Ριβαροξαμπάνη

Ριβαροξαμπάνη
Ονομασία IUPAC
(S)-5-chloro-N-{[2-oxo-3-[4-(3-oxomorpholin-4-yl)
phenyl]oxazolidin-5-yl]methyl} thiophene-2-carboxamide
Κλινικά δεδομένα
Εμπορικές ονομασίεςXarelto, άλλες
AHFS/Drugs.commonograph
MedlinePlusa611049
Δεδομένα άδειας
Κατηγορία ασφαλείας κύησης
Οδοί
χορήγησης		Από το στόμα
Κυκλοφορία
Κυκλοφορία
Φαρμακοκινητική
Βιοδιαθεσιμότητα80–100%; Cmax = 2–4 ώρες (10 mg από το στόμα)[4]
ΜεταβολισμόςCYP3A4, CYP2J2 και ανεξάρτητοι από το κυτόχρωμα μηχανισμοί[4]
Βιολογικός χρόνος ημιζωής5–9 ώρες σε υγιή άτομα 20 με 45 ετών[4][5]
Απέκκριση2/3 μεταβολίζεται στο ήπαρ και 1/3 αποβάλλεται αμετάβλητη[4]
Κωδικοί
Αριθμός CAS366789-02-8 N
Κωδικός ATCB01AF01
PubChemCID 6433119
IUPHAR/BPS6388
DrugBankDB06228 YesY
ChemSpider8051086 YesY
UNII9NDF7JZ4M3 YesY
KEGGD07086 N
ChEBICHEBI:68579
ChEMBLCHEMBL198362 YesY
ΣυνώνυμαBAY 59-7939
PDB IDRIV (PDBe, RCSB PDB)
Χημικά στοιχεία
Χημικός τύποςC19H18ClN3O5S
Μοριακή μάζα435,88 g·mol−1
O=C1COCCN1c2ccc(cc2)N3C[C@@H](OC3=O)CNC(=O)c4ccc(s4)Cl

InChI=1S/C19H18ClN3O5S/c20-16-6-5-15(29-16)18(25)21-9-14-10-23(19(26)28-14)13-3-1-12(2-4-13)22-7-8-27-11-17(22)24/h1-6,14H,7-11H2,(H,21,25)/t14-/m0/s1 YesY

Key:KGFYHTZWPPHNLQ-AWEZNQCLSA-N YesY
  (verify)

Η ριβαροξαμπάνη, που πωλείται με την εμπορική ονομασία Xarelto μεταξύ άλλων, είναι αντιπηκτικό φάρμακο που χρησιμοποιείται για τη θεραπεία και την πρόληψη σχηματισμού θρόμβων αίματος.[6] Συγκεκριμένα χρησιμοποιείται για τη θεραπεία της εν τω βάθει θρόμβωσης φλέβας και της πνευμονικής εμβολής και για την πρόληψη σχηματισμού θρόμβων αίματος στην κολπική μαρμαρυγή και μετά από χειρουργική επέμβαση ισχίου ή γόνατος. [6] Λαμβάνεται από το στόμα.[6]

Συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες περιλαμβάνουν αιμορραγία. Άλλες σοβαρές παρενέργειες μπορεί να περιλαμβάνουν σπονδυλικό αιμάτωμα και αναφυλαξία. Δεν είναι σαφές εάν η χρήση κατά την εγκυμοσύνη και τον θηλασμό είναι ασφαλής.[1] Σε σύγκριση με τη βαρφαρίνη, έχει λιγότερες αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα.[7] Λειτουργεί αναστέλλοντας τη δραστηριότητα του παράγοντα πήξης Xa.[6]

Η ριβαροξαμπάνη κατοχυρώθηκε με δίπλωμα ευρεσιτεχνίας το 2007 και εγκρίθηκε για ιατρική χρήση στις Ηνωμένες Πολιτείες το 2011.[8] Στις Ηνωμένες Πολιτείες, δεν θα είναι διαθέσιμη ως γενικό φάρμακο έως το 2024.[9][10] Το 2018, ήταν το 100ό πιο συχνά συνταγογραφούμενο φάρμακο στις Ηνωμένες Πολιτείες, με περισσότερα από 7 εκατομμύρια συνταγές.[11][12]

Ιατρικές χρήσεις

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Σε άτομα με μη βαλβιδική κολπική μαρμαρυγή, φαίνεται να είναι εξίσου αποτελεσματικό με τη βαρφαρίνη στην πρόληψη ισχαιμικών εγκεφαλικών επεισοδίων και εμβολικών συμβάντων.[13][14] Η ριβαροξαμπάνη σχετίζεται με χαμηλότερα ποσοστά σοβαρών και θανατηφόρων αιμορραγικών επεισοδίων από τη βαρφαρίνη, αν και η ριβαροξαμπάνη σχετίζεται με υψηλότερα ποσοστά αιμορραγίας στον γαστρεντερικό σωλήνα.[15]

Τον Ιούλιο του 2012, το Εθνικό Ινστιτούτο Υγείας και Κλινικής Αριστείας του Ηνωμένου Βασιλείου συνέστησε τη ριβαροξαμπάνη για την πρόληψη και θεραπεία του φλεβικού θρομβοεμβολισμού.[16]

Αντενδείξεις

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Λόγω της δυσκολίας που σχετίζεται με τη διαχείριση της αιμορραγίας, η ριβαροξαμπάνη θα πρέπει να διακόπτεται τουλάχιστον 24 ώρες πριν από μια χειρουργική επέμβαση και στη συνέχεια να επανεκκινείται μόλις αποκατασταθεί επαρκής αιμόσταση.[17]

Οι συστάσεις δοσολογίας δεν συνιστούν τη χορήγηση ριβαροξαμπάνης με φάρμακα που είναι γνωστό ότι είναι ισχυροί συνδυασμένοι αναστολείς των CYP3A4 / P-γλυκοπρωτεΐνης, διότι αυτό έχει ως αποτέλεσμα σημαντικά υψηλότερες συγκεντρώσεις ριβαροξαμπάνης στο πλάσμα.[3][18]

Παρενέργειες

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Η πιο σοβαρή ανεπιθύμητη ενέργεια είναι η αιμορραγία, συμπεριλαμβανομένης της σοβαρής εσωτερικής αιμορραγίας.[19][20][21] Η ριβαροξαμπάνη σχετίζεται με χαμηλότερα ποσοστά σοβαρών και θανατηφόρων αιμορραγικών επεισοδίων από τη βαρφαρίνη, αλλά σχετίζεται με υψηλότερα ποσοστά αιμορραγίας στον γαστρεντερικό σωλήνα.[15] Ενώ είναι διαθέσιμος ένας παράγοντας αντιστροφής για τη ριβαροξαμπάνη ( Andexanet alfa / AndexXa ), η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητά του δεν είναι τόσο καλά αποδεδειγμένα όσο οι παράγοντες αναστροφής για το παλαιότερο αντιπηκτικό βαρφαρίνη (βιταμίνη Κ και συμπύκνωμα προθρομβίνης ), πράγμα που σημαίνει ότι η σοβαρή αιμορραγία μπορεί να είναι πιο δύσκολο να αντιμετωπιστεί. 

Όσον αφορά το 2015, παρακολούθηση μετά την πώληση έδειξε ηπατοτοξική δράση και απαιτούνται περισσότερες μελέτες για να ποσοτικοποιηθεί ο κίνδυνος.[22][23] Το φάρμακο αντενδείκνυται σε άτομα σε σημαντική ηπατική νόσο και τελικού σταδίου νεφρική ανεπάρκεια, στους οποίους το φάρμακο δεν έχει δοκιμαστεί.

Η ριβαροξαμπάνη έχει προειδοποίηση στο κουτί διάθεσης για να καταστήσει σαφές ότι τα άτομα που χρησιμοποιούν το φάρμακο δεν πρέπει να το διακόψουν πριν μιλήσουν με τον επαγγελματία υγείας τους, επειδή η πρόωρη διακοπή μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο εγκεφαλικού επεισοδίου.[3]

Αντιστρεπτικός παράγοντας

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Τον Οκτώβριο του 2014, η Portola Pharmaceuticals ολοκλήρωσε τις κλινικές δοκιμές Φάσης I και II για την ανδεξανέτη άλφα ως αντίδοτο για τους αναστολείς του παράγοντα Xa με λίγες ανεπιθύμητες ενέργειες και ξεκίνησε τις δοκιμές Φάσης III.[24][25] Η Ανδεξανέτη άλφα εγκρίθηκε από την Αμερικανική Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων τον Μάιο του 2018, με την εμπορική ονομασία AndexXa.[26][27]

Μηχανισμός δράσης

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Η ριβαροξαμπάνη αναστέλλει τόσο τον ελεύθερο παράγοντα Xa όσο και τον παράγοντα Xa που είναι συνδεδεμένος στο σύμπλοκο προθρομβινάσης.[28] Είναι ένας εξαιρετικά επιλεκτικός άμεσος αναστολέας του παράγονα Xa με ταχεία έναρξη δράσης. Η αναστολή του παράγοντα Xa διακόπτει την εγγενή και εξωγενή οδό του καταρράκτη πήξης του αίματος, αναστέλλοντας τόσο τον σχηματισμό θρομβίνης όσο και την ανάπτυξη θρόμβων. Η ριβαροξαμπάνη δεν αναστέλλει τη θρομβίνη (ενεργοποιημένος Παράγοντας II) και δεν έχουν αποδειχθεί επιδράσεις στα αιμοπετάλια. Επιτρέπει προβλέψιμες αντιπηκτικές και προσαρμογές της δόσης και παρακολούθηση ρουτίνας πήξης. Δεν χρειάζονται διατροφικοί περιορισμοί.[29]

Η μη κλασματοποιημένη ηπαρίνη (UFH), η ηπαρίνη χαμηλού μοριακού βάρους (LMWH) και η φονταπαρινόξη αναστέλλουν επίσης τη δραστικότητα του παράγοντα Xa, έμμεσα, δεσμεύοντας στην κυκλοφορούσα αντιθρομβίνη (AT III) και πρέπει να ενίονται, ενώ η στοματικά ενεργή βαρφαρίνη, φαινοπροκουμόνη και ακενοκουμαρόλη είναι ανταγωνιστές της βιταμίνης Κ (VKA), μειώνοντας έναν αριθμό παραγόντων πήξης, συμπεριλαμβανομένου του παράγοντα X.[30]

Η ριβαροξαμπάνη έχει προβλέψιμη φαρμακοκινητική σε ευρύ φάσμα ασθενών (ηλικία, φύλο, βάρος, φυλή) και έχει απλή δόση απόκρισης σε οκταπλάσιο εύρος δόσεων (5-40 mg).[31] Η στοματική βιοδιαθεσιμότητα μειώνεται με υψηλότερες δόσεις και αυξάνεται όταν λαμβάνεται με τροφή.[3]

Χημεία

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]
Χημικές δομές της λινεζολίδης (πάνω) και της ριβαροξαμπάνης (κάτω). Η κοινή δομή εμφανίζεται με μπλε χρώμα.

Η ριβαροξαμπάνη παρουσιάζει εντυπωσιακή δομική ομοιότητα με το αντιβιοτικό λινεζολίδη: και τα δύο φάρμακα έχουν την ίδια δομή πυρήνα που παράγεται από οξαζολιδινόνη. Συνεπώς, η ριβαροξαμπάνη μελετήθηκε για πιθανές αντιμικροβιακές δράσεις και για την πιθανότητα μιτοχονδριακής τοξικότητας, η οποία είναι μια γνωστή επιπλοκή της μακροχρόνιας χρήσης λινεζολίδης. Μελέτες διαπίστωσαν ότι ούτε η ριβαροξαμπάνη ούτε οι μεταβολίτες της έχουν αντιβιοτική δράση έναντι θετικών κατά Gram βακτηρίων. Όσον αφορά τη μιτοχονδριακή τοξικότητα, in vitro μελέτες που δημοσιεύθηκαν πριν από το 2008 διαπίστωσαν ότι ο κίνδυνος ήταν χαμηλός.[32]

Δείτε επίσης

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]
  • Απιξαμπάνη - ένα παρόμοιο από του στόματος αντιπηκτικό

Παραπομπές

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]
  1. ↑ 1,0 1,1 «Rivaroxaban Use During Pregnancy». Drugs.com. Ανακτήθηκε στις 3 Μαρτίου 2019. 
  2. ↑ «Xarelto EPAR». European Medicines Agency (EMA). Ανακτήθηκε στις 13 Νοεμβρίου 2020. 
  3. ↑ 3,0 3,1 3,2 3,3 «Xarelto- rivaroxaban tablet, film coated Xarelto- rivaroxaban tablet, film coated Xarelto- rivaroxaban kit». DailyMed. Ανακτήθηκε στις 13 Νοεμβρίου 2020. 
  4. ↑ 4,0 4,1 4,2 4,3 «Xarelto: Summary of Product Characteristics». Bayer Schering Pharma AG. 2008. Ανακτήθηκε στις 11 Φεβρουαρίου 2009. 
  5. ↑ «Rivaroxaban (xarelto) for the prevention of thromboembolic disease: an inside look at the oral direct factor xa inhibitor». P & T 34 (5): 238–44. May 2009. PMID 19561868. 
  6. ↑ 6,0 6,1 6,2 6,3 «Rivaroxaban Monograph for Professionals». Drugs.com. American Society of Health-System Pharmacists. Ανακτήθηκε στις 3 Μαρτίου 2019. 
  7. ↑ Kiser, Kathryn (2017). Oral Anticoagulation Therapy: Cases and Clinical Correlation. Springer. σελ. 11. ISBN 9783319546438. 
  8. ↑ «Generic Xarelto Availability». Drugs.com. Ανακτήθηκε στις 9 Μαΐου 2017. 
  9. ↑ «Orange Book: Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations». www.accessdata.fda.gov. Ανακτήθηκε στις 24 Απριλίου 2019. 
  10. ↑ «Bayer, J&J Win Ruling That Upholds Patent for Xarelto Drug». 2019-04-22. https://www.bloomberg.com/news/articles/2018-07-13/bayer-j-j-win-ruling-that-upholds-patent-for-xarelto-drug. Ανακτήθηκε στις 2019-04-24. 
  11. ↑ «The Top 300 of 2021». ClinCalc. Ανακτήθηκε στις 18 Φεβρουαρίου 2021. 
  12. ↑ «Rivaroxaban - Drug Usage Statistics». ClinCalc. Ανακτήθηκε στις 18 Φεβρουαρίου 2021. 
  13. ↑ «Interventions for Preventing Thromboembolic Events in Patients With Atrial Fibrillation: A Systematic Review». Annals of Internal Medicine 169 (11): 774–787. December 2018. doi:10.7326/M18-1523. PMID 30383133. PMC 6825839. http://annals.org/article.aspx?doi=10.7326/M18-1523. 
  14. ↑ «Dabigatran, Rivaroxaban, or Apixaban versus Warfarin in Patients with Nonvalvular Atrial Fibrillation: A Systematic Review and Meta-Analysis of Subgroups». Thrombosis 2013: 640723. 2013. doi:10.1155/2013/640723. PMID 24455237. 
  15. ↑ 15,0 15,1 «A review of traditional and novel oral anticoagulant and antiplatelet therapy for dermatologists and dermatologic surgeons». Journal of the American Academy of Dermatology 72 (3): 524–34. March 2015. doi:10.1016/j.jaad.2014.10.027. PMID 25486915. 
  16. ↑ «Overview | Rivaroxaban for the treatment of deep vein thrombosis and prevention of recurrent deep vein thrombosis and pulmonary embolism | Guidance | NICE». www.nice.org.uk. Ανακτήθηκε στις 1 Ιανουαρίου 2020. 
  17. ↑ «Perioperative Management of Direct Oral Anticoagulants (DOACs): A Systemic Review». Health Services Insights 9 (Suppl 1): 25–36. 2016. doi:10.4137/HSI.S40701. PMID 28008269. 
  18. ↑ «Co-administration of rivaroxaban with drugs that share its elimination pathways: pharmacokinetic effects in healthy subjects». British Journal of Clinical Pharmacology 76 (3): 455–66. September 2013. doi:10.1111/bcp.12075. PMID 23305158. 
  19. ↑ «Medication Guide – Xarelto» (PDF). U.S. Food and Drug Administration. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο (PDF) στις 2 Μαΐου 2014. Ανακτήθηκε στις 1 Σεπτεμβρίου 2014. 
  20. ↑ «Xarelto Side Effects». WebMD. Ανακτήθηκε στις 1 Σεπτεμβρίου 2014. 
  21. ↑ «Xarelto Side Effects Center». RxList. Ανακτήθηκε στις 1 Σεπτεμβρίου 2014. 
  22. ↑ «Liver injury with novel oral anticoagulants: assessing post-marketing reports in the US Food and Drug Administration adverse event reporting system». British Journal of Clinical Pharmacology 80 (2): 285–93. August 2015. doi:10.1111/bcp.12611. PMID 25689417. 
  23. ↑ «Rivaroxaban postmarketing risk of liver injury». Journal of Hepatology 61 (2): 293–300. August 2014. doi:10.1016/j.jhep.2014.03.026. PMID 24681117. http://www.zora.uzh.ch/id/eprint/94814/1/2014_J_Hepatol_rivaroxaban_russmann.pdf. 
  24. ↑ «Possible Antidote Could Help Blood Thinner Patients In Bleeding Emergencies». DrugNews. Ανακτήθηκε στις 20 Αυγούστου 2015. 
  25. ↑ «Recent advances in the development of specific antidotes for target-specific oral anticoagulants». Pharmacotherapy 35 (2): 198–207. February 2015. doi:10.1002/phar.1532. PMID 25644580. 
  26. ↑ «Accelerated Approval for AndexXa» (PDF). FDA. Ανακτήθηκε στις 1 Αυγούστου 2018. 
  27. ↑ «U.S. FDA Approves Portola Pharmaceuticals' Andexxa®, First and Only Antidote for the Reversal of Factor Xa Inhibitors». Portola Pharmaceuticals Inc. (GlobeNewswire News Room). https://globenewswire.com/news-release/2018/05/04/1496534/0/en/U-S-FDA-Approves-Portola-Pharmaceuticals-Andexxa-First-and-Only-Antidote-for-the-Reversal-of-Factor-Xa-Inhibitors.html. Ανακτήθηκε στις 1 August 2018. 
  28. ↑ «Discovery of the novel antithrombotic agent 5-chloro-N-({(5S)-2-oxo-3- [4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl)thiophene- 2-carboxamide (BAY 59-7939): an oral, direct factor Xa inhibitor». Journal of Medicinal Chemistry 48 (19): 5900–8. September 2005. doi:10.1021/jm050101d. PMID 16161994. 
  29. ↑ «New blood thinner 'antidote' to help doctors move past warfarin». Reuters. December 23, 2015. https://www.reuters.com/article/us-pharmaceuticals-bloodthinners-idUSKBN0U617320151223. 
  30. ↑ «New oral anticoagulants in atrial fibrillation». European Heart Journal 29 (2): 155–65. January 2008. doi:10.1093/eurheartj/ehm575. PMID 18096568. 
  31. ↑ «A once-daily, oral, direct Factor Xa inhibitor, rivaroxaban (BAY 59-7939), for thromboprophylaxis after total hip replacement». Circulation 114 (22): 2374–81. November 2006. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.106.642074. PMID 17116766. 
  32. ↑ European Medicines Agency (2008). «CHP Assessment Report for Xarelto (EMEA/543519/2008)» (PDF). Ανακτήθηκε στις 11 Ιουνίου 2009. [νεκρός σύνδεσμος]