Σερτραλίνη

Σερτραλίνη
Ονομασία IUPAC
(1S,4S)-4-(3,4-Dichlorophenyl)-N-methyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-amine
Κλινικά δεδομένα
Εμπορικές ονομασίεςZoloft και άλλες[3]
AHFS/Drugs.commonograph
MedlinePlusa697048
Δεδομένα άδειας
Κατηγορία ασφαλείας κύησης
  • AU: C [2]
  • US: N (Δεν έχει ταξινομηθεί ακόμη) [2]
Πιθανότητα
εθισμού		Καμία[1]
Οδοί
χορήγησης		Από το στόμα
Κυκλοφορία
Κυκλοφορία
Φαρμακοκινητική
Βιοδιαθεσιμότητα44%
Πρωτεϊνική σύνδεση98.5%
ΜεταβολισμόςΗπατικός (N-απομεθυλίωση κυρίως από το CYP2B6)[4]
Μεταβολίτεςνορσερτραλίνη
Βιολογικός χρόνος ημιζωής~23–26 h (66 h [λιγότερο ενεργός[5] μεταβολίτης, νορσερτραλίνη])[6][7][8][9]
ΑπέκκρισηΝεφρική
Κωδικοί
Αριθμός CAS79617-96-2 YesY
Κωδικός ATCN06AB06
PubChemCID 68617
IUPHAR/BPS4798
DrugBankDB01104 YesY
ChemSpider61881 YesY
UNIIQUC7NX6WMB YesY
KEGGD02360 YesY
ChEBICHEBI:9123 YesY
ChEMBLCHEMBL809 YesY
Χημικά στοιχεία
Χημικός τύποςC17H17Cl2N
Μοριακή μάζα306,23 g·mol−1
ClC1=CC=C([C@H]2C3=C([C@H](CC2)NC)C=CC=C3)C=C1Cl

InChI=1S/C17H17Cl2N/c1-20-17-9-7-12(13-4-2-3-5-14(13)17)11-6-8-15(18)16(19)10-11/h2-6,8,10,12,17,20H,7,9H2,1H3/t12-,17-/m0/s1 YesY

Key:VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N YesY
  (verify)

Η σερτραλίνη, που πωλείται με την επωνυμία Zoloft μεταξύ άλλων, είναι αντικαταθλιπτικό της κατηγορίας του επιλεκτικού αναστολέα επαναπρόσληψης σεροτονίνης (SSRI).[10] Χρησιμοποιείται για τη θεραπεία της μείζονος καταθλιπτικής διαταραχής, της ψυχαναγκαστικής διαταραχής, της διαταραχής πανικού, της διαταραχής μετατραυματικού στρες, της προεμμηνορροϊκής δυσφορικής διαταραχής και της διαταραχής κοινωνικού άγχους.[10] Η σερτραλίνη λαμβάνεται από το στόμα.[10]

Συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες περιλαμβάνουν διάρροια, σεξουαλική δυσλειτουργία και προβλήματα με τον ύπνο.[10] Οι σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες περιλαμβάνουν αυξημένο κίνδυνο αυτοκτονίας σε άτομα ηλικίας κάτω των 25 ετών και σύνδρομο σεροτονίνης. Δεν είναι σαφές εάν η χρήση κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης ή του θηλασμού είναι ασφαλής.[11] Δεν πρέπει να χρησιμοποιείται μαζί με αναστολέα ΜΑΟ. Η σερτραλίνη πιστεύεται ότι δρα αυξάνοντας τις επιδράσεις της σεροτονίνης στον εγκέφαλο.

H σερτραλίνη εγκρίθηκε για ιατρική χρήση στις Ηνωμένες Πολιτείες το 1991 και αρχικά πωλήθηκε από την Pfizer. Διατίθεται ως γενόσημο φάρμακο.[10] Το 2016, ήταν το πιο συχνά συνταγογραφούμενο ψυχιατρικό φάρμακο στις Ηνωμένες Πολιτείες,[12] με πάνω από 37 εκατομμύρια συνταγές. Το 2017, ήταν το 14ο πιο συχνά συνταγογραφούμενο φάρμακο στις Ηνωμένες Πολιτείες με πάνω από 38 εκατομμύρια συνταγές.[13][14]

Ιατρικές χρήσεις

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Η σερτραλίνη χρησιμοποιείται για διάφορες καταστάσεις, όπως μείζονα καταθλιπτική διαταραχή (MDD), ιδεοψυχαναγκαστική διαταραχή (OCD), σωματική δυσμορφική διαταραχή (BDD), διαταραχή μετατραυματικού στρες (PTSD), προεμμηνορροϊκή δυσφορική διαταραχή (PMDD), διαταραχή πανικού και διαταραχή κοινωνικού άγχους (SAD).[10] Έχει χρησιμοποιηθεί επίσης στην πρόωρη εκσπερμάτωση και αγγειακούς πονοκεφάλους, αλλά τα στοιχεία για την αποτελεσματικότητά της στη θεραπεία αυτών των καταστάσεων δεν είναι ισχυρά. Η σερτραλίνη δεν έχει εγκριθεί για χρήση σε παιδιά εκτός από εκείνα με OCD.[15][16]

Κατάθλιψη

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Δεν είναι σαφές εάν η σερτραλίνη είναι διαφορετική από ένα άλλο SSRI, την παροξετίνη, για κατάθλιψη, αλλά η εσκιταλοπράμη μπορεί να έχει κάποια οφέλη έναντι της σερτραλίνης.[17]

Τα στοιχεία δεν δείχνουν όφελος σε παιδιά με κατάθλιψη.[18]

Στην κατάθλιψη στην άνοια, δεν υπάρχει όφελος σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο ή τη μιρταζαπίνη.[19]

Ιδεοψυχαναγκαστική διαταραχή

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Η σερτραλίνη είναι αποτελεσματική για τη θεραπεία της ιδεοψυχαναγκαστικής διαταραχής (OCD) σε ενήλικες και παιδιά.[20] Ήταν καλύτερα ανεκτή και, βάσει της ανάλυσης πρόθεσης για θεραπεία, είχε καλύτερη απόδοση από το χρυσό κανόνα για τη θεραπεία της OCD, την κλομιπραμίνη.[21] Είναι γενικά αποδεκτό ότι οι δοσολογίες σερτραλίνης που είναι απαραίτητες για την αποτελεσματική θεραπεία της OCD είναι υψηλότερες από τη συνήθη δοσολογία για κατάθλιψη.[22] Η έναρξη της δράσης είναι επίσης πιο αργή για το OCD παρά για την κατάθλιψη.[23]

Η γνωσιακή συμπεριφορική θεραπεία από μόνη της ήταν καλύτερη από τη σερτραλίνη τόσο σε ενήλικες όσο και σε παιδιά. Ωστόσο, τα καλύτερα αποτελέσματα επιτεύχθηκαν χρησιμοποιώντας συνδυασμό των δύο θεραπειών.[24][25]

Διαταραχή πανικού

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Η θεραπεία της διαταραχής πανικού με σερτραλίνη έχει ως αποτέλεσμα τη μείωση του αριθμού των κρίσεων πανικού και τη βελτίωση της ποιότητας ζωής.[26] Σε τέσσερις διπλά τυφλές μελέτες, η σερτραλίνη αποδείχθηκε ανώτερη από το εικονικό φάρμακο για τη θεραπεία της διαταραχής πανικού. Το ποσοστό απόκρισης ήταν ανεξάρτητο από τη δόση. Εκτός από τη μείωση της συχνότητας των κρίσεων πανικού κατά περίπου 80% (έναντι 45% για το εικονικό φάρμακο) και τη μείωση του γενικού άγχους, η σερτραλίνη είχε ως αποτέλεσμα τη βελτίωση της ποιότητας ζωής στις περισσότερες παραμέτρους. Οι ασθενείς που βαθμολογήθηκαν ως «βελτιωμένοι» με σερτραλίνη ανέφεραν καλύτερη ποιότητα ζωής από αυτούς που «βελτιώθηκαν» με εικονικό φάρμακο. Οι συγγραφείς της μελέτης υποστήριξαν ότι η βελτίωση που επιτεύχθηκε με τη σερτραλίνη είναι διαφορετική και καλύτερης ποιότητας από τη βελτίωση που επιτεύχθηκε με το εικονικό φάρμακο.[27] Η σερτραλίνη ήταν εξίσου αποτελεσματική σε άνδρες και γυναίκες. Ενώ δεν είναι ακριβής, η σύγκριση των αποτελεσμάτων των δοκιμών σερτραλίνης με ξεχωριστές δοκιμές άλλων παραγόντων έναντι του πανικού ( κλομιπραμίνη, ιμιπραμίνη, κλοναζεπάμη, αλπραζολάμη, φλουβοξαμίνη και παροξετίνη ) δείχνει περίπου ισοδυναμία αυτών των φαρμάκων.

Άλλες διαταραχές άγχους

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Η σερτραλίνη είναι αποτελεσματική στη θεραπεία της κοινωνικής φοβίας.[28] Βελτίωση στη βαθμολογία στην κλίμακα κοινωνικού άγχους Liebowitz παρατηρήθηκε με σερτραλίνη αλλά όχι με εικονικό φάρμακο.[29] Στα παιδιά, ένας συνδυασμός θεραπείας με σερτραλίνη και γνωστική συμπεριφορική είχε ανώτερο ποσοστό απόκρισης από κάθε παρέμβαση μόνη της, και τόσο η σερτραλίνη και όσο και η CBT ήταν ανώτερες από μόνες τους από το εικονικό φάρμακο και δεν διαφέρουν σημαντικά μεταξύ τους.[30]

Υπάρχουν προσωρινές ενδείξεις ότι η σερτραλίνη, καθώς και άλλα αντικαταθλιπτικά SSRI / SNRI, μπορούν να βοηθήσουν στα συμπτώματα της γενικευμένης αγχώδους διαταραχής. Οι δοκιμές ήταν γενικά σύντομες (6-12 εβδομάδες) και οι φαρμακολογικές θεραπείες σχετίζονται με συχνότερες παρενέργειες.[31]

Προεμμηνορροϊκή δυσφορική διαταραχή

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Τα SSRI, συμπεριλαμβανομένης της σερτραλίνης, μειώνουν τα συμπτώματα του προεμμηνορροϊκού συνδρόμου.[32] Παρενέργειες όπως η ναυτία είναι συχνές. Η σερτραλίνη είναι αποτελεσματική στην ανακούφιση των συμπτωμάτων της προεμμηνορροϊκής δυσφορικής διαταραχής (PMDD), μιας σοβαρής μορφής προεμμηνορροϊκού συνδρόμου. Σημαντική βελτίωση παρατηρήθηκε στο 50-60% των περιπτώσεων που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με σερτραλίνη έναντι 20-30% των περιπτώσεων σε εικονικό φάρμακο. Η βελτίωση ξεκίνησε κατά την πρώτη εβδομάδα της θεραπείας, και εκτός από τη διάθεση, την ευερεθιστότητα και το άγχος, η βελτίωση αντικατοπτρίστηκε στην καλύτερη οικογενειακή λειτουργικότητα, στην κοινωνική δραστηριότητα και στη γενική ποιότητα ζωής. Η εργασιακή λειτουργικότητα και τα φυσικά συμπτώματα, όπως πρήξιμο, φούσκωμα και ευαισθησία του μαστού, ανταποκρίθηκαν λιγότερο στη σερτραλίνη.[33][34] Η λήψη σερτραλίνης μόνο κατά τη διάρκεια της ωχρινικής φάσης, δηλαδή το 12-14 ημέρες πριν από την εμμηνόρροια, αποδείχθηκε ότι λειτουργεί το ίδιο καλά με τη συνεχή αγωγή.

Άλλες ενδείξεις

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Η σερτραλίνη όταν λαμβάνεται καθημερινά μπορεί να είναι χρήσιμη για τη θεραπεία ορισμένων πτυχών της πρόωρης εκσπερμάτωσης.[35] Ένα μειονέκτημα των SSRI είναι ότι απαιτούν συνεχή καθημερινή θεραπεία για να καθυστερήσουν σημαντικά την εκσπερμάτωση,[36] και δεν είναι σαφές πώς επηρεάζουν την ψυχολογική δυσφορία των ατόμων με την πάθηση ή τον έλεγχο του ατόμου στον χρόνο εκσπερμάτωσης.[37]

Το όφελος της σερτραλίνης στο PTSD δεν είναι σημαντικό ανά Εθνικό Ινστιτούτο Κλινικής Αριστείας.[38] Άλλοι, ωστόσο, πιστεύουν ότι υπάρχει όφελος από τη χρήση του.[39]

Παρενέργειες

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]
Δισκία Zoloft 50 mg & 25 mg (ΗΠΑ)

Σε σύγκριση με άλλα SSRI, η σερτραλίνη τείνει να σχετίζεται με υψηλότερο ποσοστό ψυχιατρικών παρενεργειών και διάρροιας.[40][41] Τείνει να είναι πιο διεγερτικό (δηλαδή, σχετίζεται με υψηλότερο ποσοστό άγχους, διέγερσης, αϋπνίας κ.λπ.) από άλλα SSRI, εκτός από τη φλουοξετίνη.[42]

Κατά τη διάρκεια εξάμηνης θεραπείας με σερτραλίνη για κατάθλιψη, οι άνθρωποι παρουσίασαν μη σημαντική αύξηση βάρους κατά 0,1%.[43] Ομοίως, θεραπεία διάρκειας 30 μηνών με σερτραλίνη για OCD είχε ως αποτέλεσμα μέση αύξηση βάρους 1,5% (1 κιλό).[44] Αν και η διαφορά δεν είχε στατιστική σημασία, η αύξηση βάρους ήταν χαμηλότερη για τη φλουοξετίνη (1%), αλλά υψηλότερη για την σιταλοπράμη, τη φλουβοξαμίνη και την παροξετίνη (2,5%). Από την ομάδα σερτραλίνης, το 4,5% πήρε περισσότερο βάρος (ορίζεται ως αύξηση άνω του 7%). Αυτό το αποτέλεσμα συγκρίνεται ευνοϊκά με το εικονικό φάρμακο, όπου, σύμφωνα με τη βιβλιογραφία, το 3-6% των ασθενών πήρε περισσότερο από το 7% του αρχικού του βάρους. Η μεγάλη αύξηση βάρους παρατηρήθηκε μόνο σε γυναίκες μέλη της ομάδας σερτραλίνης. Η σημασία αυτού του ευρήματος είναι ασαφής λόγω του μικρού μεγέθους της ομάδας. Η επίπτωση της διάρροιας είναι υψηλότερη με τη σερτραλίνη — ειδικά όταν συνταγογραφείται σε υψηλότερες δόσεις — σε σύγκριση με άλλα SSRI.[17]

Κατά τη διάρκεια θεραπείας δύο εβδομάδων σε υγιείς εθελοντές, η σερτραλίνη βελτίωσε ελαφρώς την εκφορά του λόγου, αλλά δεν επηρέασε τη μάθηση λέξεων, τη βραχυπρόθεσμη μνήμη, την εγρήγορση, τον χρόνο αντίδρασης επιλογής, τη διάρκεια της μνήμης ή τον ψυχοκινητικό συντονισμό..[45][46] Παρά τη χαμηλότερη υποκειμενική βαθμολογία, δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές αλλαγές στις αντικειμενικές γνωσιακές λειτουργίες των ατόμων που λαμβάναν σερτραλίνη για 1,5 χρόνο σε σχέση με τους υγιείς μάρτυρες.[47] Σε παιδιά και εφήβους που έλαβαν σερτραλίνη για 6 εβδομάδες για αγχώδεις διαταραχές, 18 από τις 20 μετρήσεις μνήμης, προσοχής και εγρήγορσης παρέμειναν αναλλοίωτες. Ο διαμοιρασμός προσοχής βελτιώθηκε και η λεκτική μνήμη σε συνθήκες παρέμβασης μειώθηκε οριακά. Εξαιτίας του μεγάλου αριθμού μετρήσεων, είναι πιθανόν αυτές οι αλλαγές να οφειλώνται στην τύχη.[48] Η μοναδική επίδραση της σερτραλίνης στην ντοπαμινεργική οδό μπορεί να σχετίζεται με αυτά τα αποτελέσματα στην γνωσιακή λειτουργία και την εγρήγορση,[49][50] καθώς και το κίνδυνο ανάπτυξης στοματογναθικής δυστονίας.[51][52]

Σεξουαλικές

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Όπως και άλλα SSRI, η σερτραλίνη σχετίζεται με σεξουαλικές παρενέργειες, συμπεριλαμβανομένης της σεξουαλικής διέγερσης και της δυσκολίας επίτευξης οργασμού. Η συχνότητα των σεξουαλικών παρενεργειών εξαρτάται από το εάν αναφέρονται από άτομα αυθόρμητα, όπως στις δοκιμές του κατασκευαστή, ή ζητούνται ενεργά από γιατρούς. Ενώ η νεφαζοδόνη, η βουπροπιόνη και η ρεβοξετίνη δεν έχουν αρνητικές επιπτώσεις στη σεξουαλική λειτουργία, το 67% των ανδρών υπό σερτραλίνη αντιμετώπισαν δυσκολίες εκσπερμάτωσης έναντι 18% πριν από τη θεραπεία.[53] Η διαταραχή της σεξουαλικής διέγερσης, που ορίζεται ως «ανεπαρκής λίπανση και διόγκωση για γυναίκες και στυτικές δυσκολίες για τους άνδρες», εμφανίστηκε στο 12% των ατόμων υπό σερτραλίνη σε σύγκριση με το 1% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Η βελτίωση της διάθεσης που προέκυψε από τη θεραπεία με σερτραλίνη μερικές φορές αντιστάθμισε αυτές τις παρενέργειες έτσι ώστε η σεξουαλική επιθυμία και η συνολική ικανοποίηση με το σεξ παρέμειναν ίδια όπως πριν από τη θεραπεία με σερτραλίνη. Ωστόσο, με τη δράση του εικονικού φαρμάκου η επιθυμία και η ικανοποίηση βελτιώθηκαν ελαφρώς.[54]

Μερικοί άνθρωποι βιώνουν επίμονες σεξουαλικές παρενέργειες αφού σταματήσουν να παίρνουν SSRI.[55] Αυτό είναι γνωστό ως σεξουαλική δυσλειτουργία μετά από χρήση SSRI (PSSD). Τα συνήθη συμπτώματα σε αυτές τις περιπτώσεις περιλαμβάνουν αναισθησία γεννητικών οργάνων, στυτική δυσλειτουργία, ανηδονία, μειωμένη λίμπιντο, πρόωρη εκσπερμάτιση, ζητήματα κολπικής λίπανσης, και αναισθησία θηλής σε γυναίκες. Τα ποσοστά PSSD είναι άγνωστα και δεν υπάρχει καθιερωμένη θεραπεία.[56]

Εγκυμοσύνη

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Η έκθεση σε αντικαταθλιπτικό (συμπεριλαμβανομένης της σερτραλίνης) σχετίζεται με βραχύτερη μέση διάρκεια της εγκυμοσύνης (κατά τρεις ημέρες), αυξημένο κίνδυνο πρόωρου τοκετού (κατά 55%), χαμηλότερο βάρος γέννησης (κατά 75 g) και χαμηλότερα σκορ Apgar (κατά <0,4 βαθμοί).[57][58] Είναι αβέβαιο εάν υπάρχει αυξημένος ρυθμός διαφραγματικών καρδιακών ανωμαλιών σε παιδιά των οποίων οι μητέρες έλαβαν SSRI στην αρχή της εγκυμοσύνης.[59][60]

Αυτοκτονία

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Η FDA απαιτεί από όλα τα αντικαταθλιπτικά, συμπεριλαμβανομένης της σερτραλίνης, να φέρουν μια προειδοποιητική πινακίδα που δηλώνει ότι τα αντικαταθλιπτικά μπορεί να αυξήσουν τον κίνδυνο αυτοκτονίας σε άτομα ηλικίας κάτω των 25 ετών. Αυτή η προειδοποίηση βασίζεται σε στατιστικές αναλύσεις που πραγματοποιήθηκαν από δύο ανεξάρτητες ομάδες εμπειρογνωμόνων της FDA, οι οποίες διαπίστωσαν αύξηση κατά 100% του αυτοκτονικού ιδεασμού και συμπεριφοράς σε παιδιά και εφήβους και 50% αύξηση της αυτοκτονικής συμπεριφοράς στην ηλικιακή ομάδα 18-24.[61][62][63]

Ο αυτοκτονικός ιδεασμός και συμπεριφορά σε κλινικές δοκιμές είναι σπάνιες. Για την παραπάνω ανάλυση, η FDA συνδύασε τα αποτελέσματα του 295 δοκιμές των 11 αντικαταθλιπτικών για ψυχιατρικές ενδείξεις προκειμένου να επιτευχθούν στατιστικά σημαντικά αποτελέσματα. Εξεταζόμενη ξεχωριστά, η χρήση σερτραλίνης σε ενήλικες μείωσε τις πιθανότητες αυτοκτονικής συμπεριφοράς με οριακή στατιστική σημασία κατά 37%[63] ή 50%[62] ανάλογα με τη στατιστική τεχνική που χρησιμοποιήθηκε. Οι συγγραφείς της ανάλυσης FDA σημειώνουν ότι «δεδομένου του μεγάλου αριθμού συγκρίσεων που έγιναν σε αυτήν τη μελέτη, η τυχαιότητα είναι μια πολύ εύλογη εξήγηση για αυτήν τη διαφορά». Τα πληρέστερα δεδομένα που υποβλήθηκαν αργότερα από τον κατασκευαστή σερτραλίνης Pfizer έδειξαν αυξημένη αυτοκτονική συμπεριφορά.[64] Ομοίως, η ανάλυση που διενήργησε η βρετανική MHRA διαπίστωσε αύξηση κατά 50% των πιθανών συμβάντων που σχετίζονται με αυτοκτονία, χωρίς να αποκτά στατιστική σημασία, στους ασθενείς με σερτραλίνη σε σύγκριση με αυτούς που έλαβαν εικονικό φάρμακο.[65][66]

Σύνδρομο διακοπής

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Το σύνδρομο διακοπής αντικαταθληπτικών είναι μια κατάσταση που μπορεί να συμβεί μετά τη διακοπή, μείωση της δόσης ή τη διακοπή των αντικαταθλιπτικών φαρμάκων, συμπεριλαμβανομένης της σερτραλίνης. Τα συμπτώματα μπορεί να περιλαμβάνουν συμπτώματα που μοιάζουν με γρίπη, «εγκεφαλικά ζάμπ» και διαταραχές ύπνου, αισθήσεων, κίνησης, διάθεσης και σκέψης. Στις περισσότερες περιπτώσεις τα συμπτώματα είναι ήπια, βραχύβια και υποχωρούν χωρίς θεραπεία. Οι πιο σοβαρές περιπτώσεις συχνά αντιμετωπίζονται επιτυχώς με προσωρινή επανεισαγωγή του φαρμάκου με βραδύτερο ρυθμό μείωσης.[67]

Υπερβολική δόση

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Η οξεία υπερδοσολογία εκδηλώνεται συχνά με έμετο, λήθαργο, αταξία, ταχυκαρδία και επιληπτικές κρίσεις. Οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα, στον ορό ή στο αίμα της σερτραλίνης και της νορσερτραλίνης, του κύριου ενεργού μεταβολίτη της, μπορούν να μετρηθούν για να επιβεβαιώσουν τη διάγνωση δηλητηρίασης σε νοσοκομειακούς ασθενείς ή για να βοηθήσουν την ιατροδικαστική έρευνα των θανόντων.[68] Όπως και τα περισσότερα άλλα SSRI, η τοξικότητά της σε υπερδοσολογία θεωρείται σχετικά χαμηλή.[40][69]

Αλληλεπιδράσεις

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Η σερτραλίνη είναι μέτριος αναστολέας του CYP2D6 και του CYP2B6 in vitro.[7] Σε κλινικές δοκιμές, ωστόσο, η αναστολή του CYP2D6 είναι ασθενής.[70] Συνεπώς, σε δοκιμές σε ανθρώπους προκάλεσε αυξημένα επίπεδα υποστρωμάτων του CYP2D6 στο αίμα όπως μετοπρολόλη, δεξτρομεθορφάνη, δεσιπραμίνη, ιμιπραμίνη και νορτριπτυλίνη, καθώς και το υπόστρωμα αλοπεριδόλη CYP3A4 / CYP2D6.[71][72][73] Αυτό το αποτέλεσμα εξαρτάται από τη δόση.[8][74] Σε μια ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη, η ταυτόχρονη χορήγηση σερτραλίνης και μεθαδόνης προκάλεσε αύξηση κατά 40% στα επίπεδα της τελευταίας στο αίμα, η οποία μεταβολίζεται κυρίως από το CYP2B6.[75] Η σερτραλίνη χρησιμοποιείται συχνά σε συνδυασμό με διεγερτικά φάρμακα για τη θεραπεία της συννοσηρής κατάθλιψης και / ή του άγχους στο ΔΕΠΥ.[76] Ο μεταβολισμός της αμφεταμίνης αναστέλλει το ένζυμο CYP2D6, αλλά δεν είναι γνωστό αν παρεμβαίνει στον μεταβολισμό της σερτραλίνης.[77]

Η σερτραλίνη είχε μικρή ανασταλτική επίδραση στον μεταβολισμό της διαζεπάμης, της τολβουταμίδης και της βαρφαρίνης, που είναι υποστρώματα CYP2C9 ή CYP2C19. Αυτό το αποτέλεσμα δεν θεωρήθηκε κλινικά σχετικό.[8] Όπως αναμενόταν από δεδομένα in vitro, η σερτραλίνη δεν άλλαξε τον ανθρώπινο μεταβολισμό των υποστρωμάτων CYP3A4 ερυθρομυκίνης, αλπραζολάμης, καρβαμαζεπίνης, κλοναζεπάμης και τερφεναδίνης, ούτε επηρέασε το μεταβολισμό του υποστρώματος CYP1A2 κλοζαπίνης.

Κλινικές αναφορές δείχνουν ότι η αλληλεπίδραση μεταξύ σερτραλίνης και των αναστολέων MAO ισοκαρβοξαζιδίου και τρανυλκυπρομίνης μπορεί να προκαλέσει σύνδρομο σεροτονίνης. Σε μια ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη στην οποία η σερτραλίνη συγχορηγήθηκε με λίθιο, το 35% των ατόμων εμφάνισαν τρόμο, σε αντίθεση με κανένα από αυτά που έλαβαν εικονικό φάρμακο.[8]

Σύμφωνα με την ετικέτα, η σερτραλίνη αντενδείκνυται σε άτομα που λαμβάνουν αναστολείς μονοαμινοξειδάσης ή το αντιψυχωτικό πιμοζίδιο (Orap). Το συμπύκνωμα σερτραλίνης περιέχει αλκοόλη και, ως εκ τούτου, αντενδείκνυται με δισουλφιράμη (Antabuse).[78] Οι πληροφορίες συνταγογράφησης προτείνουν ότι η θεραπεία των ηλικιωμένων και των ασθενών με ηπατική δυσλειτουργία «πρέπει να γίνεται με προσοχή». Λόγω της βραδύτερης αποβολής της σερτραλίνης σε αυτές τις ομάδες, η έκθεσή τους σε σερτραλίνη μπορεί να είναι ακόμη και τριπλάσια της μέσης έκθεσης για την ίδια δόση.[5]

Φαρμακολογία

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Η σερτραλίνη είναι εκλεκτικός αναστολέας επαναπρόσληψης σεροτονίνης.[79] Στοχεύει στον εξαρτώμενο από το νάτριο μεταφορέα σεροτονίνης και αναστέλλει την επαναπρόσληψη της σεροτονίνης από τους νευρώνες. Αυτό αυξάνει τη συγκέντρωση σεροτονίνης στη συναπτική σχισμή, πράγμα που σημαίνει ότι υπάρχει περισσότερη διαθέσιμη για να δράσει στους μετασυναπτικούς νευρώνες με αποτέλεσμα αντικαταθλιπτικά αποτελέσματα.[80] Η σερτραλίνη δεν αναστέλλει την επαναπρόσληψη της νοραδρεναλίνης, έχει μικρή αντιχολινεργική δράση και έχει λιγότερες ηρεμιστικές και καρδιαγγειακές επιδράσεις από τα τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά φάρμακα.[81]

Μηχανισμός δράσης

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Η σερτραλίνη δρα ως ισχυρός αναστολέας επαναπρόσληψης σεροτονίνης (SRI),[82] με συγγένεια ( K i ) για τον μεταφορέα σεροτονίνης (SERT) 0,4 nM και τιμή IC50 2,8 nM, σύμφωνα με μερικές μελέτες.[83][84] Είναι ιδιαίτερα επιλεκτική στην αναστολή της επαναπρόσληψης σεροτονίνης.[85] Με την αναστολή της επαναπρόσληψης σεροτονίνης, η σερτραλίνη αυξάνει τα εξωκυτταρικά επίπεδα σεροτονίνης και έτσι αυξάνει την σεροτονινεργική νευροδιαβίβαση στον εγκέφαλο. Αυτή η δράση θεωρείται ότι είναι υπεύθυνη για την αντικαταθλιπτική, αγχολυτική και αντιψυχαναγκαστική δράση της σερτραλίνης.

Η σερτραλίνη δεν έχει σημαντική συγγένεια για τον μεταφορέα νορεπινεφρίνης (ΝΕΤ) ή τους υποδοχείς σεροτονίνης, ντοπαμίνης, αδρενεργικής, ισταμίνης ή ακετυλοχολίνης.[86][87] Από την άλλη πλευρά, εμφανίζει υψηλή συγγένεια για τον μεταφορέα της ντοπαμίνης (DAT) και το σίγμα σ1 υποδοχέα (αλλά όχι τον υποδοχέα σ2).[83][88] Ωστόσο, η συνάφεια με το SERT είναι μεγαλύτερη κατά περίπου 100 φορές ή περισσότερο σε σύγκριση με τη συνάφεια με αυτούς τους άλλους υποδοχείς.[89]

Έχει διαπιστωθεί ότι οι εφάπαξ δόσεις από 50 έως 200 mg σερτραλίνης οδηγούν σε μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα από 20 έως 55 ng/mL (65–180 nM),[86] ενώ η χρόνια θεραπεία με 200 mg / ημέρα σερτραλίνη, η μέγιστη συνιστώμενη δοσολογία, έχει βρεθεί ότι οδηγεί σε μέγιστα επίπεδα πλάσματος από 118 έως 166 ng/mL (385–542   ηΜ).[8] Ωστόσο, η σερτραλίνη συνδέεται σε μεγάλο βαθμό με πρωτεΐνες στο πλάσμα, με κλάσμα δέσμευσης 98,5%. Ως εκ τούτου, μόνο το 1,5% είναι ελεύθερο και θεωρητικά βιοδραστικό. Με βάση αυτό το ποσοστό, οι συγκεντρώσεις ελεύθερης σερτραλίνης θα ήταν 2,49 ng/mL (8.13 nM) το πολύ, που είναι μόνο περίπου το ένα τρίτο της τιμής βρέθηκε συνδεδεμένο στον υποδοχέα DAT.[83] Η πολύ υψηλή δόση σερτραλίνης 400 mg/ημέρα έχει βρεθεί ότι παράγει μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα περίπου 250 ng/mL (816 ηΜ). Αυτό μπορεί να εκτιμηθεί ότι οδηγεί σε ελεύθερη συγκέντρωση 3,75 ng/mL (12.2 nM), το οποίο εξακολουθεί να είναι περίπου το ήμισυ του K i της σερτραλίνης για το DAT.

Η σερτραλίνη έχει σχετικά υψηλή (νανομοριακή) συγγένεια για τον υποδοχέα σίγμα σ 1.[89][90] Αντιστρόφως, έχει χαμηλή ( μικρομοριακή ) και ασήμαντη συγγένεια για τον υποδοχέα σ 2. Δρα ως ανταγωνιστής του υποδοχέα σ 1, και είναι σε θέση να αντιστρέψει εξαρτώμενη από τον υποδοχέα σ 1 δράση της φλουβοξαμίνης, ενός ισχυρού αγωνιστή του υποδοχέα, ϊη vitro. Ωστόσο, η συγγένεια της σερτραλίνης για τον υποδοχέα σ 1 είναι περισσότερο από 100 φορές χαμηλότερη από ότι για το SERT. Αν και θα μπορούσε να υπάρχει ένας ρόλος για τον υποδοχέα σ 1 στη φαρμακολογία της σερτραλίνης, η σημασία αυτού του υποδοχέα στις δράσεις του είναι ασαφής και ίσως αμφισβητήσιμη.[86]

Η σερτραλίνη σχετίζεται με σημαντικά υψηλότερη συχνότητα διάρροιας από άλλα SSRI, ειδικά σε υψηλότερες δόσεις.[17] Οι αγωνιστές του υποδοχέα σ 1 όπως η ιγμεσίνη βρέθηκε να αναστέλλουν την εντερική έκκριση και την εκκριτική διάρροια που προκαλείται από βακτήρια σε μελέτες σε ζώα,[91] και η ιγμεσίνη έδειξε προκαταρκτικά στοιχεία αποτελεσματικότητας για τη θεραπεία της διάρροιας σε μια μικρή κλινική δοκιμή.[92][93] Η σερτραλίνη είναι το μόνο SSRI που δρα ως ανταγωνιστής του υποδοχέα σ 1,[89][90] επομένως αυτή η δράση θα μπορούσε θεωρητικά να είναι υπεύθυνη για την υψηλότερη σχετικά συχνότητα εμφάνισης διάρροιας.

Έχει διαπιστωθεί ότι η σερτραλίνη δρα άμεσα στο ένζυμο αφυδρογονάση του 3α-υδροξυστεροειδούς (3α-ΗSD) και ρυθμίζει τη δραστικότητά του, ενισχύοντας έτσι τη μετατροπή της 5α-διϋδροπρογεστερόνης στο νευροστεροειδές αλλοπρεγνανολόνη και αυξάνοντας έτσι την παραγωγή αλλοπρεγνανολόνης στον εγκέφαλο.[94][95] Το ίδιο ισχύει και για ορισμένα άλλα SSRI, συμπεριλαμβανομένης της φλουοξετίνης και της παροξετίνης. Ωστόσο, μια μεταγενέστερη μελέτη απέτυχε να αναπαραγάγει αυτά τα ευρήματα και η άμεση αλληλεπίδραση SSRI με 3α-HSD είναι αμφιλεγόμενη.[96][97] Σε κάθε περίπτωση, μια άλλη μελέτη διαπίστωσε ότι, τουλάχιστον στην περίπτωση της φλουοξετίνης και του ενεργού μεταβολίτη της νορφλουοξετίνης, αυτά τα φάρμακα ομαλοποίησαν τα χαμηλά επίπεδα αλλοπρεγνανολόνης σε κοινωνικά απομονωμένους ποντικούς και σε χαμηλές δόσεις που ήταν ανενεργές κατά την επαναπρόσληψη σεροτονίνης (10- έως 50 φορές χαμηλότερες).[98] Με βάση αυτά τα αποτελέσματα, οι SSRI όπως η φλουοξετίνη και η νορφλουοξετίνη περιγράφηκαν ως επιλεκτικά στεροειδογενή διεγερτικά εγκεφάλου (SBSSs).

Φαρμακοκινητική

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]
Νορσερτραλίνη (δεσμεθυλσερτραλίνη) - ο κύριος ενεργός μεταβολίτης της σερτραλίνης

Η σερτραλίνη απορροφάται αργά όταν λαμβάνεται από το στόμα, επιτυγχάνοντας τη μέγιστη συγκέντρωσή της στο πλάσμα 4 έως 6   ώρες μετά την κατάποση. Στο αίμα, δεσμεύεται κατά 98,5% στις πρωτεΐνες του πλάσματος και έχει ημιζωή 25 έως 26 ώρες.[80] Η σερτραλίνη μεταβολίζεται στο ήπαρ με απομεθυλίωση σε έναν ανενεργό μεταβολίτη.[99] Σύμφωνα με in vitro μελέτες, η σερτραλίνη μεταβολίζεται από πολλαπλές ισομορφές του κυτοχρώματος 450: CYP2D6, CYP2C9, CYP2B6, CYP2C19 και CYP3A4. Φαίνεται απίθανο ότι η αναστολή οποιασδήποτε μεμονωμένης ισομορφής θα μπορούσε να προκαλέσει κλινικά σημαντικές αλλαγές στη φαρμακοκινητική της σερτραλίνης.[4][100] Δεν παρατηρήθηκαν διαφορές στη φαρμακοκινητική της σερτραλίνης μεταξύ ατόμων με υψηλή και χαμηλή δραστικότητα του CYP2D6.[101] Ωστόσο, όσοι είχαν μειωμένη δραστηριότητα του CYP2C19 είχαν 1,5 φορές υψηλότερα επίπεδα σερτραλίνης από τους φυσιολογικούς.[102] Τα δεδομένα in vitro δείχνουν επίσης ότι η αναστολή του CYP2B6 θα πρέπει να έχει ακόμη μεγαλύτερη επίδραση από την αναστολή του CYP2C19, ενώ η συμβολή των CYP2C9 και CYP3A4 στον μεταβολισμό της σερτραλίνης θα ήταν μικρή. Αυτά τα συμπεράσματα δεν έχουν επαληθευτεί σε μελέτες σε ανθρώπους. Η σερτραλίνη μπορεί να αποαμινωθεί in vitro από μονοαμινοξειδάσες. Ωστόσο, αυτή η μεταβολική οδός δεν έχει μελετηθεί ποτέ in vivo. Ο κύριος μεταβολίτης της σερτραλίνης, η δεσμεθυλσερτραλίνη, είναι περίπου 50 φορές ασθενέστερος ως αναστολέας του μεταφορέα σεροτονίνης από ότι η σερτραλίνη και η κλινική της επίδραση είναι αμελητέα.[103]

Ο κύριος δραστικός μεταβολίτης της είναι η νορσερτραλίνη (Ν-δεμεθυλσερτραλίνη) η οποία είναι σημαντικά λιγότερο δραστική βιολογικά από τη μητρική του ένωση.[104]

Ιστορία

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Η ιστορία της σερτραλίνης χρονολογείται από τις αρχές της δεκαετίας του 1970, όταν ο χημικός της Pfizer, Ράινχαρντ Σάρτζες, εφηύρε μια νέα σειρά ψυχοδραστικών ενώσεων που βασίζονται στη δομή του νευροληπτικού χλωροπροθεξενίου.[105] Περαιτέρω εργασία σε αυτές τις ενώσεις οδήγησε στη λομετραλίνη και μετά στη ταμετραλίνη, μια νορεπινεφρίνη και ασθενέστερο αναστολέα επαναπρόσληψης ντοπαμίνης. Η ανάπτυξη της ταμετραλίνης σταμάτησε σύντομα λόγω ανεπιθύμητων διεγερτικών επιδράσεων που παρατηρήθηκαν σε ζώα. Λίγα χρόνια αργότερα, το 1977, ο φαρμακολόγος Κένεθ Κο, αφού συνέκρινε τα δομικά χαρακτηριστικά μιας ποικιλίας αναστολέων επαναπρόσληψης, ενδιαφέρθηκε για τη σειρά της ταμετραλίνης. Ζήτησε από έναν άλλο χημικό της Pfizer, τον Γουίλαρντ Γουέλτς, να συνθέσει μερικά προηγουμένως ανεξερεύνητα παράγωγα ταμετραλίνης. Ο Γουέλτς δημιούργησε έναν αριθμό ισχυρών αναστολέων της νορεπινεφρίνης και τριπλής επαναπρόσληψης, αλλά προς έκπληξη των επιστημόνων, ένας εκπρόσωπος των γενικά ανενεργών αναλογικών cis ήταν αναστολέας επαναπρόσληψης σεροτονίνης. Στη συνέχεια, ο Γουέλτς ετοίμασε στερεοϊσομερή αυτής της ένωσης, τα οποία δοκιμάστηκαν in vivo από τον επιστήμονα συμπεριφοράς ζώων Άλμπερτ Βάισμαν. Το πιο ισχυρό και επιλεκτικό ισομερές (+) επιλέχθηκε για περαιτέρω ανάπτυξη και τελικά ονομάστηκε σερτραλίνη. Οι Βάισμαν και Κο θυμούνταιότι η ομάδα δεν δημιουργήθηκε για να παράγει αντικαταθλιπτικό τύπου SSRI - υπό την έννοια αυτή η έρευνά τους δεν οδηγήθηκε από τον στόχο και η ανακάλυψη του μορίου σερτραλίνης ήταν τυχαία. Σύμφωνα με τον Γουέλτς, δούλευαν στο περιθώριο της Pfizer και μάλιστα "δεν είχαν επίσημη ομάδα έργου". Η ομάδα έπρεπε να ξεπεράσει την αρχική γραφειοκρατική απροθυμία να συνεχίσει η ανάπτυξη σερτραλίνης, καθώς η Pfizer σκέφτηκε να πάρει άδεια για ένα υποψήφιο αντικαταθλιπτικό από άλλη εταιρεία.[106][107][108]

Η σερτραλίνη εγκρίθηκε από την Αμερικανική Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA) το 1991 με βάση τη σύσταση της Συμβουλευτικής Επιτροπής Ψυχοφαρμακολογικών Φαρμάκων, ενώ είχε ήδη διατεθεί στο Ηνωμένο Βασίλειο τον προηγούμενο χρόνο.[109] Η επιτροπή FDA πέτυχε τη συναίνεση ότι η σερτραλίνη ήταν ασφαλής και αποτελεσματική για τη θεραπεία της κατάθλιψης.

Το δίπλωμα ευρεσιτεχνίας των ΗΠΑ για το Zoloft έληξε το 2006,[110] και η σερτραλίνη είναι πλέον διαθέσιμη ως γενόσημο φάρμακο και διατίθεται στην αγορά με πολλές επωνυμίες παγκοσμίως.[3]

Παραπομπές

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]
  1. ↑ Hubbard, John R.· Martin, Peter R. (2001). Substance Abuse in the Mentally and Physically Disabled. CRC Press. σελ. 26. ISBN 9780824744977. 
  2. ↑ 2,0 2,1 «Sertraline (Zoloft) Use During Pregnancy». Drugs.com. 4 Μαΐου 2020. Ανακτήθηκε στις 17 Μαΐου 2020. 
  3. ↑ 3,0 3,1 «Sertraline». Drugs.com. Ανακτήθηκε στις 11 Μαΐου 2015. 
  4. ↑ 4,0 4,1 «Sertraline is metabolized by multiple cytochrome P450 enzymes, monoamine oxidases, and glucuronyl transferases in human: an in vitro study». Drug Metabolism and Disposition 33 (2): 262–70. February 2005. doi:10.1124/dmd.104.002428. PMID 15547048. 
  5. ↑ 5,0 5,1 Sertraline FDA Label Last updated May 2014
  6. ↑ Brunton L, Chabner B, Knollman B. (2010) Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics, Twelfth Edition. McGraw Hill Professional. (ISBN 9780071769396)
  7. ↑ 7,0 7,1 «The utility of in vitro cytochrome P450 inhibition data in the prediction of drug-drug interactions». The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 316 (1): 336–48. January 2006. doi:10.1124/jpet.105.093229. PMID 16192315. https://archive.org/details/sim_journal-of-pharmacology-and-experimental-therapeutics_2006-01_316_1/page/336. 
  8. ↑ 8,0 8,1 8,2 8,3 8,4 «Clinical pharmacokinetics of sertraline». Clinical Pharmacokinetics 41 (15): 1247–66. 2002. doi:10.2165/00003088-200241150-00002. PMID 12452737. 
  9. ↑ «Comparative CYP3A4 inhibitory effects of venlafaxine, fluoxetine, sertraline, and nefazodone in healthy volunteers». Journal of Clinical Psychopharmacology 24 (1): 4–10. February 2004. doi:10.1097/01.jcp.0000104908.75206.26. PMID 14709940. 
  10. ↑ 10,0 10,1 10,2 10,3 10,4 10,5 «Sertraline Hydrochloride». Drugs.com. The American Society of Health-System Pharmacists. Ανακτήθηκε στις 8 Ιανουαρίου 2018. 
  11. ↑ «Sertraline (Zoloft) Use During Pregnancy». Drugs.com. Ανακτήθηκε στις 7 Ιανουαρίου 2018. 
  12. ↑ Grohol, John M. (12 Οκτωβρίου 2017). «Top 25 Psychiatric Medications for 2016». Psych Central. Ανακτήθηκε στις 22 Οκτωβρίου 2018. 
  13. ↑ «The Top 300 of 2020». ClinCalc. Ανακτήθηκε στις 11 Απριλίου 2020. 
  14. ↑ «Sertraline Hydrochloride - Drug Usage Statistics». ClinCalc. 23 Δεκεμβρίου 2019. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 11 Απριλίου 2020. Ανακτήθηκε στις 11 Απριλίου 2020. 
  15. ↑ «Zoloft Monograph for Professionals». Drugs.com. https://www.drugs.com/monograph/zoloft.html. Ανακτήθηκε στις 2018-09-16. 
  16. ↑ «Sertraline Sandoz Tablet». NPS MedicineWise. Ανακτήθηκε στις 16 Σεπτεμβρίου 2018. 
  17. ↑ 17,0 17,1 17,2 «A comparative review of escitalopram, paroxetine, and sertraline: Are they all alike?». International Clinical Psychopharmacology 29 (4): 185–96. July 2014. doi:10.1097/YIC.0000000000000023. PMID 24424469. 
  18. ↑ «Should the use of selective serotonin reuptake inhibitors in child and adolescent depression be banned?». Psychotherapy and Psychosomatics 76 (1): 5–14. 2007. doi:10.1159/000096360. PMID 17170559. 
  19. ↑ «Study of the use of antidepressants for depression in dementia: the HTA-SADD trial--a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled trial of the clinical effectiveness and cost-effectiveness of sertraline and mirtazapine». Health Technology Assessment 17 (7): 1–166. February 2013. doi:10.3310/hta17070. PMID 23438937. 
  20. ↑ «Which SSRI? A meta-analysis of pharmacotherapy trials in pediatric obsessive-compulsive disorder». The American Journal of Psychiatry 160 (11): 1919–28. November 2003. doi:10.1176/appi.ajp.160.11.1919. PMID 14594734. https://archive.org/details/sim_american-journal-of-psychiatry_2003-11_160_11/page/1919. 
  21. ↑ «Pharmacologic treatment of obsessive-compulsive disorder: comparative studies». The Journal of Clinical Psychiatry. 58 58 Suppl 12: 18–22. 1997. PMID 9393392. 
  22. ↑ «Issues In The Pharmacological Treatment of Obsessive-Compulsive Disorder: First-Line Treatment Options for OCD». medscape.com. 19 Ιουλίου 2007. Ανακτήθηκε στις 28 Ιουλίου 2009. 
  23. ↑ «Pharmacotherapies in the management of obsessive-compulsive disorder». Canadian Journal of Psychiatry 51 (7): 417–30. June 2006. doi:10.1177/070674370605100703. PMID 16838823. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 4 February 2010. https://www.webcitation.org/5nIDpfMnA?url=http://server03.cpa-apc.org:8080/Publications/Archives/CJP/2006/june/cjp-june-06-blier-IR.pdf. 
  24. ↑ Pediatric OCD Treatment Study (POTS) Team (October 2004). «Cognitive-behavior therapy, sertraline, and their combination for children and adolescents with obsessive-compulsive disorder: the Pediatric OCD Treatment Study (POTS) randomized controlled trial». JAMA 292 (16): 1969–76. doi:10.1001/jama.292.16.1969. PMID 15507582. 
  25. ↑ «A randomized clinical trial of cognitive-behavioral group therapy and sertraline in the treatment of obsessive-compulsive disorder». The Journal of Clinical Psychiatry 67 (7): 1133–9. July 2006. doi:10.4088/JCP.v67n0717. PMID 16889458. 
  26. ↑ «Sertraline in the treatment of anxiety disorders». Depression and Anxiety 11 (4): 139–57. 2000. doi:10.1002/1520-6394(2000)11:4<139::AID-DA1>3.0.CO;2-C. PMID 10945134. 
  27. ↑ «Sex differences in clinical presentation and response in panic disorder: pooled data from sertraline treatment studies». Archives of Women's Mental Health 9 (3): 151–7. May 2006. doi:10.1007/s00737-005-0111-y. PMID 16292466. 
  28. ↑ «Efficacy and tolerability of second-generation antidepressants in social anxiety disorder». International Clinical Psychopharmacology 23 (3): 170–9. May 2008. doi:10.1097/YIC.0b013e3282f4224a. PMID 18408531. 
  29. ↑ «Pharmacotherapy of social anxiety disorder: what does the evidence tell us?». The Journal of Clinical Psychiatry 67 Suppl 12: 20–6. 2006. doi:10.1016/j.genhosppsych.2005.07.002. PMID 17092192. 
  30. ↑ «Cognitive behavioral therapy, sertraline, or a combination in childhood anxiety». The New England Journal of Medicine 359 (26): 2753–66. December 2008. doi:10.1056/nejmoa0804633. PMID 18974308. 
  31. ↑ «Generalised anxiety disorder». BMJ Clinical Evidence 2011. October 2011. PMID 22030083. 
  32. ↑ «Selective serotonin reuptake inhibitors for premenstrual syndrome». The Cochrane Database of Systematic Reviews 6 (6): CD001396. June 2013. doi:10.1002/14651858.cd001396.pub3. PMID 23744611. PMC 7073417. https://researchspace.auckland.ac.nz/bitstream/2292/9631/4/14651858.CD001396.pub2.pdf. 
  33. ↑ «Selective serotonin reuptake inhibitors for premenstrual dysphoric disorder: the emerging gold standard?». Drugs 62 (13): 1869–85. 2002. doi:10.2165/00003495-200262130-00004. PMID 12215058. 
  34. ↑ «Rational treatment choices for non-major depressions in primary care: an evidence-based review». Journal of General Internal Medicine 17 (4): 293–301. April 2002. doi:10.1046/j.1525-1497.2002.10350.x. PMID 11972726. PMC 1495030. https://archive.org/details/sim_journal-of-general-internal-medicine_2002-04_17_4/page/293. 
  35. ↑ «Pharmacologic treatment of rapid ejaculation: levels of evidence-based review». Current Clinical Pharmacology 1 (3): 243–54. September 2006. doi:10.2174/157488406778249352. PMID 18666749. 
  36. ↑ «Premature ejaculation: state of the art». The Urologic Clinics of North America 34 (4): 591–9, vii–viii. November 2007. doi:10.1016/j.ucl.2007.08.011. PMID 17983899. https://archive.org/details/sim_urologic-clinics-of-north-america_2007-11_34_4/page/591. 
  37. ↑ «Oral agents for the treatment of premature ejaculation: review of efficacy and safety in the context of the recent International Society for Sexual Medicine criteria for lifelong premature ejaculation». The Journal of Sexual Medicine 8 (10): 2707–25. October 2011. doi:10.1111/j.1743-6109.2011.02386.x. PMID 21771283. 
  38. ↑ «New approaches to combining pharmacotherapy and psychotherapy for posttraumatic stress disorder». Expert Opinion on Pharmacotherapy 12 (15): 2339–54. October 2011. doi:10.1517/14656566.2011.604030. PMID 21819273. 
  39. ↑ «Long-term pharmacotherapy for post-traumatic stress disorder». CNS Drugs 20 (6): 465–76. 2006. doi:10.2165/00023210-200620060-00003. PMID 16734498. 
  40. ↑ 40,0 40,1 The Maudsley prescribing guidelines in psychiatry. West Sussex: Wiley-Blackwell. 2012. ISBN 978-0-470-97948-8. 
  41. ↑ Brayfield, A, επιμ. (13 Αυγούστου 2013). Fluoxetine Hydrochloride. London, UK: Pharmaceutical Press. Ανακτήθηκε στις 27 Νοεμβρίου 2013. 
  42. ↑ «Side effects of antidepressant medications». UpToDate. Wolters Kluwer Health. Ανακτήθηκε στις 27 Νοεμβρίου 2013. 
  43. ↑ «Fluoxetine versus sertraline and paroxetine in major depressive disorder: changes in weight with long-term treatment». The Journal of Clinical Psychiatry 61 (11): 863–7. November 2000. doi:10.4088/JCP.v61n1109. PMID 11105740. https://archive.org/details/sim_journal-of-clinical-psychiatry_2000-11_61_11/page/863. 
  44. ↑ «Weight gain during long-term treatment of obsessive-compulsive disorder: a prospective comparison between serotonin reuptake inhibitors». The Journal of Clinical Psychiatry 65 (10): 1365–71. October 2004. doi:10.4088/JCP.v65n1011. PMID 15491240. https://archive.org/details/sim_journal-of-clinical-psychiatry_2004-10_65_10/page/1365. 
  45. ↑ «Non-serotonergic pharmacological profiles and associated cognitive effects of serotonin reuptake inhibitors». Journal of Psychopharmacology 15 (3): 173–9. September 2001. doi:10.1177/026988110101500304. PMID 11565624. 
  46. ↑ «Effects of sertraline on autonomic and cognitive functions in healthy volunteers». Psychopharmacology 168 (3): 293–8. July 2003. doi:10.1007/s00213-003-1448-4. PMID 12692706. https://archive.org/details/sim_psychopharmacology_2003-07_168_3/page/293. 
  47. ↑ «Cognitive performance in depressed patients after chronic use of antidepressants». Psychopharmacology 185 (1): 84–92. March 2006. doi:10.1007/s00213-005-0274-2. PMID 16485140. https://archive.org/details/sim_psychopharmacology_2006-03_185_1/page/84. 
  48. ↑ «The influence of sertraline on attention and verbal memory in children and adolescents with anxiety disorders». Journal of Child and Adolescent Psychopharmacology 15 (4): 608–18. August 2005. doi:10.1089/cap.2005.15.608. PMID 16190792. 
  49. ↑ «[The effect of sertraline on cognitive functions in patients with obsessive-compulsive disorder]». Psychiatria Polska 36 (6 Suppl): 289–95. 2002. PMID 12647451. 
  50. ↑ «Additional dopamine reuptake inhibition attenuates vigilance impairment induced by serotonin reuptake inhibition in man». Journal of Psychopharmacology 16 (3): 207–14. September 2002. doi:10.1177/026988110201600303. PMID 12236626. 
  51. ↑ «SSRI-associated bruxism: A systematic review of published case reports». Neurology. Clinical Practice 8 (2): 135–141. April 2018. doi:10.1212/CPJ.0000000000000433. PMID 29708207. 
  52. ↑ «Dystonias and dyskinesias of the jaw associated with the use of SSRIs». Human Psychopharmacology: Clinical and Experimental 10 (3): 215–219. 1995. doi:10.1002/hup.470100308. 
  53. ↑ «The effects of antidepressants on sexual functioning in depressed patients: a review». The Journal of Clinical Psychiatry. 62 62 Suppl 3: 22–34. 2001. PMID 11229450. 
  54. ↑ «A placebo-controlled comparison of the antidepressant efficacy and effects on sexual functioning of sustained-release bupropion and sertraline». Clinical Therapeutics 21 (4): 643–58. April 1999. doi:10.1016/S0149-2918(00)88317-4. PMID 10363731. 
  55. ↑ American Psychiatric Association (2013). Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (5th έκδοση). Arlington, VA: American Psychiatric Publishing. σελίδες 449. ISBN 9780890425558. 
  56. ↑ «Post-SSRI Sexual Dysfunction: A Literature Review». Sexual Medicine Reviews 6 (1): 29–34. January 2018. doi:10.1016/j.sxmr.2017.07.002. PMID 28778697. 
  57. ↑ «Selected pregnancy and delivery outcomes after exposure to antidepressant medication: a systematic review and meta-analysis». JAMA Psychiatry 70 (4): 436–43. April 2013. doi:10.1001/jamapsychiatry.2013.684. PMID 23446732. https://archive.org/details/sim_jama-psychiatry_2013-04_70_4/page/436. 
  58. ↑ Lattimore, Keri A.; Donn, Steven M.; Kaciroti, Niko; Kemper, Alex R.; Neal, Charles R.; Vazquez, Delia M. (2005). «Selective Serotonin Reuptake Inhibitor (SSRI) Use during Pregnancy and Effects on the Fetus and Newborn: A Meta-Analysis». Journal of Perinatology 25 (9): 595–604. doi:10.1038/sj.jp.7211352. PMID 16015372. 
  59. ↑ «Selective serotonin reuptake inhibitors in pregnancy and congenital malformations: population based cohort study». BMJ 339 (sep23 1): b3569. September 2009. doi:10.1136/bmj.b3569. PMID 19776103. 
  60. ↑ «Antidepressant use in pregnancy and the risk of cardiac defects». The New England Journal of Medicine 370 (25): 2397–407. June 2014. doi:10.1056/NEJMoa1312828. PMID 24941178. 
  61. ↑ «Antidepressants and Suicidality in Adults: Statistical Evaluation. (Presentation at Psychopharmacologic Drugs Advisory Committee; December 13, 2006)». FDA. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 27 Σεπτεμβρίου 2007. Ανακτήθηκε στις 11 Ιουλίου 2008. 
  62. ↑ 62,0 62,1 «Clinical review: relationship between antidepressant drugs and suicidality in adults» (PDF). Overview for December 13 Meeting of Psychopharmacologic Drugs Advisory Committee (PDAC). FDA. 17 Νοεμβρίου 2006. σελίδες 11–74. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο (PDF) στις 16 Μαρτίου 2007. Ανακτήθηκε στις 11 Ιουλίου 2008.  Σφάλμα αναφοράς: Μη έγκυρη ετικέτα <ref> • όνομα " FDA2 " ορίζεται πολλές φορές με διαφορετικό περιεχόμενο
  63. ↑ 63,0 63,1 «Statistical Evaluation of Suicidality in Adults Treated with Antidepressants» (PDF). Overview for December 13 Meeting of Psychopharmacologic Drugs Advisory Committee (PDAC). FDA. 17 Νοεμβρίου 2006. σελίδες 75–140. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο (PDF) στις 16 Μαρτίου 2007. Ανακτήθηκε στις 11 Ιουλίου 2008.  Σφάλμα αναφοράς: Μη έγκυρη ετικέτα <ref> • όνομα " FDA3 " ορίζεται πολλές φορές με διαφορετικό περιεχόμενο
  64. ↑ Pfizer Inc. (30 Νοεμβρίου 2006). «Memorandum from Pfizer Global Pharmaceuticals Re: DOCKET: 2006N-0414 –"Suicidality data from adult antidepressant trials" Background package for December 13 Advisory Committee» (PDF). FDA DOCKET 2006N-0414. FDA. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο (PDF) στις 25 Ιουνίου 2008. Ανακτήθηκε στις 11 Ιουλίου 2008. 
  65. ↑ «Report of the CSM expert working group on the safety of selective serotonin reuptake inhibitor antidepressants» (PDF). MHRA. Δεκεμβρίου 2004. Ανακτήθηκε στις 11 Ιουλίου 2008. 
  66. ↑ «Selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) and suicide in adults: meta-analysis of drug company data from placebo controlled, randomised controlled trials submitted to the MHRA's safety review». BMJ 330 (7488): 385. February 2005. doi:10.1136/bmj.330.7488.385. PMID 15718537. 
  67. ↑ «Antidepressant discontinuation syndrome». American Family Physician 74 (3): 449–56. August 2006. PMID 16913164. 
  68. ↑ Baselt R (2008). Disposition of Toxic Drugs and Chemicals in Man (8th έκδοση). Foster City, California: Biomedical Publications. σελίδες 1399–1400. 
  69. ↑ «Suicidal antidepressant overdoses: a comparative analysis by antidepressant type». Journal of Medical Toxicology 4 (4): 238–50. December 2008. doi:10.1007/BF03161207. PMID 19031375. 
  70. ↑ «Drug Development and Drug Interactions: Table of Substrates, Inhibitors and Inducers». 
  71. ↑ «The extent and determinants of changes in CYP2D6 and CYP1A2 activities with therapeutic doses of sertraline». Journal of Clinical Psychopharmacology 18 (1): 55–61. February 1998. doi:10.1097/00004714-199802000-00009. PMID 9472843. 
  72. ↑ «CYP2D6 status of extensive metabolizers after multiple-dose fluoxetine, fluvoxamine, paroxetine, or sertraline». Journal of Clinical Psychopharmacology 19 (2): 155–63. April 1999. doi:10.1097/00004714-199904000-00011. PMID 10211917. 
  73. ↑ «CYP2D6 inhibition by fluoxetine, paroxetine, sertraline, and venlafaxine in a crossover study: intraindividual variability and plasma concentration correlations». Journal of Clinical Pharmacology 40 (1): 58–66. January 2000. doi:10.1177/00912700022008702. PMID 10631623. https://archive.org/details/sim_journal-of-clinical-pharmacology_2000-01_40_1/page/58. 
  74. ↑ «Comparison of duloxetine, escitalopram, and sertraline effects on cytochrome P450 2D6 function in healthy volunteers». Journal of Clinical Psychopharmacology 27 (1): 28–34. February 2007. doi:10.1097/00004714-200702000-00005. PMID 17224709. https://archive.org/details/sim_journal-of-clinical-psychopharmacology_2007-02_27_1/page/28. 
  75. ↑ «The effect of sertraline on methadone plasma levels in methadone-maintenance patients». The American Journal on Addictions 9 (1): 63–9. 2000. doi:10.1080/10550490050172236. PMID 10914294. 
  76. ↑ Brown, Thomas E.· Brown, Thomas E. (2009). ADHD comorbidities: handbook for ADHD complications in children and adults. American Psychiatric Pub. ISBN 978-1-58562-158-3. 
  77. ↑ «Adderall XR Prescribing Information» (PDF). Medication Guide. United States Food and Drug Administration. Ανακτήθηκε στις 7 Οκτωβρίου 2013. 
  78. ↑ «Sertraline Oral Concentrate». drugs.com. 
  79. ↑ Hitchings, Andrew· Lonsdale, Dagan (2015). Top 100 drugs : clinical pharmacology and practical prescribing. σελ. 48. ISBN 978-0-7020-5516-4. 
  80. ↑ 80,0 80,1 Murdoch, D; McTavish, D (October 1992). «Sertraline. A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic potential in depression and obsessive-compulsive disorder.». Drugs 44 (4): 604–24. doi:10.2165/00003495-199244040-00007. PMID 1281075. 
  81. ↑ «Sertraline». www.drugbank.ca. Ανακτήθηκε στις 25 Ιανουαρίου 2019. 
  82. ↑ «Serotonin transporter occupancy of five selective serotonin reuptake inhibitors at different doses: an [11CDASB positron emission tomography study»]. The American Journal of Psychiatry 161 (5): 826–35. May 2004. doi:10.1176/appi.ajp.161.5.826. PMID 15121647. https://archive.org/details/sim_american-journal-of-psychiatry_2004-05_161_5/page/826. 
  83. ↑ 83,0 83,1 83,2 «Pharmacological profile of antidepressants and related compounds at human monoamine transporters». European Journal of Pharmacology 340 (2–3): 249–58. December 1997. doi:10.1016/s0014-2999(97)01393-9. PMID 9537821. 
  84. ↑ «Second-generation SSRIs: human monoamine transporter binding profile of escitalopram and R-fluoxetine». Biological Psychiatry 50 (5): 345–50. September 2001. doi:10.1016/s0006-3223(01)01145-3. PMID 11543737. 
  85. ↑ Hilal-Dandan, Randa· Brunton, Laurence (2013). Goodman and Gilman Manual of Pharmacology and Therapeutics (Second έκδοση). McGraw Hill Professional. σελ. 247. ISBN 978-0-07-176917-4. 
  86. ↑ 86,0 86,1 86,2 «The selective serotonin reuptake inhibitor sertraline: its profile and use in psychiatric disorders». CNS Drug Reviews 7 (1): 1–24. 2001. doi:10.1111/j.1527-3458.2001.tb00188.x. PMID 11420570. 
  87. ↑ «PDSP Ki Database». Psychoactive Drug Screening Program (PDSP). University of North Carolina at Chapel Hill and the United States National Institute of Mental Health. Ανακτήθηκε στις 14 Αυγούστου 2017. 
  88. ↑ «Sigma-1 receptors and selective serotonin reuptake inhibitors: clinical implications of their relationship». Central Nervous System Agents in Medicinal Chemistry 9 (3): 197–204. September 2009. doi:10.2174/1871524910909030197. PMID 20021354. 
  89. ↑ 89,0 89,1 89,2 «Cognition and depression: the effects of fluvoxamine, a sigma-1 receptor agonist, reconsidered». Human Psychopharmacology 25 (3): 193–200. April 2010. doi:10.1002/hup.1106. PMID 20373470. 
  90. ↑ 90,0 90,1 Sigma-1 Receptor Agonists and Their Clinical Implications in Neuropsychiatric Disorders. 964. 2017. σελίδες 153–161. ISBN 978-3-319-50172-7. 
  91. ↑ Sorbera, L.A.; Silvestre, J.; Castañer, J. (1999). «Igmesine Hydrochloride». Drugs of the Future 24 (2): 133. doi:10.1358/dof.1999.024.02.474038. 
  92. ↑ «Clinical trials with sigma ligands». Pharmacopsychiatry 37 Suppl 3: S214–20. November 2004. doi:10.1055/s-2004-832680. PMID 15547788. 
  93. ↑ «Pharmacological management of diarrhea». Gastroenterology Clinics of North America 39 (3): 495–507. September 2010. doi:10.1016/j.gtc.2010.08.003. PMID 20951914. 
  94. ↑ «Selective serotonin reuptake inhibitors directly alter activity of neurosteroidogenic enzymes». Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 96 (23): 13512–7. November 1999. doi:10.1073/pnas.96.23.13512. PMID 10557352. Bibcode: 1999PNAS...9613512G. 
  95. ↑ «Relevance of endogenous 3α-reduced neurosteroids to depression and antidepressant action». Psychopharmacology 186 (3): 351–61. June 2006. doi:10.1007/s00213-005-0201-6. PMID 16249906. https://archive.org/details/sim_psychopharmacology_2006-06_186_3/page/351. 
  96. ↑ «Kinetics of allopregnanolone formation catalyzed by human 3α-hydroxysteroid dehydrogenase type III (AKR1C2)». Biochemistry 41 (45): 13451–9. November 2002. doi:10.1021/bi026109w. PMID 12416991. 
  97. ↑ «Neurosteroids and GABA(A) Receptor Interactions: A Focus on Stress». Frontiers in Neuroscience 5: 131. 2011. doi:10.3389/fnins.2011.00131. PMID 22164129. 
  98. ↑ «SSRIs act as selective brain steroidogenic stimulants (SBSSs) at low doses that are inactive on 5-HT reuptake». Current Opinion in Pharmacology 9 (1): 24–30. February 2009. doi:10.1016/j.coph.2008.12.006. PMID 19157982. 
  99. ↑ Warrington, SJ (December 1991). «Clinical implications of the pharmacology of sertraline.». International Clinical Psychopharmacology 6 Suppl 2: 11–21. doi:10.1097/00004850-199112002-00004. PMID 1806626. 
  100. ↑ «Sertraline N-demethylation is catalyzed by multiple isoforms of human cytochrome P-450 in vitro». Drug Metabolism and Disposition 27 (7): 763–6. July 1999. PMID 10383917. 
  101. ↑ «The disposition of fluoxetine but not sertraline is altered in poor metabolizers of debrisoquin». Clinical Pharmacology and Therapeutics 60 (5): 512–21. November 1996. doi:10.1016/S0009-9236(96)90147-2. PMID 8941024. https://archive.org/details/sim_clinical-pharmacology-and-therapeutics_1996-11_60_5/page/512. 
  102. ↑ «Pharmacokinetics of sertraline in relation to genetic polymorphism of CYP2C19». Clinical Pharmacology and Therapeutics 70 (1): 42–7. July 2001. doi:10.1067/mcp.2001.116513. PMID 11452243. https://archive.org/details/sim_clinical-pharmacology-and-therapeutics_2001-07_70_1/page/42. 
  103. ↑ «Neurotransmitter receptor and transporter binding profile of antidepressants and their metabolites». The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 283 (3): 1305–22. December 1997. PMID 9400006. 
  104. ↑ Ciraulo, DA, επιμ. (2011). Pharmacotherapy of Depression (2nd έκδοση). New York, NY: Humana Press. ISBN 978-1-60327-434-0. 
  105. ↑ «5,8-Disubstituted 1-aminotetralins. A class of compounds with a novel profile of central nervous system activity». Journal of Medicinal Chemistry 16 (9): 1003–11. September 1973. doi:10.1021/jm00267a010. PMID 4795663. 
  106. ↑ The most complete account of sertraline discovery, targeted at chemists, see: Welch WM (1995). Discovery and Development of Sertraline. Advances in Medicinal Chemistry. 3. σελίδες 113–148. ISBN 978-1-55938-798-9. 
  107. ↑ See also: Mullin R (2006). «ACS Award for Team Innovation». Chemical & Engineering News 84 (5): 45–52. doi:10.1021/cen-v084n010.p045. 
  108. ↑ A short blurb on the history of sertraline, see: «The brains behind blockbusters». Science 309 (5735): 728. July 2005. doi:10.1126/science.309.5735.728. PMID 16051786. 
  109. ↑ Healy, David (1999). The Antidepressant Era. Cambridge, Massachusetts: Harvard University Press. σελ. 168. ISBN 978-0-674-03958-2. 
  110. ↑ Smith, Aaron (17 Ιουλίου 2006). «Pfizer needs more drugs». CNNMoney.com. Ανακτήθηκε στις 27 Ιανουαρίου 2007.