Υαλουρονικό οξύ

Η χημική δομή του υαλουρονικού

Το υαλουρονικό οξύ, που ονομάζεται επίσης υαλουρονάνη, είναι ανιονική, μη θειωμένη γλυκοαμινογλυκάνη, που αφθονεί στον συνδετικό, επιθηλιακό και νευρικό ιστό. Είναι μοναδικό μεταξύ των γλυκοζαμινογλυκανών καθώς δεν είναι θειωμένο, και σχηματίζεται στην κυτταρική μεμβράνη αντί της συσκευής Γκόλτζι και μπορεί να είναι πολύ μεγάλο: το ανθρώπινο αρθρικό υαλουρονικό οξύ είναι κατά μέσο όρο περίπου 7 εκατομμύρια Da ανά μόριο ή περίπου 20.000 μονομερή δισακχαριτών,[1] ενώ άλλες πηγές αναφέρουν 3–4 εκατομμύρια Da.[2]

Ως ένα από τα κύρια συστατικά της εξωκυττάριας ουσίας, συμβάλλει σημαντικά στον πολλαπλασιασμό και τη μετανάστευση των κυττάρων και εμπλέκεται στην εξέλιξη πολλών κακοήθων όγκων.[3][4] Το μέσο άτομο βάρους 70 kg (150 lb) έχει περίπου 15 γραμμάρια υαλουρονάνης στο σώμα, το ένα τρίτο της οποίας αναστρέφεται (δηλαδή, αποδομείται και συντίθεται) την ημέρα.[5] Το υαλουρονικό οξύ είναι επίσης συστατικό του εξωκυττάριου ελύτρου των στρεπτόκοκκων της ομάδας Α,[6] και πιστεύεται ότι παίζει ρόλο στη λοιμογόνο δράση.[7][8]

Φυσιολογική λειτουργία

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Μέχρι τα τέλη της δεκαετίας του 1970, το υαλουρονικό οξύ περιγράφονταν ως ένα πανταχού παρόν πολυμερές υδατανθράκων που αποτελεί μέρος της εξωκυττάριας ουσίας.[9] Για παράδειγμα, το υαλουρονικό οξύ είναι κύριο συστατικό του αρθρικού υγρού και βρέθηκε ότι αυξάνει το ιξώδες του υγρού. Μαζί με τη λουμπρικίνη, είναι ένα από τα κύρια λιπαντικά συστατικά του υγρού.

Το υαλουρονικό οξύ είναι σημαντικό συστατικό του αρθρικού χόνδρου, όπου σχηματίζει περίβλημα γύρω από κάθε κύτταρο ( χονδροκύτταρο ). Όταν τα μονομερή αγγρεκάνης συνδέονται με την υαλουρονάνη παρουσία HAPLN1 (υαλουρονικό οξύ και πρωτεΐνη σύνδεσης πρωτεογλυκάνης 1), σχηματίζονται μεγάλα, εξαιρετικά αρνητικά φορτισμένα συσσωματώματα. Αυτά τα συσσωματώματα απορροφούν νερό και είναι υπεύθυνα για την ανθεκτικότητα του χόνδρου (την αντοχή του στη συμπίεση). Το μοριακό βάρος (μέγεθος) του υαλουρονικού στον χόνδρο μειώνεται με την ηλικία, αλλά η ποσότητα αυξάνεται.[10]

Έχει προταθεί ο λιπαντικός ρόλος της υαλουρονάνης στους μυϊκούς συνδετικούς ιστούς για την ενίσχυση της ολίσθησης μεταξύ των γειτονικών στιβάδων ιστού. Ένας συγκεκριμένος τύπος ινοβλαστών, ενσωματωμένοι σε πυκνούς ιστούς περιτονίας, έχει προταθεί ως κύτταρα εξειδικευμένα για τη βιοσύνθεση της μήτρας πλούσιας σε υαλουρονάνη. Η σχετική τους δραστηριότητα θα μπορούσε να εμπλέκεται στη ρύθμιση της ικανότητας ολίσθησης μεταξύ παρακείμενων μυϊκών συνδετικών ιστών.[11]

Το υαλουρονικό οξύ είναι επίσης ένα σημαντικό συστατικό του δέρματος, όπου εμπλέκεται στην επιδιόρθωση των ιστών. Όταν το δέρμα εκτίθεται σε υπερβολικές ακτίνες UVB, προκαλείται φλεγμονή ( ηλιακό έγκαυμα ) και τα κύτταρα στο χόριο σταματούν να παράγουν τόση ποσότητα υαλουρονίνης και αυξάνουν τον ρυθμό αποδόμησής του. Στη συνέχεια, τα προϊόντα αποικοδόμησης υαλουρονίου συσσωρεύονται στο δέρμα μετά την έκθεση στην υπεριώδη ακτινοβολία.[12]

Επούλωση πληγών

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Ως κύριο συστατικό της εξωκυτταρικής μήτρας, το υαλουρονικό οξύ έχει βασικό ρόλο στην αναγέννηση των ιστών, την απόκριση της φλεγμονής και την αγγειογένεση, οι οποίες είναι φάσεις αποκατάστασης του τραύματος του δέρματος.[13] Όσον αφορά το 2016, ωστόσο, οι ανασκοπήσεις της επίδρασής του στην επούλωση πληγών σε εγκαύματα, διαβητικά έλκη ποδιού ή χειρουργικές επισκευές δέρματος δείχνουν μόνο περιορισμένα θετικά κλινικά ερευνητικά στοιχεία.[13] Το υαλουρονικό οξύ συνδυάζεται με νερό και διογκώνεται για να σχηματίσει ένα τζελ, καθιστώντας το χρήσιμο ως δερματικό πληρωτικό για τις ρυτίδες του προσώπου. Η επίδρασή του διαρκεί για περίπου 6 έως 12 μήνες και η θεραπεία έχει ρυθμιστική έγκριση από τον Οργανισμό Τροφίμων και Φαρμάκων των ΗΠΑ.[14]

Μετανάστευση κυττάρων

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Η κυτταρική μετανάστευση είναι απαραίτητη για το σχηματισμό κοκκιώδους ιστού.[15] Το πρώιμο στάδιο του κοκκιωματώδους ιστού κυριαρχείται από μια πλούσια σε υαλουρονικό εξωκυτταρική μήτρα, η οποία θεωρείται ως ένα ευνοϊκό περιβάλλον για τη μετανάστευση των κυττάρων σε αυτήν την προσωρινή μήτρα του τραύματος.[15] Το υαλουρονικό παρέχει ένα ενυδατωμένο διάδρομο που διευκολύνει τη μετανάστευση κυττάρων, ενώ, στο τελευταίο σενάριο, η κατευθυνόμενη μετανάστευση και ο έλεγχος των σχετικών κυτταρικών μηχανισμών μεσολαβούνται μέσω της ειδικής κυτταρικής αλληλεπίδρασης μεταξύ των υποδοχέων υαλουρονικού και της κυτταρικής επιφάνειας.[15] Σχηματίζει δεσμούς με αρκετές πρωτεϊνικές κινάσες που σχετίζονται με την κίνηση των κυττάρων, για παράδειγμα, εξωκυτταρική κινάση ρυθμιζόμενη από σήμα, κινάση εστιακής προσκόλλησης και άλλες τυροσινικές κινάσες που δεν είναι υποδοχείς.[15] Κατά τη διάρκεια της εμβρυϊκής ανάπτυξης, η διαδρομή μετανάστευσης μέσω της οποίας μεταναστεύουν τα κύτταρα της νευρικής ακρολοφίας είναι πλούσια σε υαλουρονικό. Το υαλουρονικό συνδέεται στενά με τη διαδικασία μετανάστευσης κυττάρων στη μήτρα κοκκιώδους ιστού και οι μελέτες δείχνουν ότι η κυτταρική κίνηση μπορεί να ανασταλεί, τουλάχιστον εν μέρει, από την αποδόμηση του υαλουρονικού ή τον αποκλεισμό της κατάληψης υποδοχέα υαλουρονικού.[15]

Παρέχοντας τη δυναμική στο κύτταρο, η σύνθεση υαλουρονικού έχει επίσης αποδειχθεί ότι σχετίζεται με τη μετανάστευση των κυττάρων.[15] Βασικά, το υαλουρονικό συντίθεται στην κυτταρική μεμβράνη και απελευθερώνεται απευθείας στο εξωκυτταρικό περιβάλλον.[15] Αυτό μπορεί να συμβάλει στο ενυδατωμένο μικροπεριβάλλον στις θέσεις σύνθεσης και είναι απαραίτητο για τη μετανάστευση των κυττάρων διευκολύνοντας την αποκόλληση των κυττάρων.[15]

Ιατρικές χρήσεις

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Το υαλουρονικό οξύ έχει εγκριθεί από τον FDA για τη θεραπεία της οστεοαρθρίτιδας του γόνατος μέσω ενδοαρθρικής ένεσης.[16] Μια ανασκόπηση του 2012 έδειξε ότι η ποιότητα των μελετών που υποστήριζαν αυτή τη χρήση ήταν ως επί το πλείστον κακή, με γενική απουσία σημαντικών οφελών και ότι η ενδοαρθρική ένεση υαλουρονικού θα μπορούσε ενδεχομένως να προκαλέσει ανεπιθύμητες ενέργειες.[17] Μια μετα-ανάλυση του 2020 διαπίστωσε ότι η ενδοαρθρική ένεση υαλουρονικού υψηλού μοριακού βάρους βελτίωσε τόσο τον πόνο όσο και τη λειτουργία σε άτομα με οστεοαρθρίτιδα γόνατος.[18]

Το υαλουρονικό οξύ έχει χρησιμοποιηθεί σε διάφορες συνθέσεις για τη δημιουργία τεχνητών δακρύων[19] για τη θεραπεία της ξηροφθαλμίας.[20]

Το υαλουρονικό οξύ είναι κοινό συστατικό σε προϊόντα περιποίησης δέρματος. Το υαλουρονικό οξύ χρησιμοποιείται ως δερματικό πληρωτικό στην αισθητική χειρουργική.[21] Συνήθως χορηγείται με ένεση είτε με κλασική αιχμηρή υποδερμική βελόνα είτε με μικροκάνουλα. Ορισμένες μελέτες έχουν προτείνει ότι η χρήση μικροκάνουλων μπορεί να μειώσει σημαντικά τις εμβολές των αγγείων κατά τη διάρκεια των ενέσεων.[22][23] Επί του παρόντος, το υαλουρονικό οξύ χρησιμοποιείται συχνά ως πληρωτικό μαλακών ιστών λόγω της βιοσυμβατότητας και της αναστρεψιμότητάς του.[22] Οι επιπλοκές περιλαμβάνουν αποκοπή νεύρων και μικροαγγείων, πόνο και μώλωπες. Ορισμένες ανεπιθύμητες ενέργειες μπορεί επίσης να εμφανιστούν μέσω ερυθήματος, κνησμού και αγγειακής απόφραξης. Η αγγειακή απόφραξη είναι η πιο ανησυχητική παρενέργεια λόγω της πιθανότητας νέκρωσης του δέρματος, ή ακόμα και τύφλωσης σε έναν ασθενή.[24][25][26][27][22] Σε ορισμένες περιπτώσεις, τα πληρωτικά υαλουρονικού οξέος μπορεί να οδηγήσουν σε κοκκιωματώδη αντίδραση ξένου σώματος.[28]

Δομή

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Το υαλουρονικό οξύ είναι πολυμερές δισακχαριτών, οι οποίοι αποτελούνται από D-γλυκουρονικό οξύ και N-ακετυλο-D-γλυκοζαμίνη, συνδεδεμένα μέσω εναλλασσόμενων β-(1→4) και β-(1→3) γλυκοσιδικών δεσμών. Το υαλουρονικό οξύ μπορεί να έχει 25.000 επαναλήψεις δισακχαρίτη. Τα πολυμερή του υαλουρονικού οξέος μπορούν να κυμαίνονται σε μέγεθος από 5.000 έως 20.000.000 Da in vivo. Το μέσο μοριακό βάρος στο ανθρώπινο αρθρικό υγρό είναι 3-4 εκατομμύρια Da, και το υαλουρονικό οξύ που καθαρίζεται από τον ανθρώπινο ομφάλιο λώρο είναι 3.140.000 Da.[2] Άλλες πηγές αναφέρουν μέσο μοριακό βάρος 7 εκατομμύρια Da για το αρθρικό υγρό.[1] Το υαλουρονικό οξύ περιέχει επίσης πυρίτιο, που κυμαίνεται από 350–1.900 μg/g ανάλογα με τη θέση στον οργανισμό.[29]

Βιοσύνθεση

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Το υαλουρονικό οξύ συντίθεται από μια κατηγορία ενσωματωμένων πρωτεϊνών μεμβράνης που ονομάζονται συνθάσες υαλουρονίου, από τις οποίες τα σπονδυλωτά έχουν τρεις τύπους: HAS1, HAS2 και HAS3. Αυτά τα ένζυμα επιμηκύνουν την υαλουρονάνη προσθέτοντας επανειλημμένα D -γλυκουρονικό οξύ και Ν- ακετυλ- D -γλυκοζαμίνη στον πολυσακχαρίτη καθώς αυτός εξωθείται μέσω του μεταφορέα ABC μέσω της κυτταρικής μεμβράνης στον εξωκυτταρικό χώρο.[30]

Η σύνθεση του υαλουρονικού οξέος έχει αποδειχθεί ότι αναστέλλεται από την 4-μεθυλουμπελλιφερόνη ( υμεκρομόνη ), ένα παράγωγο της 7-υδροξυ-4-μεθυλοκουμαρίνης.[31] Αυτή η εκλεκτική αναστολή (χωρίς αναστολή άλλων γλυκοζαμινογλυκανών) μπορεί να αποδειχθεί χρήσιμη στην πρόληψη της μετάστασης των κακοήθων καρκινικών κυττάρων.[32] Υπάρχει ανατροφοδότηση αναστολής της σύνθεσης υαλουρονάνης από υαλουρονικό χαμηλού μοριακού βάρους (<500 kDa) σε υψηλές συγκεντρώσεις, αλλά διέγερση από υαλουρονικό υψηλού μοριακού βάρους (>500 kDa), όταν ελέγχεται σε καλλιεργημένους ανθρώπινους αρθρικούς ινοβλάστες.[33]

Ο Bacillus subtilis το 2010 τροποποιήθηκε γενετικά για την παραγωγή υαλουρονών,[34] σε μια κατοχυρωμένη με δίπλωμα ευρεσιτεχνίας διαδικασία που παράγει προϊόν ανθρώπινης ποιότητας.

Αποδόμηση

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Το υαλουρονικό οξύ μπορεί να αποικοδομηθεί από μια οικογένεια ενζύμων που ονομάζονται υαλουρονιδάσες. Στον άνθρωπο, υπάρχουν τουλάχιστον επτά τύποι ενζύμων που μοιάζουν με υαλουρονιδάση, πολλά από τα οποία είναι ογκοκατασταλτικά. Τα προϊόντα αποικοδόμησης του υαλουρονικού, οι ολιγοσακχαρίτες και το υαλουρονικό πολύ χαμηλού μοριακού βάρους, παρουσιάζουν προαγγειογόνες ιδιότητες.[35] Επιπλέον, πρόσφατες μελέτες έδειξαν ότι θραύσματα υαλουρονάνης, όχι το φυσικό μόριο υψηλού μοριακού βάρους, μπορούν να προκαλέσουν φλεγμονώδεις αποκρίσεις σε μακροφάγα και δενδριτικά κύτταρα σε τραυματισμό ιστού και σε μεταμόσχευση δέρματος.[36][37]

Η υαλουρονάνη μπορεί επίσης να αποικοδομηθεί μέσω μη ενζυματικών αντιδράσεων. Αυτές περιλαμβάνουν όξινη και αλκαλική υδρόλυση, αποσύνθεση με υπερήχους, θερμική αποσύνθεση και αποικοδόμηση από οξειδωτικά.[38]

Ετυμολογία

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Το υαλουρονικό οξύ προέρχεται από την ελληνική λέξη ύαλος («όμοιο με γυαλί») και το ουρονικό οξύ[39] επειδή απομονώθηκε για πρώτη φορά από το υαλοειδές υγρό και έχει υψηλή περιεκτικότητα σε ουρονικό οξύ.

Ιστορία

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Το υαλουρονικό οξύ ελήφθη για πρώτη φορά από τους Καρλ Μέγερ και Τζον Πάλμεφ το 1934 από το υαλοειδές σώμα στο μάτι μιας αγελάδας.[40] Το πρώτο βιοϊατρικό προϊόν υαλουρονίου, το Healon, αναπτύχθηκε στις δεκαετίες του 1970 και του 1980 από τη Pharmacia,[41] και εγκρίθηκε για χρήση στη χειρουργική των οφθαλμών (π.χ. μεταμόσχευση κερατοειδούς, χειρουργική επέμβαση καταρράκτη, χειρουργική επέμβαση γλαυκώματος και χειρουργική επέμβαση για την αποκατάσταση της αποκόλλησης αμφιβληστροειδούς ). Άλλες βιοϊατρικές εταιρείες παράγουν επίσης μάρκες υαλουρονικού για οφθαλμικές επεμβάσεις. 

Το εγγενές υαλουρονικό οξύ έχει σχετικά σύντομο χρόνο ημιζωής (όπως βρέθηκε στα κουνέλια)[42] επομένως έχουν αναπτυχθεί διάφορες τεχνικές παραγωγής για την επέκταση του μήκους της αλυσίδας και τη σταθεροποίηση του μορίου για τη χρήση του σε ιατρικές εφαρμογές. Η εισαγωγή διασταυρούμενων δεσμών που βασίζονται σε πρωτεΐνες,[43] η εισαγωγή μορίων δέσμευσης ελεύθερων ριζών όπως η σορβιτόλη[44] και η ελάχιστη σταθεροποίηση των αλυσίδων υαλουρονικού μέσω χημικών παραγόντων όπως το NASHA (μη ζωικό σταθεροποιημένο υαλουρονικό οξύ)[45] είναι όλες οι τεχνικές που έχουν χρησιμοποιηθεί για τη διατήρηση της διάρκειας ζωής του.[46]

Στα τέλη της δεκαετίας του 1970, η εμφύτευση ενδοφθάλμιου φακού ακολουθήθηκε συχνά από σοβαρό οίδημα του κερατοειδούς, λόγω βλάβης των ενδοθηλιακών κυττάρων κατά τη διάρκεια της επέμβασης. Ήταν προφανές ότι χρειαζόταν ένα παχύρρευστο, διαυγές, φυσιολογικό λιπαντικό για να αποτρέψει μια τέτοια απόξεση των ενδοθηλιακών κυττάρων.[47][48]

Άλλα ζώα

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Το υαλουρονικό χρησιμοποιείται στη θεραπεία αρθρικών διαταραχών σε άλογα, ιδιαίτερα σε άλογα για αγώνες ή βαριά εργασία. Χρησιμοποιείται ιδιαίτερα στην αρθρίτιδα που σχετίζεται με οστεοαρθρίτιδα των ιπποειδών. Μπορεί να εγχυθεί απευθείας σε μια προσβεβλημένη άρθρωση ή ενδοφλέβια για λιγότερο εντοπισμένες διαταραχές. Μπορεί να προκαλέσει ήπια θέρμανση της άρθρωσης εάν γίνει απευθείας ένεση, αλλά αυτό δεν επηρεάζει την κλινική έκβαση. Το ενδοαρθρικά χορηγούμενο φάρμακο μεταβολίζεται πλήρως σε λιγότερο από μία εβδομάδα.[49]

Παραπομπές

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]
  1. ↑ 1,0 1,1 «Hyaluronan: its nature, distribution, functions and turnover». J. Intern. Med. 242 (1): 27–33. 1997. doi:10.1046/j.1365-2796.1997.00170.x. PMID 9260563. https://archive.org/details/sim_journal-of-internal-medicine_1997-07_242_1/page/27. 
  2. ↑ 2,0 2,1 «Differential effects of reactive oxygen species on native synovial fluid and purified human umbilical cord hyaluronate». Inflammation 17 (4): 403–15. 1993. doi:10.1007/bf00916581. PMID 8406685. 
  3. ↑ Stern, Robert, επιμ. (2009). Hyaluronan in cancer biology (1st έκδοση). San Diego, CA: Academic Press/Elsevier. ISBN 978-0-12-374178-3. 
  4. ↑ Itano, Naoki (2002). «Abnormal accumulation of hyaluronan matrix diminishes contact inhibition of cell growth and promotes cell migration». Proc Natl Acad Sci USA. doi:10.1073/pnas.052026799. https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.052026799. 
  5. ↑ «Hyaluronan catabolism: a new metabolic pathway». Eur. J. Cell Biol. 83 (7): 317–25. 2004. doi:10.1078/0171-9335-00392. PMID 15503855. 
  6. ↑ «Biosynthesis of hyaluronic acid by Streptococcus». J. Biol. Chem. 254 (14): 6252–6261. 1979. doi:10.1016/S0021-9258(18)50356-2. PMID 376529. http://www.jbc.org/content/254/14/6252.full.pdf. 
  7. ↑ «Hyaluronic acid capsule is a virulence factor for mucoid group A streptococci». Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 88 (19): 8317–8321. 1991. doi:10.1073/pnas.88.19.8317. PMID 1656437. Bibcode: 1991PNAS...88.8317W. 
  8. ↑ «Hyaluronic acid capsule and the role of streptococcal entry into keratinocytes in invasive skin infection». J. Clin. Invest. 98 (9): 1954–1958. 1996. doi:10.1172/JCI118998. PMID 8903312. 
  9. ↑ «Hyaluronan is not just a goo!». J. Clin. Invest. 106 (3): 335–336. 2000. doi:10.1172/JCI10706. PMID 10930435. PMC 314333. https://archive.org/details/sim_journal-of-clinical-investigation_2000-08_106_3/page/335. 
  10. ↑ «Hyaluronic acid in human articular cartilage. Age-related changes in content and size». Biochem. J. 250 (2): 435–441. 1988. doi:10.1042/bj2500435. PMID 3355532. PMC 1148875. https://archive.org/details/sim_biochemical-journal_1988-03-01_250_2/page/n140. 
  11. ↑ «Hyaluronan within fascia in the etiology of myofascial pain». Surg Radiol Anat 33 (10): 891–6. 2011. doi:10.1007/s00276-011-0876-9. PMID 21964857. 
  12. ↑ «Differential regulation of hyaluronan metabolism in the epidermal and dermal compartments of human skin by UVB irradiation». J. Invest. Dermatol. 127 (3): 687–97. 2007. doi:10.1038/sj.jid.5700614. PMID 17082783. 
  13. ↑ 13,0 13,1 Shaharudin, A.; Aziz, Z. (2 October 2016). «Effectiveness of hyaluronic acid and its derivatives on chronic wounds: a systematic review». Journal of Wound Care 25 (10): 585–592. doi:10.12968/jowc.2016.25.10.585. ISSN 0969-0700. PMID 27681589. 
  14. ↑ «Dermal Fillers Approved by the Center for Devices and Radiological Health». U S Food and Drug Administration. 26 Νοεμβρίου 2018. Ανακτήθηκε στις 11 Μαρτίου 2019. 
  15. ↑ 15,0 15,1 15,2 15,3 15,4 15,5 15,6 15,7 Litwiniuk, M; Krejner, A; Speyrer, MS; Gauto, AR; Grzela, T (2016). «Hyaluronic acid in inflammation and tissue regeneration.». Wounds 28 (3): 78–88. ISSN 1044-7946. PMID 26978861. https://www.woundsresearch.com/article/hyaluronic-acid-inflammation-and-tissue-regeneration. 
  16. ↑ Gower, Timothy. «Hyaluronic acid injections for osteoarthritis». US Arthritis Foundation. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 14 Μαΐου 2015. Ανακτήθηκε στις 16 Μαρτίου 2019. 
  17. ↑ «Viscosupplementation for osteoarthritis of the knee: a systematic review and meta-analysis». Ann. Intern. Med. 157 (3): 180–91. 2012. doi:10.7326/0003-4819-157-3-201208070-00473. PMID 22868835. https://www.researchgate.net/publication/230623196. 
  18. ↑ Phillips, Mark; Vannabouathong, Christopher; Devji, Tahira; Patel, Rahil; Gomes, Zoya; Patel, Ashaka; Dixon, Mykaelah; Bhandari, Mohit (2020). «Differentiating factors of intra‑articular injectables have a meaningful impact on knee osteoarthritis outcomes: a network meta‑analysis». Knee Surgery, Sports Traumatology, Arthroscopy 28 (9): 3031–3039. doi:10.1007/s00167-019-05763-1. PMID 31897550. 
  19. ↑ «Hyaluronic acid against dry and tired eyes». 
  20. ↑ «Over the counter (OTC) artificial tear drops for dry eye syndrome». Cochrane Database Syst Rev 2: CD009729. 2016. doi:10.1002/14651858.CD009729.pub2. PMID 26905373. 
  21. ↑ «Hyaluronic Acid: Uses, Side Effects, Interactions, Dosage, and Warning». WebMD. 2019. Ανακτήθηκε στις 16 Μαρτίου 2019. 
  22. ↑ 22,0 22,1 22,2 Wu, Kelun; Xie, Li; Wang, Muyao; Jiang, Yichen; Tang, Yingfeng; Wang, Hang (August 2018). «Comparison of the Microstructures and Properties of Different Microcannulas for Hyaluronic Acid Injection:». Plastic and Reconstructive Surgery 142 (2): 150e–159e. doi:10.1097/PRS.0000000000004573. 
  23. ↑ Lazzeri D, Agostini T. Blindness following cosmetic injec-tions of the face. Plast Reconstr Surg. 2012;129:995–1012.
  24. ↑ Alam M, Dover JS. Management of complications and sequelae with temporary injectable fillers. Plast Reconst Surg. 2007;120(Suppl):98S–105S.
  25. ↑ Niamtu J III. New lip and wrinkle fillers. Oral Maxillofac Surg Clin North Am. 2005;17:17–28, v.
  26. ↑ Niamtu J. Rejuvenation of the lip and perioral areas. In: Bell WH, Guerroro CA, eds. Distraction Osteogenesis of the Facial Skeleton. Hamilton, Ontario, Canada: Decker; 2007:38–48.
  27. ↑ Abduljabbar MH, Basendwh MA. Complications of hyaluronic acid fillers and their managements. JDDS2016;20:100–106.
  28. ↑ Edwards, PC; Fantasia, JE (2007). «Review of long-term adverse effects associated with the use of chemically-modified animal and nonanimal source hyaluronic acid dermal fillers.». Clinical Interventions in Aging 2 (4): 509–19. doi:10.2147/cia.s382. PMID 18225451. 
  29. ↑ Schwarz, K. (1973-05-01). «A bound form of silicon in glycosaminoglycans and polyuronides». Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 70 (5): 1608–1612. doi:10.1073/pnas.70.5.1608. ISSN 0027-8424. PMID 4268099. Bibcode: 1973PNAS...70.1608S. 
  30. ↑ «Hyaluronan export by the ABC transporter MRP5 and its modulation by intracellular cGMP». J. Biol. Chem. 282 (29): 20999–1004. 2007. doi:10.1074/jbc.M700915200. PMID 17540771. 
  31. ↑ «A novel mechanism for the inhibition of hyaluronan biosynthesis by 4-methylumbelliferone». J. Biol. Chem. 279 (32): 33281–33289. 2004. doi:10.1074/jbc.M405918200. PMID 15190064. 
  32. ↑ «A hyaluronan synthase suppressor, 4-methylumbelliferone, inhibits liver metastasis of melanoma cells». FEBS Lett. 579 (12): 2722–6. 2005. doi:10.1016/j.febslet.2005.03.079. PMID 15862315. 
  33. ↑ Smith, MM; Ghosh, P (1987). «The synthesis of hyaluronic acid by human synovial fibroblasts is influenced by the nature of the hyaluronate in the extracellular environment». Rheumatol Int 7 (3): 113–22. doi:10.1007/bf00270463. PMID 3671989. https://archive.org/details/sim_rheumatology-international_1987-08_7_3/page/113. 
  34. ↑ «Novozymes Biopharma | Produced without the use of animal-derived materials or solvents». Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 15 Σεπτεμβρίου 2010. Ανακτήθηκε στις 19 Οκτωβρίου 2010. 
  35. ↑ «Oligosaccharides of hyaluronan induce angiogenesis through distinct CD44 and RHAMM-mediated signalling pathways involving Cdc2 and gamma-adducin». Int. J. Oncol. 35 (4): 761–773. 2009. doi:10.3892/ijo_00000389. PMID 19724912. 
  36. ↑ «Pathophysiology of the peritoneal membrane during peritoneal dialysis: the role of hyaluronan». J. Biomed. Biotechnol. 2011: 1–11. 2011. doi:10.1155/2011/180594. PMID 22203782. 
  37. ↑ «The role of hyaluronan degradation products as innate alloimmune agonists». Am. J. Transplant. 6 (11): 2622–2635. 2006. doi:10.1111/j.1600-6143.2006.01537.x. PMID 17049055. 
  38. ↑ Stern, Robert; Kogan, Grigorij; Jedrzejas, Mark J.; Šoltés, Ladislav (1 November 2007). «The many ways to cleave hyaluronan». Biotechnology Advances 25 (6): 537–557. doi:10.1016/j.biotechadv.2007.07.001. PMID 17716848. 
  39. ↑ Meyer, Karl; Palmer, John W. (December 1934). «THE POLYSACCHARIDE OF THE VITREOUS HUMOR». Journal of Biological Chemistry 107 (3): 629–634. doi:10.1016/s0021-9258(18)75338-6. 
  40. ↑ Necas, J.; Bartosikova, L.; Brauner, P.; Kolar, J. (5 September 2008). «Hyaluronic acid (hyaluronan): a review». Veterinární Medicína 53 (8): 397–411. doi:10.17221/1930-VETMED. 
  41. ↑ «Ophthalmic Viscosurgical Devices: History». Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 3 Δεκεμβρίου 2021. Ανακτήθηκε στις 14 Απριλίου 2022. 
  42. ↑ «Turnover of hyaluronan in synovial joints: elimination of labelled hyaluronan from the knee joint of the rabbit». Exp. Physiol. 76 (1): 125–134. 1991. doi:10.1113/expphysiol.1991.sp003474. PMID 2015069. 
  43. ↑ «Hylan G-F 20 single-injection formulation». Drugs Aging 27 (1): 77–85. 2010. doi:10.2165/11203900-000000000-00000. PMID 20030435. 
  44. ↑ «Home». 
  45. ↑ Avantaggiato, A; Girardi, A; Palmieri, A; Pascali, M; Carinci, F (August 2015). «Bio-Revitalization: Effects of NASHA on Genes Involving Tissue Remodeling.». Aesthetic Plastic Surgery 39 (4): 459–64. doi:10.1007/s00266-015-0514-8. PMID 26085225. 
  46. ↑ «DUROLANE». Bioventus OA Knee Pain Relief. 
  47. ↑ Miller, D.; O'Connor, P.; William, J. (1977). «Use of Na-Hyaluronate during intraocular lens implantation in rabbits». Ophthal. Surg. 8: 58–61. 
  48. ↑ Miller, D.· Stegmann, R. (1983). Healon: A Comprehensive Guide to its Use in Ophthalmic Surgery. New York: J Wiley. 
  49. ↑ «Dechra Veterinary Products». www.dechra.co.uk.