαν για αρουραίους κυμαίνονται από 1000-3400 mg/kg. Η ενδοφλέβια LD50 για σκύλους είναι 300 mg/kg. Κλινικές δοκιμές σε ανθρώπους με τη λήψη έως 1200 mg/ημέρα για 7-21 ημέρες και γνωστά περιστατικά οξείας εφάπαξ υπερδοσολογίας έως 4500 mg δεν φαίνεται να προκαλούν απειλητικές για τη ζωή επιδράσεις, αν και παρατηρήθηκαν ορισμένες ανεπιθύμητες ενέργειες, όπως διέγερση ή ανησυχία, αϋπνία, άγχος, ευερεθιστότητα, επιθετικότητα, σύγχυση, νευρικότητα, τρόμος, αίσθημα παλμών, διαταραχές του ύπνου, ναυτία και διάρροια.[7] Από το 2004, η FDA δεν γνωρίζει καμία θανατηφόρα υπερδοσολογία που περιλαμβάνει μόνο μοδαφινίλη (σε αντίθεση με πολλαπλά φάρμακα μαζί με μοδαφινίλη).

Φαρμακολογία

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Φαρμακοδυναμική

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Όσον αφορά του 2017, ο θεραπευτικός μηχανισμός δράσης της μονταφινίλης για τη ναρκοληψία και τις διαταραχές ύπνου παραμένει άγνωστος. Η μονταφινίλη δρα ως άτυπος, επιλεκτικός και ασθενής αναστολέας επαναπρόσληψης ντοπαμίνης ο οποίος ενεργοποιεί έμμεσα την απελευθέρωση του νευροπεπτίδιου ορεξίνη και ισταμίνης από τον πλάγιο υποθάλαμο και τον σωληνομαστοειδή πυρήνα αντίστοιχα, τα οποία όλα μπορεί να οδηγούν σε αυξημένη αφύπνιση.[34][35][36]

Η έρευνα διαπίστωσε ότι η μοδαφινίλη αυξάνει τα επίπεδα ντοπαμίνης στον υποθάλαμο στα ζώα.[37] Ο τόπος της μονοαμίνης δράσης της μονταναφίλης ήταν επίσης στόχος των μελετών, και επιδράσεις εντοπίστηκαν στην ντοπαμίνη στο ραβδωτό σώμα και, συγκεκριμένα, στον επικλινή πυρήνα,[38][39] νορεπινεφρίνη στον υποθάλαμο και στον κοιλιοπλάγιο προοπτικό πυρήνα,[40][41] και σεροτονίνη στην αμυγδαλή και τον μετωπιαίο φλοιό.[42] Η μοδαφινίλη εξετάστηκε σε μια μεγάλη ομάδα υποδοχέων και μεταφορέων σε μια προσπάθεια να διευκρινιστεί η φαρμακολογία της.[43] Από τους τόπους που δοκιμάστηκαν, διαπιστώθηκε ότι επηρεάζει σημαντικά μόνο τον μεταφορέα ντοπαμίνης (DAT), ενεργώντας ως αναστολέας επαναπρόσληψης ντοπαμίνης (DRI) με τιμή IC50 4 μΜ. Στη συνέχεια, καθορίστηκε ότι η μοδαφινίλη συνδέεται με τον ίδιο τόπο στην DAT με την κοκαΐνη, αλλά με διαφορετικό τρόπο.[44][45] Σύμφωνα με αυτό, η μοδαφινίλη αυξάνει την κινητική δραστηριότητα και τις συγκεντρώσεις της εξωκυτταρικής ντοπαμίνης σε ζώα με τρόπο παρόμοιο με το επιλεκτικό DRI βανοξερίνη (GBR-12909),[46] και αναστέλλει επίσης την απελευθέρωση ντοπαμίνης που προκαλείται από μεθαμφεταμίνη (μια κοινή ιδιότητα των DRIs, καθώς η μεταφορά DAT διευκολύνει πρόσβαση της μεθαμφεταμίνης στους ενδοκυτταρικούς στόχους της). Ως εκ τούτου, "η μονταφινίλη είναι εξαιρετικά αδύναμος, αλλά προφανώς πολύ επιλεκτικός, αναστολέας [DAT]".[47] Εκτός από την έρευνα σε ζώα, μια μελέτη απεικόνισης τομογραφίας εκπομπής ποζιτρονίων (PET) σε ανθρώπους διαπίστωσε ότι δόσεις 200 mg και 300 mg μονταφινίλης οδήγησαν σε κατάληψη του DAT 51,4% και 56,9%, αντίστοιχα, η οποία περιγράφηκε ως «πλησίον αυτής της μεθυλφαινιδάτης».[48] Μια άλλη μελέτη απεικόνισης ΡΕΤ διαπίστωσε επίσης ότι η μοδαφινίλη καταλάμβανε τον DAT και επίσης διαπίστωσε ότι αύξησε σημαντικά τα εξωκυτταρικά επίπεδα ντοπαμίνης στον εγκέφαλο, συμπεριλαμβανομένου του επικλινούς πυρήνα.[49]

Η μοδαφινίλη έχει περιγραφεί ως «άτυπος» αναστολέας DAT και δείχνει ένα προφίλ δράσεων που είναι πολύ διαφορετικό από εκείνο άλλων ντοπαμινεργικών διεγερτικών.[50][51] Για παράδειγμα, η μοδαφινίλη προκαλεί αφύπνιση σύμφωνα με πληροφορίες χωρίς την ανάγκη αντισταθμιστικού ύπνου και δείχνει σχετικά χαμηλή, εάν υπάρχει,[52] πιθανότητα κατάχρησης.[47] Εκτός από μονταφινίλη, παραδείγματα άλλων άτυπων αναστολέων DAT περιλαμβάνουν τις βανοξερίνη και βενζοτροπίνη, τα οποία έχουν ένα σχετικά χαμηλό δυναμικό κατάχρησης, παρομοίως με τη μοδαφινίλη. Αυτά τα φάρμακα φαίνεται να αλληλεπιδρούν μοριακά με τον DAT με διαφορετικό τρόπο σε σχέση με τους «συμβατικούς» αποκλειστές DAT όπως η κοκαΐνη και η μεθυλφαινιδάτη.[45]

Αντίθετα με την υπόθεση ότι η μοδαφινίλη ασκεί τα αποτελέσματά της ενεργώντας ως DRI, οι αναστολείς της υδροξυλάσης της τυροσίνης (που καταστρέφουν τη ντοπαμίνη) αποτυγχάνουν να εμποδίσουν τις επιδράσεις της μοδαφινίλης σε ζώα.[53] Επιπλέον, η μονταφινίλη αποτυγχάνει να αντιστρέψει την ακινησία που προκαλείται από τηρεσερπίνη, ενώ η δεξτροαμφεταμίνη, ένας παράγοντας απελευθέρωσης ντοπαμίνης (DRA), μπορεί να το κάνει.[54] Επιπλέον, μια από τις πρώτες δημοσιευμένες μελέτες σχέσης δομής-δραστηριότητας της μοδαφινίλης διαπίστωσε το 2012 ότι η αναστολή της DAT δεν συσχετίστηκε με επιδράσεις που προάγουν την αφύπνιση στα ζώα με ανάλογα μοδαφινίλης και μια ποικιλία αναλόγων χωρίς σημαντική αναστολή της DAT εξακολουθεί να προκαλεί εγρήγορση.[55] Επιπλέον, "[τα] νευροχημικά αποτελέσματα [της μοδαφινίλης] και το ανατομικό μοτίβο της ενεργοποίησης της περιοχής του εγκεφάλου διαφέρουν από τα τυπικά ψυχοδιεγερτικά και είναι συνεπή με τις ευεργετικές επιδράσεις της σε διαδικασίες γνωστικής απόδοσης όπως οι προσοχή, μάθηση και μνήμη",[52] και μια μελέτη διαπίστωσε ότι η επαγόμενη από μονταφινίλη αυξημένη κινητική δραστηριότητα σε ζώα εξαρτάται από την απελευθέρωση ισταμίνης και θα μπορούσε να εξαλειφθεί με εξάντληση της νευρωνικής ισταμίνης, ενώ εκείνα υπο μεθυλφαινιδάτη δεν ήταν και δεν μπορούσαν να είναι.[37] Ως εκ τούτου, παρόλο που αποδεικνύεται ότι η μοδαφινίλη είναι κλινικά σημαντικός DRI, η πλήρης φαρμακολογία της παραμένει ασαφής και μπορεί να είναι πιο περίπλοκη από αυτήν την ενιαία ιδιότητα (δηλαδή, μπορεί επίσης να περιλαμβάνει ανεξάρτητες από τον DAT ενέργειες, όπως "ενεργοποίηση του συστήματος ορεξίνης ").[44]

Εν πάση περιπτώσει, υπάρχουν πολλά αποδεικτικά στοιχεία που δείχνουν ότι η μοδαφινίλη παράγει τουλάχιστον ένα μέρος των επιδράσεων που προκαλούν την εγρήγορση ενεργώντας ως DRI ή τουλάχιστον μέσω ενεργοποίησης του ντοπαμινεργικού συστήματος. Προς στήριξη της δράσης της μονταφινίλης ως ντοπαμινεργικού παράγοντα, οι επιδράσεις της προώθησης της εγρήγορσης σε νοκ-άουτ ποντικούς χωρίς DAT καταργήθηκαν (αν και είναι σημαντικό να σημειωθεί ότι οι DAT knockout ποντίκια εμφανίζουν D1 καιD2 υποδοχέα και αντισταθμιστικές ανωμαλίες της νορεπινεφρίνης, το οποίο θα μπορούσε συγχέουν αυτό το εύρημα), μειώθηκαν από ανταγωνιστές των D1 και D2 υποδοχέων (αν και υπάρχουν αντικρουόμενες αναφορές),[54] και αναστάλθηκαν εντελώς με ταυτόχρονη αδρανοποίηση αμφότερων των υποδοχέων D1 και D2.[47] Έτσι, η μονταφινίλη δείχνει πλήρη ερέθισμα γενίκευση σε άλλους αναστολείς DAT συμπεριλαμβανομένης της κοκαΐνης, της μεθυλφαινιδάτης και της βανοξερίνης, και οι μπλοκάρεται από χορήγηση τόσο εκοπιπάμης (SCH-39166), έναν ανταγωνιστή υποδοχέα D1, και αλοπεριδόλης, έναν ανταγωνιστή υποδοχέα D2.[51] Μερική υποκατάσταση φάνηκε με τη δεξτροαμφεταμίνη DRA και τον αγωνιστή υποδοχέα D2 PNU-91356A, καθώς και με τη νικοτίνη (η οποία ανυψώνει έμμεσα τα επίπεδα της ντοπαμίνης μέσω ενεργοποίησης των νικοτινικών υποδοχέων ακετυλοχολίνης).

Η μοδαφινίλη μπορεί να διαθέτει ακόμη έναν επιπλέον μηχανισμό δράσης. Τόσο η μοδαφινίλη όσο και ο μεταβολίτης της, η σουλφονική μονταφινίλη , έχουν αντισπασμωδικές ιδιότητες σε ζώα, και η σουλφονική μονταφινίλη είναι σχεδόν τόσο ισχυρή όσο η μοδαφινίλη στην παραγωγή αυτού του αποτελέσματος.[56] Ωστόσο, η μοδαφινίλη σουλφόνη δεν έχει κανένα αποτέλεσμα προαγωγής της εγρήγορσης σε ζώα, υποδεικνύοντας ότι ένας ξεχωριστός μηχανισμός μπορεί να παίζει ρόλο στα αντισπασμωδικά αποτελέσματα και των δύο ενώσεων.

Το (R) - εναντιομερές της μοδαφινίλης, γνωστό ως αρμοδαφινίλης, επίσης στη συνέχεια βρέθηκε να δρα ως μερικός αγωνιστής του D2 υποδοχέα, με μια Ki 16 nM, εγγενής δραστηριότητα 48% και EC50 120 nM, στο ραβδωτό σώμα αρουραίου.[57] Το (S) -εναντιομερές είναι ανενεργό σε σχέση με τονD2 υποδοχέα. Η μοδαφινίλη έχει βρεθεί ότι αναστέλλει άμεσα την πυροδότηση των μεσεγκεφαλικών ντοπαμινεργικών νευρώνων στην κοιλιακή καλυπτήρια περιοχή και στη μέλαινα ουσία των αρουραίων μέσω ενεργοποίησης των υποδοχέωνD2.[58]

Φαρμακοκινητική

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Το Cmax (επίπεδα αιχμής) εμφανίζεται περίπου 2-3 ώρες μετά τη χορήγηση. Η τροφή επιβραδύνει την απορρόφηση, αλλά δεν επηρεάζει τη συνολική AUC  (AUC - περιοχή κάτω από την καμπύλη - που σημαίνει, η τροφή μπορεί να επιβραδύνει την απορρόφηση, αλλά η συνολική ποσότητα του χημικού θα απορροφηθεί με ή χωρίς τροφή). Ο χρόνος ημίσειας ζωής κυμαίνεται γενικά στο εύρος των 10-12 ωρών, ανάλογα με τις διαφορές στους γονότυπους CYP, τη λειτουργία του ήπατος και τη νεφρική λειτουργία. Μεταβολίζεται στο ήπαρ και ο ανενεργός μεταβολίτης της εκκρίνεται στα ούρα. Η απέκκριση του αμετάβλητου φαρμάκου στα ούρα κυμαίνεται από 0% έως και 18,7%, ανάλογα με διάφορους παράγοντες.[59]

Οι δύο κύριοι κυκλοφορούντες μεταβολίτες της μοδαφινίλης είναι το μοδαφινιλικό οξύ (CRL-40467) και η σουλφονική μονταφινίλη (CRL-41056).[60][4] Και οι δύο αυτοί μεταβολίτες έχουν περιγραφεί ως αδρανείς,[61] και δεν φαίνεται να συμβάλλουν στις επιδράσεις της μοδαφινίλης που προάγουν την αφύπνιση.[62] Ωστόσο, η σουλφονική μοδαφινίλη φαίνεται να έχει αντισπασμωδικά αποτελέσματα και αυτή είναι μια ιδιότητα που μοιράζεται με τη μοδαφινίλη.[56]

Μέτρηση σε σωματικά υγρά

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Η μοδαφινίλη και / ή ο κύριος μεταβολίτης της, το μοδαφινιλικό οξύ, μπορούν να ποσοτικοποιηθεί σε πλάσμα, ορό ή ούρα για την παρακολούθηση της δοσολογίας σε εκείνους που λαμβάνουν το φάρμακο θεραπευτικά, για να επιβεβαιώσει τη διάγνωση δηλητηρίασης σε νοσοκομειακούς ασθενείς ή για να βοηθήσει στην ιατροδικαστική διερεύνηση σε παράβαση τροχαίας. Τεχνικές που περιλαμβάνουν αέρια ή υγρή χρωματογραφία χρησιμοποιούνται συνήθως για αυτούς τους σκοπούς.[63][64]

Ιστορία

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Η μονταφινίλη αναπτύχθηκε αρχικά στη Γαλλία από τον καθηγητή νευροφυσιολογίας Μισέλ Ζουβέ και τη Lafon Laboratories. Η μοδαφινίλη προήλθε από την εφεύρεση στα τέλη της δεκαετίας του 1970 μιας σειράς ενώσεων βενζυδρυλ σουλφινυλίου, συμπεριλαμβανομένης της αδαφινίλης, η οποία προσφέρθηκε για πρώτη φορά ως πειραματική θεραπεία για τη ναρκοληψία στη Γαλλία το 1986. Η μοδαφινίλη είναι ο πρωταρχικός μεταβολίτης της ατραφινίλης, που δεν έχει την ομάδα πολικού -ΟΗ στο τελικό της αμίδιο,[65] και έχει παρόμοια δράση με το μητρικό φάρμακο, αλλά χρησιμοποιείται ευρύτερα. Έχει συνταγογραφηθεί στη Γαλλία από το 1994 με το όνομα Modiodal και στις ΗΠΑ από το 1998 ως Provigil.

Το 1998, η μοδαφινίλη εγκρίθηκε από την Αμερικανική Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων[66] για τη θεραπεία της ναρκοληψίας και το 2003 για διαταραχή ύπνου κατά την εργασία με βάρδιες και την αποφρακτική άπνοια ύπνου / υποπνοία[67] παρόλο που η καφεΐνη και η αμφεταμίνη αποδείχθηκαν ότι προωθούν περισσότερο την αφύπνιση σχετικά με τη βαθμολογία δοκιμής υπνηλίας του Stanford από τη μονταφινίλη.[35]

Κοινωνία και πολιτισμός

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Νομικό καθεστώς

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Η μονταφινίλη όσον αφορά το 2005 ταξινομήθηκε ως ελεγχόμενη ουσία του Παραρτήματος IV σύμφωνα με την ομοσπονδιακή νομοθεσία των Ηνωμένων Πολιτειών και είναι παράνομη η εισαγωγή από οποιονδήποτε άλλο εκτός από έναν εγγεγραμμένο εισαγωγέα DEA χωρίς ιατρική συνταγή.[68] Ωστόσο, μπορεί κάποιος να φέρει νόμιμα τη μοδαφινίλη στις Ηνωμένες Πολιτείες αυτοπροσώπως από ξένη χώρα, υπό την προϋπόθεση ότι έχει συνταγή για αυτό και ότι το φάρμακο έχει δηλωθεί σωστά στη διέλευση των συνόρων. Οι κάτοικοι των ΗΠΑ περιορίζονται σε 50 μονάδες δοσολογίας (π.χ. χάπια).[69] Σύμφωνα με τον νόμο για τα καθαρά τρόφιμα και τα ναρκωτικά των ΗΠΑ, οι εταιρείες φαρμάκων δεν επιτρέπεται να εμπορεύονται τα φάρμακά τους για χρήση εκτός ετικέτας (όρους διαφορετικούς από αυτούς που έχουν εγκριθεί επίσημα από το FDA).[70] Η Cephalon επιπλήχθηκε το 2002 από το FDA επειδή το διαφημιστικό υλικό του βρέθηκε να είναι «ψεύτικο, να μην έχει ισορροπία ή να είναι με άλλο τρόπο παραπλανητικό».[71] Η Cephalon ομολόγησε την ενοχή για εγκληματική παραβίαση και πλήρωσε αρκετά πρόστιμα, συμπεριλαμβανομένων προστίμων ύψους 50 και 425 εκατομμυρίων $ στην κυβέρνηση των ΗΠΑ το 2008.[72]

Στην ηπειρωτική Κίνα, η μοδαφινίλη ελέγχεται αυστηρά όπως και άλλα διεγερτικά, όπως οι αμφεταμίνες και η μεθυλφαινιδάτη. Έχει ταξινομηθεί ως ψυχοτρόπο φάρμακο κατηγορίας Ι,[73] σημαίνει ότι μόνο οι γιατροί που έχουν το δικαίωμα να συνταγογραφούν ναρκωτικά και τα ψυχοτρόπα φάρμακα κατηγορίας Ι (συνήθως μέσω ειδικής εξέτασης) μπορούν να το συνταγογραφήσουν για όχι περισσότερο από τριήμερη χρήση (ή επτά- ημερήσια χρήση για προϊόντα ελέγχου / παρατεταμένης απελευθέρωσης).[74] Το πρώτο και μοναδικό προϊόν μονταφινίλης εγκρίθηκε τον Νοέμβριο του 2017[75] αλλά η κατάσταση εμπορίας της στην ηπειρωτική Κίνα εξακολουθεί να είναι άγνωστη.

Στην Ιαπωνία, η μονταφινίλη είναι το ψυχοτρόπο φάρμακο του Παραρτήματος Ι.[76][77] Η Cephalon έχει εξουσιοδοτήσει την Alfresa Corporation να παράγει και τη Mitsubishi Tanabe Pharma να πωλεί προϊόντα μονταφινίλης με την εμπορική ονομασία Modiodal στην Ιαπωνία.[78] Επίσης, έχουν αναφερθεί συλλήψεις ατόμων που εισήγαγαν μοδαφινίλη για προσωπική χρήση.[79][80]

Στη Ρωσία η μοδαφινίλη είναι ελεγχόμενη από το Παράρτημα ΙΙ ουσία όπως η κοκαΐνη και η μορφίνη. Η κατοχή λίγων χαπιών μοδαφινίλης μπορεί να οδηγήσει σε φυλάκιση 3-10 ετών.[81]

Παράγοντας ντόπινγκ

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Η ρύθμιση της μονταφινίλης ως παράγοντα ντόπινγκ υπήρξε αμφιλεγόμενη στον αθλητικό κόσμο, με υψηλού προφίλ περιπτώσεις να προσελκύουν κάλυψη από τον Τύπο, καθώς αρκετοί εξέχοντες Αμερικανοί αθλητές έχουν βγει θετικοί στην ουσία. Ορισμένοι αθλητές που βρέθηκαν να χρησιμοποιούν μοδαφινίλη διαμαρτυρήθηκαν ότι το φάρμακο δεν ήταν απαγορευμένο κατά τη στιγμή της παράβασης.[82] Ωστόσο, ο Παγκόσμιος Οργανισμός κατά του Ντόπινγκ (WADA) υποστηρίζει ότι σχετίζεται με ήδη απαγορευμένες ουσίες. Ο Οργανισμός πρόσθεσε τη μονταφινίλη στη λίστα απαγορευμένων ουσιών στις 3 Αυγούστου 2004, δέκα ημέρες πριν από την έναρξη των Θερινών Ολυμπιακών Αγώνων του 2004.

Η μονταφινίλη έχει λάβει κάποια δημοσιότητα στο παρελθόν όταν αρκετοί αθλητές (όπως ο σπρίντερ Κέλι Γουάιτ το 2004, ο ποδηλάτης Ντέιβιντ Κλίνγκερ,[83] η καλαθοσφαιριστής Ντιάνα Ταουράσι[84] το 2010 και ο κωπηλάτης Τίμοθι Γκραντ το 2015[85] ) βρέθηκε να το χρησιμοποιούν ως παράγοντα ντόπινγκ που βελτιώνει την απόδοση. (Η Ταουράσι και μία άλλη παίκτρια, η Μονίκ Κόκερ, που ελέγχθηκαν στο ίδιο εργαστήριο, αργότερα βρέθηκαν καθαρές.[86] ) Δεν είναι σαφές πόσο διαδεδομένη είναι αυτή η πρακτική. Το σκάνδαλο της BALCO έφερε στο φως μία ακόμα υποτεκμηριωμένη (αλλά ευρέως δημοσιευμένη) καταγραφή των συμπληρωμάτων του κορυφαίου παίκτη του μπέιζμπολ Μπάργκερ Μπόντς, το οποίο περιελάμβανε μοδαφινίλη εκτός από αναβολικά στεροειδή και ανθρώπινη αυξητική ορμόνη.[87] Η μοδαφινίλη έχει αποδειχθεί ότι παρατείνει τον χρόνο άσκησης έως την εξάντληση ενώ εκτελείται στο 85% του VO2max και μειώνει επίσης την αντίληψη της προσπάθειας που απαιτείται για τη διατήρηση αυτού του ορίου.[88] Η μονταφινίλη προστέθηκε από τον Παγκόσμιο Οργανισμό κατά του Ντόπινγκ στην "Απαγορευμένη Λίστα" το 2004 ως απαγορευμένο διεγερτικό.

Η μονταφινίλη έχει χρησιμοποιηθεί μη ιατρικά ως « έξυπνο ναρκωτικό » από μαθητές, εργαζόμενους γραφείων, στρατιώτες και μετανθρωπιστές.[89][90][91] Ως «έξυπνο φάρμακο», ισχυρίζεται ότι αυξάνει την ψυχική συγκέντρωση και βοηθά στην αποφυγή του ύπνου, ιδιότητες που προσελκύουν μαθητές, επαγγελματίες στον εταιρικό και τεχνολογικό τομέα, προσωπικό αεροπορίας, χειρουργούς, οδηγούς φορτηγών και εργαζόμενους σε τηλεφωνικά κέντρα. Μια έρευνα 2000 φοιτητών στο Ηνωμένο Βασίλειο το 2014 διαπίστωσε ότι ένας στους πέντε ανθρώπους είχε χρησιμοποιήσει τη μονταφινίλη για να μείνει ξύπνιος και να διαβάσει.

Παραπομπές

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]
  1. ↑ 1,0 1,1 1,2 «A practical guide to the therapy of narcolepsy and hypersomnia syndromes». Neurotherapeutics 9 (4): 739–52. October 2012. doi:10.1007/s13311-012-0150-9. PMID 23065655. «Because of the relatively low risk of addiction, modafinil can be more easily prescribed in patients without a clear, biochemically defined central hypersomnia syndrome, and is also easier to stop, if needed. It is also a schedule IV compound.». 
  2. ↑ Krishnan, Raman; Krishnan, Chary Vengadaragava (2015). «A rare case modafinil dependence». Journal of Pharmacology & Pharmacotherapeutics (J Pharmacol Pharmacotherapy) 6 (1): 49–50. doi:10.4103/0976-500X.149149. PMID 25709356. 
  3. ↑ 3,0 3,1 3,2 3,3 3,4 3,5 «Modafinil Monograph for Professionals». Drugs.com. American Society of Health-System Pharmacists. Ανακτήθηκε στις 24 Ιουνίου 2018. 
  4. ↑ 4,0 4,1 «Clinical pharmacokinetic profile of modafinil». Clinical Pharmacokinetics 42 (2): 123–37. 2003. doi:10.2165/00003088-200342020-00002. PMID 12537513. 
  5. ↑ «In vitro inhibition and induction of human hepatic cytochrome P450 enzymes by modafinil». Drug Metabolism and Disposition 28 (6): 664–71. June 2000. PMID 10820139. 
  6. ↑ «Nuvigil Prescribing Information» (PDF). Nuvigil.com. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο (PDF) στις 7 Ιανουαρίου 2018. Ανακτήθηκε στις 20 Ιανουαρίου 2019. 
  7. ↑ 7,0 7,1 7,2 7,3 «Provigil Prescribing Information» (PDF). United States Food and Drug Administration. Teva Pharmaceuticals USA, Inc. Ιανουαρίου 2015. Ανακτήθηκε στις 18 Ιουλίου 2015. 
  8. ↑ 8,0 8,1 «Modafinil for cognitive neuroenhancement in healthy non-sleep-deprived subjects: A systematic review». European Neuropsychopharmacology 25 (11): 1865–81. November 2015. doi:10.1016/j.euroneuro.2015.07.028. PMID 26381811. http://www.europeanneuropsychopharmacology.com/article/S0924-977X%2815%2900249-7/pdf. 
  9. ↑ Meulen, Ruud ter· Hall, Wayne (2017). Rethinking Cognitive Enhancement. Oxford University Press. σελ. 116. ISBN 9780198727392. 
  10. ↑ 10,0 10,1 10,2 BNF 74 (74 έκδοση). Pharmaceutical Press. Σεπτεμβρίου 2017. σελ. 468. ISBN 978-0857112989. 
  11. ↑ «Modafinil - Drug Usage Statistics». ClinCalc. Ανακτήθηκε στις 11 Απριλίου 2020. 
  12. ↑ «NADAC as of 2018-06-13». Centers for Medicare and Medicaid Services. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 7 Αυγούστου 2020. Ανακτήθηκε στις 24 Ιουνίου 2018. 
  13. ↑ «Practice parameters for the clinical evaluation and treatment of circadian rhythm sleep disorders. An American Academy of Sleep Medicine report». Sleep 30 (11): 1445–59. November 2007. doi:10.1093/sleep/30.11.1445. PMID 18041479. 
  14. ↑ «Circadian rhythm abnormalities». Continuum 19 (1 Sleep Disorders): 132–47. February 2013. doi:10.1212/01.CON.0000427209.21177.aa. PMID 23385698. 
  15. ↑ European Medicines Agency January 27, 2011 Questions and answers on the review of medicines containing Modafinil Αρχειοθετήθηκε 2017-08-09 στο Wayback Machine.
  16. ↑ Martin, Richard (2003-11-01). «It's Wake-Up Time». Wired. ISSN 1059-1028. https://www.wired.com/2003/11/sleep/. Ανακτήθηκε στις 2019-05-23. 
  17. ↑ Wheeler B (October 26, 2006). «BBC report on MoD research into modafinil». BBC News. http://news.bbc.co.uk/1/hi/uk_politics/6083840.stm. Ανακτήθηκε στις July 4, 2012. 
  18. ↑ «MoD's secret pep pill to keep forces awake». The Scotsman. February 27, 2005. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 2014-01-01. https://web.archive.org/web/20140101162755/http://www.scotsman.com/news/health/mod-s-secret-pep-pill-to-keep-forces-awake-1-1387967. Ανακτήθηκε στις December 31, 2013. 
  19. ↑ «Pilot pill project». News – City. PuneMirror. 16 Φεβρουαρίου 2011. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 19 Μαρτίου 2012. Ανακτήθηκε στις 4 Ιουλίου 2012. 
  20. ↑ Taylor GP Jr· Keys RE (1 Δεκεμβρίου 2003). «Modafinil and management of aircrew fatigue» (PDF). United States Department of the Air Force. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο (PDF) στις 12 Ιουνίου 2009. Ανακτήθηκε στις 18 Σεπτεμβρίου 2009. 
  21. ↑ Air Force Special Operations Command Instruction 48–101 Αρχειοθετήθηκε 2018-04-10 στο Wayback Machine. (sects. 1.7.4), U.S. Air Force Special Operations Command, November 30, 2012.
  22. ↑ «The space-flight environment: the International Space Station and beyond». CMAJ 180 (12): 1216–20. June 2009. doi:10.1503/cmaj.081125. PMID 19487390. 
  23. ↑ «FDA data on Modafinil» (PDF). Accessdata.fda.gov. 2010. Ανακτήθηκε στις 9 Σεπτεμβρίου 2018. 
  24. ↑ «FDA Provigil Drug Safety Data» (PDF). Fda.gov. Ιανουαρίου 2015. 
  25. ↑ Greenblatt, Karl; Adams, Ninos (2019). «Modafinil». StatPearls. PMID 30285371. 
  26. ↑ «Modafinil (marketed as Provigil): Serious Skin Reactions». Food and Drug Administration. 2007. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 15 Ιανουαρίου 2009. Ανακτήθηκε στις 15 Οκτωβρίου 2020. 
  27. ↑ «Pharmacotherapy for excessive daytime sleepiness». Sleep Medicine Reviews 8 (5): 339–54. October 2004. doi:10.1016/j.smrv.2004.03.002. PMID 15336235. 
  28. ↑ «MedlinePlus Drug Information: Modafinil». NIH. 1 Ιουλίου 2005. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 10 Ιουνίου 2007. Ανακτήθηκε στις 21 Ιουλίου 2007. 
  29. ↑ 29,0 29,1 «Provigil: Prescribing information» (PDF). United States Food and Drug Administration. Cephalon, Inc. Ιανουαρίου 2015. Ανακτήθηκε στις 16 Αυγούστου 2015. 
  30. ↑ «A systematic review of modafinil: Potential clinical uses and mechanisms of action». The Journal of Clinical Psychiatry 67 (4): 554–66. April 2006. doi:10.4088/jcp.v67n0406. PMID 16669720. 
  31. ↑ «Absence of mood switch with and tolerance to modafinil: a replication study from a large private practice». Journal of Affective Disorders 95 (1–3): 111–4. October 2006. doi:10.1016/j.jad.2006.01.010. PMID 16737742. 
  32. ↑ «Long-term efficacy and safety of modafinil (PROVIGIL((R))) for the treatment of excessive daytime sleepiness associated with narcolepsy». Sleep Medicine 1 (3): 231–243. July 2000. doi:10.1016/s1389-9457(00)00031-9. PMID 10828434. 
  33. ↑ Fry (January 1998). «Randomized trial of modafinil for the treatment of pathological somnolence in narcolepsy. US Modafinil in Narcolepsy Multicenter Study Group». Annals of Neurology 43 (1): 88–97. doi:10.1002/ana.410430115. PMID 9450772. https://archive.org/details/sim_annals-of-neurology_1998-01_43_1/page/88. 
  34. ↑ «Modafinil». Prescriber's Guide: Stahl's Essential Psychopharmacology (6th έκδοση). Cambridge, United Kingdom: Cambridge University Press. Μαρτίου 2017. σελίδες 491–495. ISBN 9781108228749. 
  35. ↑ 35,0 35,1 «Mechanisms of modafinil: A review of current research». Neuropsychiatric Disease and Treatment 3 (3): 349–64. June 2007. PMID 19300566. 
  36. ↑ «Action of modafinil through histaminergic and orexinergic neurons». Sleep Hormones. Vitamins & Hormones. 89. 2012. σελίδες 259–78. ISBN 9780123946232. 
  37. ↑ 37,0 37,1 «Involvement of central histaminergic systems in modafinil-induced but not methylphenidate-induced increases in locomotor activity in rats». European Journal of Pharmacology 578 (2–3): 209–15. January 2008. doi:10.1016/j.ejphar.2007.09.009. PMID 17920581. 
  38. ↑ «Modafinil evokes striatal [(3)H]dopamine release and alters the subjective properties of stimulants». European Journal of Pharmacology 568 (1–3): 112–23. July 2007. doi:10.1016/j.ejphar.2007.03.044. PMID 17477916. 
  39. ↑ «Modafinil enhances extracellular levels of dopamine in the nucleus accumbens and increases wakefulness in rats». Behavioural Brain Research 176 (2): 353–7. January 2007. doi:10.1016/j.bbr.2006.10.016. PMID 17098298. 
  40. ↑ «Variations in extracellular monoamines in the prefrontal cortex and medial hypothalamus after modafinil administration: a microdialysis study in rats». NeuroReport 12 (16): 3533–7. November 2001. doi:10.1097/00001756-200111160-00032. PMID 11733706. 
  41. ↑ «Effect of the wake-promoting agent modafinil on sleep-promoting neurons from the ventrolateral preoptic nucleus: an in vitro pharmacologic study». Sleep 27 (1): 19–25. February 2004. PMID 14998233. 
  42. ↑ «Differential enhancement of dialysate serotonin levels in distinct brain regions of the awake rat by modafinil: possible relevance for wakefulness and depression». Journal of Neuroscience Research 68 (1): 107–12. April 2002. doi:10.1002/jnr.10196. PMID 11933055. 
  43. ↑ «Evidence for the involvement of dopamine transporters in behavioral stimulant effects of modafinil». The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 329 (2): 738–46. May 2009. doi:10.1124/jpet.108.146142. PMID 19197004. PMC 2672878. https://archive.org/details/sim_journal-of-pharmacology-and-experimental-therapeutics_2009-05_329_2/page/738. 
  44. ↑ 44,0 44,1 «Electrophysiological and amperometric evidence that modafinil blocks the dopamine uptake transporter to induce behavioral activation». Neuroscience 252: 118–24. November 2013. doi:10.1016/j.neuroscience.2013.07.071. PMID 23933217. 
  45. ↑ 45,0 45,1 «Elucidation of structural elements for selectivity across monoamine transporters: novel 2-[(diphenylmethyl)sulfinylacetamide (modafinil) analogues»]. Journal of Medicinal Chemistry 57 (3): 1000–13. February 2014. doi:10.1021/jm401754x. PMID 24494745. 
  46. ↑ «Dopamine D1 and D2 receptor family contributions to modafinil-induced wakefulness». The Journal of Neuroscience 29 (9): 2663–5. March 2009. doi:10.1523/JNEUROSCI.5843-08.2009. PMID 19261860. 
  47. ↑ 47,0 47,1 47,2 «Modafinil as a catecholaminergic agent: empirical evidence and unanswered questions». Frontiers in Neurology 4: 139. October 2013. doi:10.3389/fneur.2013.00139. PMID 24109471. 
  48. ↑ «In vivo activity of modafinil on dopamine transporter measured with positron emission tomography and [¹⁸F]FE-PE2I». The International Journal of Neuropsychopharmacology 17 (5): 697–703. May 2014. doi:10.1017/S1461145713001612. PMID 24451483. 
  49. ↑ «Effects of modafinil on dopamine and dopamine transporters in the male human brain: clinical implications». JAMA 301 (11): 1148–54. March 2009. doi:10.1001/jama.2009.351. PMID 19293415. 
  50. ↑ «Behavioral, biological, and chemical perspectives on atypical agents targeting the dopamine transporter». Drug and Alcohol Dependence 147: 1–19. February 2015. doi:10.1016/j.drugalcdep.2014.12.005. PMID 25548026. 
  51. ↑ 51,0 51,1 «Dopaminergic mediation of the discriminative stimulus functions of modafinil in rats». Psychopharmacology 232 (24): 4411–9. December 2015. doi:10.1007/s00213-015-4065-0. PMID 26374456. 
  52. ↑ 52,0 52,1 «The neurobiology of modafinil as an enhancer of cognitive performance and a potential treatment for substance use disorders». Psychopharmacology 229 (3): 415–34. October 2013. doi:10.1007/s00213-013-3232-4. PMID 23934211. 
  53. ↑ Robert Stickgold· Matthew P. Walker (22 Μαΐου 2010). The Neuroscience of Sleep. Academic Press. σελίδες 191–. ISBN 978-0-12-375722-7. 
  54. ↑ 54,0 54,1 «Non-amphetaminic mechanism of stimulant locomotor effect of modafinil in mice». European Neuropsychopharmacology 5 (4): 509–14. December 1995. doi:10.1016/0924-977x(95)00041-m. PMID 8998404. 
  55. ↑ «Wake promoting agents: search for next generation modafinil, lessons learned: part III». Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 22 (11): 3751–3. June 2012. doi:10.1016/j.bmcl.2012.04.031. PMID 22546675. 
  56. ↑ 56,0 56,1 «Anti-narcoleptic agent modafinil and its sulfone: a novel facile synthesis and potential anti-epileptic activity». Neurochemical Research 29 (8): 1481–6. August 2004. doi:10.1023/b:nere.0000029559.20581.1a. PMID 15260124. 
  57. ↑ «Dopamine D2High receptors stimulated by phencyclidines, lysergic acid diethylamide, salvinorin A, and modafinil». Synapse 63 (8): 698–704. August 2009. doi:10.1002/syn.20647. PMID 19391150. 
  58. ↑ «Modafinil inhibits rat midbrain dopaminergic neurons through D2-like receptors». Neuropharmacology 52 (2): 626–33. February 2007. doi:10.1016/j.neuropharm.2006.09.005. PMID 17070873. http://www.hal.inserm.fr/inserm-00408025. 
  59. ↑ Goodman & Gilman's the pharmacological basis of therapeutics. New York: McGraw-Hill. 2001. σελ. 1984. ISBN 978-0-07-135469-1. 
  60. ↑ «Determination of modafinil in plasma and urine by reversed phase high-performance liquid-chromatography». Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis 37 (3): 475–9. March 2005. doi:10.1016/j.jpba.2004.11.014. PMID 15740906. https://zenodo.org/record/1259161. 
  61. ↑ Wong, Y. Nancy; Wang, Lixia; Hartman, Linda; Simcoe, Donna; Chen, Yusong; Laughton, Watson; Eldon, Richard; Markland, Colin και άλλοι. (1998). «Comparison of the Single-Dose Pharmacokinetics and Tolerability of Modafinil and Dextroamphetamine Administered Alone or in Combination in Healthy Male Volunteers». The Journal of Clinical Pharmacology 38 (10): 971–978. doi:10.1002/j.1552-4604.1998.tb04395.x. ISSN 0091-2700. PMID 9807980. https://archive.org/details/sim_journal-of-clinical-pharmacology_1998-10_38_10/page/971. 
  62. ↑ «Effect of modafinil on the pharmacokinetics of ethinyl estradiol and triazolam in healthy volunteers». Clinical Pharmacology and Therapeutics 71 (1): 46–56. January 2002. doi:10.1067/mcp.2002.121217. PMID 11823757. https://archive.org/details/sim_clinical-pharmacology-and-therapeutics_2002-01_71_1/page/46. 
  63. ↑ «Single-dose pharmacokinetics of modafinil and methylphenidate given alone or in combination in healthy male volunteers». Journal of Clinical Pharmacology 38 (3): 276–82. March 1998. doi:10.1002/j.1552-4604.1998.tb04425.x. PMID 9549666. https://archive.org/details/sim_journal-of-clinical-pharmacology_1998-03_38_3/page/276. 
  64. ↑ Baselt, Randall C. (2008). Disposition of Toxic Drugs and Chemicals in Man. Foster City, CA: Biomedical Publications. σελίδες 1152–1153. ISBN 978-0-9626523-7-0. 
  65. ↑ «Modafinil: past, present and future». Expert Review of Neurotherapeutics 2 (4): 449–57. July 2002. doi:10.1586/14737175.2.4.449. PMID 19810941. 
  66. ↑ Healy, Melissa (May 2, 2013). «Use of wake-up drug modafinil takes off, spurred by untested uses – Los Angeles Times». LA Times. http://articles.latimes.com/2013/may/02/science/la-sci-stay-awake-drug-modafinil-booming-20130502. Ανακτήθηκε στις December 31, 2013. 
  67. ↑ «The prevalence and cost of unapproved uses of top-selling orphan drugs». PLOS ONE 7 (2): e31894. February 21, 2012. doi:10.1371/journal.pone.0031894. PMID 22363762. Bibcode: 2012PLoSO...731894K. 
  68. ↑ «Is It Illegal to Obtain Controlled Substances From the Internet?». United States Drug Enforcement Administration. Ανακτήθηκε στις 21 Ιουλίου 2007. 
  69. ↑ «USC 201 Section 1301.26 Exemptions from import or export requirements for personal medical use». United States Department of Justice. 24 Μαρτίου 1997. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 3 Φεβρουαρίου 2007. Ανακτήθηκε στις 15 Οκτωβρίου 2020. 
  70. ↑ «Prescription Drug Marketing Act of 1987 (PDMA), PL 100-293». U.S. Food and Drug Administration. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 23 Φεβρουαρίου 2008. 
  71. ↑ «Letter to Cephalon 01/03/2002». 3 Ιανουαρίου 2002. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 8 Απριλίου 2013. Ανακτήθηκε στις 4 Ιουλίου 2012. 
  72. ↑ Anne Zieger (30 Σεπτεμβρίου 2008). «Cephalon settlement requires physician payments to be disclosed». Fierce Healthcare. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 24 Μαΐου 2013. Ανακτήθηκε στις 7 Ιουνίου 2012. 
  73. ↑ «食品药品监管总局 公安部 国家卫生计生委关于公布麻醉药品和精神药品品种目录的通知». China Food and Drug Administration. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 5 Δεκεμβρίου 2018. Ανακτήθηκε στις 11 Νοεμβρίου 2013. 
  74. ↑ «处方管理办法（原卫生部令第53号）». 中国政府网 (στα Chinese). CS1 maint: Μη αναγνωρίσιμη γλώσσα (link)
  75. ↑ «莫达非尼国内获批上市 威尔曼新药拥有量再上台阶». people.cn (στα Chinese). 18 Δεκεμβρίου 2017. CS1 maint: Μη αναγνωρίσιμη γλώσσα (link) [νεκρός σύνδεσμος]
  76. ↑ «List of psychotropics» (PDF). Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο (PDF) στις 11 Ιουλίου 2019. Ανακτήθηκε στις 24 Μαΐου 2019. 
  77. ↑ «モダフィニルの向精神薬への指定». Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 15 Μαΐου 2015. Ανακτήθηκε στις 17 Ιανουαρίου 2017. 
  78. ↑ «医疗用医薬品の添付文书情报-モディオダール锭１００ｍｇ». 独立行政法人 医薬品医疗机器総合机构 (στα Japanese). Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 9 Φεβρουαρίου 2019. Ανακτήθηκε στις 9 Φεβρουαρίου 2019. CS1 maint: Μη αναγνωρίσιμη γλώσσα (link)
  79. ↑ «モダフィニル密輸で逮捕された歯科医師，ダイエットに使用と供述（報道）». Medicallaw.exblog.jp. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 21 Ιανουαρίου 2019. Ανακτήθηκε στις 20 Ιανουαρίου 2019. 
  80. ↑ «向精神薬をインドから密輸入した男を逮捕». Hayabusa3.5ch.net. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 21 Ιανουαρίου 2019. Ανακτήθηκε στις 20 Ιανουαρίου 2019. 
  81. ↑ «Data» (PDF). base.consultant.ru. 
  82. ↑ https://www.wada-ama.org/sites/default/files/prohibited_list_2018_en.pdf
  83. ↑ «Clinger given lifetime ban for second doping infraction». Cycling News. August 14, 2011. http://www.cyclingnews.com/news/clinger-given-lifetime-ban-for-second-doping-infraction. Ανακτήθηκε στις October 8, 2014. 
  84. ↑ «Taurasi tested positive for modafinil». The Washington Post. December 25, 2010. https://www.washingtonpost.com/wp-dyn/content/article/2010/12/24/AR2010122402993.html. Ανακτήθηκε στις December 31, 2013. 
  85. ↑ sport, Guardian (November 23, 2015). «British rowers handed two-year bans for taking banned substances». The Guardian. https://www.theguardian.com/sport/2015/nov/23/british-rowers-handed-two-year-bans-doping-violations-sybren-hoogland-timothy-grant. 
  86. ↑ Voepel M (18 Φεβρουαρίου 2011). «Taurasi: 'I've lost 3 months of my career'». 
  87. ↑ «Bonds Exposed». Sports Illustrated. March 7, 2006. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις January 22, 2012. https://web.archive.org/web/20120122061356/http://sportsillustrated.cnn.com/2006/baseball/mlb/03/06/news.excerpt/1.html. Ανακτήθηκε στις July 2, 2011. 
  88. ↑ «Effects of acute modafinil ingestion on exercise time to exhaustion». Medicine and Science in Sports and Exercise 36 (6): 1078–82. June 2004. doi:10.1249/01.MSS.0000128146.12004.4F. PMID 15179180. https://archive.org/details/sim_medicine-and-science-in-sports-and-exercise_2004-06_36_6/page/1078. 
  89. ↑ «Super Soldiers? Military Drug New Rage». ABC News. 7 Δεκεμβρίου 2008. 
  90. ↑ Cadwalladr, Carole (14 February 2015). «Students used to take drugs to get high. Now they take them to get higher grades». The Guardian. https://www.theguardian.com/society/2015/feb/15/students-smart-drugs-higher-grades-adderall-modafinil. 
  91. ↑ Plotz, David (21 August 2003). «Medikamente: 100 Milligramm Arbeitswut». Die Zeit. http://www.zeit.de/2003/35/M-Modafinil/komplettansicht. Ανακτήθηκε στις 9 April 2017.