Υδροκωδόνη

Υδροκωδόνη

Ονομασία IUPAC
4,5α-epoxy-3-methoxy-17-methylmorphinan-6-one
Κλινικά δεδομένα
Εμπορικές ονομασίες	Hysingla ER, Zohydro ER
AHFS/Drugs.com	monograph
MedlinePlus	a601006
Δεδομένα άδειας	ΗΠΑ DailyMed: Hydrocodone
Κατηγορία ασφαλείας κύησης	US: C (Δεν έχει αποκλειστεί ο κίνδυνος)
Πιθανότητα εξάρτησης	Υψηλή[1]
Οδοί χορήγησης	Κλινικά: από το στόμα[2] Άλλες: ενδορρινικά, διορθικά
Κυκλοφορία
Κυκλοφορία	AU: Παράρτημα 8 CA: Παράρτημα I UK: Τάξη A US: Παράρτημα ΙΙ
Φαρμακοκινητική
Βιοδιαθεσιμότητα	Από το στόμα: 70%[3]
Πρωτεϊνική σύνδεση	Χαμηλή[3][4]
Μεταβολισμός	Ήπαρ: CYP3A4 (κύριο), CYP2D6[5]
Μεταβολίτες	• Νορυδροκωδόνη[5] • Υδρομορφόνη[5] • Άλλοι[5]
Έναρξη δράση	10–20 λεπτά[2]
Βιολογικός χρόνος ημιζωής	Κατά μέσο όρο: 3,8 ώρες[6] Εύρος: 3,3–4,4 ώρες[2]
Διάρκεια δράσης	4–8 ώρες[2]
Απέκκριση	Ούρα[7][8]
Κωδικοί
Αριθμός CAS	125-29-1^Y
Κωδικός ATC	R05DA03
PubChem	CID 5284569
IUPHAR/BPS	7081
DrugBank	DB00956^Y
ChemSpider	4447623^Y
UNII	6YKS4Y3WQ7^Y
KEGG	D08045^Y
ChEBI	CHEBI:5779^Y
ChEMBL	CHEMBL1457^Y
Συνώνυμα	Dihydrocodeinone, hydrocodone bitartrate
Χημικά στοιχεία
Χημικός τύπος	C18H21NO3
Μοριακή μάζα	299,37 g·mol^−1
SMILES O=C4[C@@H]5Oc1c2c(ccc1OC)C[C@H]3N(CC[C@]25[C@H]3CC4)C
InChI InChI=1S/C18H21NO3/c1-19-8-7-18-11-4-5-13(20)17(18)22-16-14(21-2)6-3-10(15(16)18)9-12(11)19/h3,6,11-12,17H,4-5,7-9H2,1-2H3/t11-,12+,17-,18-/m0/s1^Y Key:LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N^Y
(verify)

Η υδροκωδόνη, που πωλείται με την επωνυμία Zohydro ER, μεταξύ άλλων, είναι ημισυνθετικό οπιοειδές που χρησιμοποιείται για τη θεραπεία σοβαρού πόνου παρατεταμένης διάρκειας, εάν άλλα μέτρα δεν είναι επαρκή.^[9][10] Χρησιμοποιείται επίσης ως κατασταλτικό του βήχα σε ενήλικες.^[9] Λαμβάνεται από το στόμα. Συνήθως πωλείται ως συνδυασμοί ακεταμινοφαίνης / υδροκωδόνης ή ιβουπροφαίνης / υδροκωδόνης.^[11] Από μόνη της πωλείται σε σύνθεση μακράς δράσης.

Συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες περιλαμβάνουν ζάλη, υπνηλία, ναυτία και δυσκοιλιότητα.^[9] Σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες μπορεί να περιλαμβάνουν κατάχρηση, χαμηλή αρτηριακή πίεση, επιληπτικές κρίσεις, παράταση QT, αναπνευστική καταστολή και σύνδρομο σεροτονίνης.^[9] Η ταχεία μείωση της δόσης μπορεί να οδηγήσει σε σύνδρομο στέρησης οπιοειδών. Δεν συνιστάται η χρήση κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης ή του θηλασμού.^[12] Η υδροκωδόνη πιστεύεται ότι δρα ενεργοποιώντας υποδοχείς οπιοειδών, κυρίως στον εγκέφαλο και στον νωτιαίο μυελό.^[9] Τα 10mg υδροκωδόνης είναι ισοδύναμα με περίπου 10 mg μορφίνης από το στόμα.^[13]

Η υδροκωδόνη κατοχυρώθηκε με δίπλωμα ευρεσιτεχνίας το 1923, ενώ το παρασκεύασμα μακράς δράσης εγκρίθηκε για ιατρική χρήση στις Ηνωμένες Πολιτείες το 2013.^[9][14] Συνήθως συνταγογραφείται στις Ηνωμένες Πολιτείες, οι οποίες κατανάλωσαν το 99% της παγκόσμιας προσφοράς από το 2010.^[15] Το 2017, ήταν η 118η πιο συχνά συνταγογραφούμενη φαρμακευτική αγωγή στις Ηνωμένες Πολιτείες, με περισσότερες από έξι εκατομμύρια συνταγές.^[16][17] Κατασκευάζεται από την παπαρούνα του οπίου αφού μετατραπεί σε κωδεΐνη.^[18]

Ιατρικές χρήσεις

Η υδροκωδόνη χρησιμοποιείται για τη θεραπεία μέτριου έως σοβαρού πόνου. Σε υγρές μορφές, χρησιμοποιείται για τη θεραπεία του βήχα.^[9] Σε μια μελέτη που συνέκρινε τη δραστικότητα της υδροκωδόνης με εκείνη της οξυκωδόνης, διαπιστώθηκε ότι χρειάστηκε 50% περισσότερη υδροκωδόνη για να επιτευχθεί ο ίδιος βαθμός μύσης (συστολή των κορών).^[19] Οι ερευνητές το ερμήνευσαν αυτό να σημαίνει ότι η οξυκωδόνη είναι περίπου 50% πιο ισχυρή από την υδροκωδόνη.

Ωστόσο, σε μια μελέτη ασθενών σε τμήματα επειγόντων περιστατικών με κατάγματα, διαπιστώθηκε ότι ίση ποσότητα οποιουδήποτε φαρμάκου παρείχε τον ίδιο βαθμό ανακούφισης του πόνου, υποδεικνύοντας ότι υπάρχει μικρή πρακτική διαφορά μεταξύ τους όταν χρησιμοποιείται για το σκοπό αυτό.^[20] Ορισμένες αναφορές αναφέρουν ότι η αναλγητική δράση της υδροκωδόνης ξεκινά σε 20-30 λεπτά και διαρκεί περίπου 4-8 ώρες.^[21] Σύμφωνα με τις πληροφορίες του κατασκευαστή, η έναρξη της δράσης είναι περίπου 10-30 λεπτά και η διάρκεια είναι περίπου 4-6 ώρες.^[22] Το συνιστώμενο διάστημα δοσολογίας είναι 4-6 ώρες.

Διαθέσιμες μορφές

Η υδροκωδόνη διατίθεται σε ποικιλία σκευασμάτων για στοματική χορήγηση:^[23][24][25]

• Η αρχική από του στόματος μορφή υδροκωδόνης μόνο, το Dicodid, ως δισκία άμεσης απελευθέρωσης 5 και 10 mg διατίθενται με ιατρική συνταγή στην ηπειρωτική Ευρώπη ανά εθνικό νόμο για τον έλεγχο των ναρκωτικών και τους συνταγογραφούμενους νόμους και τον τίτλο 76 της Συνθήκης Σένγκεν, αλλά η διυδροκωδεΐνη έχει χρησιμοποιηθεί ευρύτερα για τις ίδιες ενδείξεις ξεκινώντας από τις αρχές της δεκαετίας του 1920, με την υδροκωδόνη να ρυθμίζεται με τον ίδιο τρόπο με τη μορφίνη στο γερμανικό νόμο για τα ναρκωτικά (Betäubungsmittelgesetz), του ίδιου ονόματος νόμο στην Ελβετία και τον αυστριακό Suchtmittelgesetz, ενώ η διυδροκωδεΐνη ρυθμίζεται όπως η κωδεΐνη. Για αρκετές δεκαετίες, τα διαθέσιμα προϊόντα υγρής υδροκωδόνης είναι φάρμακα για το βήχα.
• Η υδροκωδόνη συν οματροπίνη (Hycodan) με τη μορφή μικρών δισκίων για βήχα και ιδιαίτερα τον νευροπαθητικό μέτριο πόνο (η οματροπίνη, ένα αντιχολινεργικό, είναι χρήσιμη και στις δύο αυτές περιπτώσεις και αποτελεί αποτρεπτικό της σκόπιμης υπερδοσολογίας) χρησιμοποιήθηκε ευρύτερα από το Dicodid και επισημάνθηκε ως φάρμακο για το βήχα στις Ηνωμένες Πολιτείες, ενώ το Vicodin και παρόμοια φάρμακα ήταν οι επιλογές για αναλγησία.
• Η υδροκωδόνη παρατεταμένης αποδέσμευσης σε σιρόπι απελευθέρωσης που περιέχει επίσης χλωροφαινίνη / χλωροφαινιραμίνη είναι φάρμακο για το βήχα που ονομάζεται Tussionex στη Βόρεια Αμερική. Στην Ευρώπη, χρησιμοποιούνται παρόμοια σιρόπια απελευθέρωσης που περιέχουν κωδεΐνη (πολυάριθμα), διυδροκωδεΐνη (Paracodin Retard Hustensaft), νικοκοδίνη (Tusscodin), ακετυλοδιϋδροκωδεΐνη, διονίνη και νικοδικωδεΐνη.
• Υδροκωδόνη άμεσης απελευθέρωσης με παρακεταμόλη (ακεταμινοφαίνη) (Vicodin, Lortab, Lorcet, Maxidone, Norco, Zydone)
• Υδροκωδόνη άμεσης απελευθέρωσης με ιβουπροφαίνη (Vicoprofen, Ibudone, Reprexain)
• Υδροκωδόνη άμεσης απελευθέρωσης με ασπιρίνη (Alor 5/500, Azdone, Damason-P, Lortab ASA, Panasal 5/500)
• Υδροκωδόνη ελεγχόμενης απελευθέρωσης (Hysingla ER από την Purdue Pharma, Zohydro ER)^[26]

Η υδροκωδόνη δεν διατίθεται σε παρεντερική ή άλλη μη στοματική μορφή.^[2]

Παρενέργειες

Συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες της υδροκωδόνης είναι ναυτία, έμετος, δυσκοιλιότητα, υπνηλία, ζάλη, άγχος, ασυνήθιστα χαρούμενη ή λυπημένη διάθεση, ξηρός λαιμός, δυσκολία στην ούρηση, εξάνθημα, κνησμός και συστολή των οφθαλμικών κορών. Σοβαρές παρενέργειες περιλαμβάνουν αργή ή ακανόνιστη αναπνοή και σφίξιμο στο στήθος.^[27]

Αρκετές περιπτώσεις προοδευτικής αμφοτερόπλευρης απώλειας ακοής που δεν ανταποκρίνονται στη θεραπεία με στεροειδή έχουν περιγραφεί ως σπάνια ανεπιθύμητη ενέργεια στην κατάχρηση υδροκωδόνης / παρακεταμόλης. Αυτή η ανεπιθύμητη ενέργεια θεωρείται από ορισμένους ότι οφείλεται στην ωτοτοξικότητα της υδροκοδόνης.^[28][29] Άλλοι ερευνητές έχουν προτείνει ότι η παρακεταμόλη είναι ο πρωταρχικός παράγοντας υπεύθυνος για την ωτοτοξικότητα.^[30][31]

Η υδροκοδόνη ανήκει στην κατηγορία εγκυμοσύνης Γ σύμφωνα με τον Οργανισμό Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA) των ΗΠΑ. Δεν έχουν διεξαχθεί επαρκείς και καλά ελεγχόμενες μελέτες σε ανθρώπους. Ένα νεογέννητο μιας μητέρας που λαμβάνει οπιοειδή φάρμακα τακτικά πριν από τη γέννηση θα εξαρτάται φυσικά. Το μωρό μπορεί επίσης να εμφανίσει αναπνευστική καταστολή εάν η δόση των οπιοειδών ήταν υψηλή.^[32] Μια επιδημιολογική μελέτη έδειξε ότι η θεραπεία με οπιοειδή κατά τη διάρκεια της πρώιμης εγκυμοσύνης οδηγεί σε αυξημένο κίνδυνο διαφόρων γενετικών ανωμαλιών.^[33]

Τα συμπτώματα της υπερδοσολογίας υδροκωδόνης περιλαμβάνουν συσταλμένες ή διευρυμένες κόρες, αργή, ρηχή ή σταματημένη αναπνοή, επιβραδυμένο ή σταματημένο καρδιακό παλμό, κρύο ή μπλε δέρμα, υπερβολική υπνηλία, απώλεια συνείδησης, επιληπτικές κρίσεις ή θάνατο.^[27]

Η υδροκωδόνη μπορεί να γίνει συνήθεια, προκαλώντας σωματική και ψυχολογική εξάρτηση. Η πιθανότητα κατάχρησης είναι παρόμοια με τη μορφίνη και λιγότερο από την οξυκωδόνη.^[34]

Αλληλεπιδράσεις

Οι ασθενείς που καταναλώνουν αλκοόλ, άλλα οπιοειδή, αντιχολινεργικά αντιισταμινικά, αντι-ψυχωτικά, παράγοντες κατά του άγχους ή άλλα κατασταλτικά του κεντρικού νευρικού συστήματος (ΚΝΣ) μαζί με υδροκωδόνη μπορεί να παρουσιάζουν πρόσθετη καταστολή του ΚΝΣ.^[32] Η υδροκωδόνη μπορεί να αλληλεπιδράσει με σεροτονινεργικά φάρμακα.^[35]

Φαρμακολογία

Φαρμακοδυναμική

Η υδροκωδόνη είναι ένας εξαιρετικά επιλεκτικός αγωνιστής του μ-υποδοχέα οπιοειδών (MOR).^[21][36][37] Αυτός είναι ο κύριος βιολογικός στόχος του ενδογενούς οπιοειδούς νευροπεπτιδίου β-ενδορφίνη.^[38] Η υδροκωδόνη έχει χαμηλή συγγένεια για τον δ-υποδοχέα οπιοειδών (DOR) και τον κ-υποδοχέα οπιοειδών (KOR), όπου είναι επίσης αγωνιστής.

Μελέτες έχουν δείξει ότι η υδροκωδόνη είναι ισχυρότερη από την κωδεΐνη, αλλά μόνο το ένα δέκατο τόσο ισχυρή όσο η μορφίνη στη σύνδεση με τους υποδοχείς και αναφέρεται ότι είναι μόνο 59% ισχυρή όσο η μορφίνη στις αναλγητικές της ιδιότητες. Ωστόσο, σε δοκιμές που πραγματοποιήθηκαν σε πιθήκους ρήσους, η αναλγητική ισχύς της υδροκωδόνης ήταν στην πραγματικότητα υψηλότερη από τη μορφίνη.^[6] Η από του στόματος υδροκωδόνη έχει μέσο ισοδύναμο παράγοντα ημερήσιας δόσης (MEDD) 0,4, που σημαίνει ότι 1 mg υδροκωδόνης ισοδυναμεί με 0,4 mg ενδοφλέβιας μορφίνης. Ωστόσο, λόγω της χαμηλής στοματικής βιοδιαθεσιμότητας της μορφίνης, υπάρχει αντιστοιχία 1:1 μεταξύ της μορφίνης που χορηγείται από το στόμα και της υδροκωδόνης από του στόματος.^[39] Η σχετική ισχύς ανά χιλιοστογραμμάριο της υδροκωδόνης προς την κωδεΐνη δίδεται ως 6 φορές, δηλαδή 5 mg έχουν αποτέλεσμα 30 mg κωδεΐνης.  ^{[ <span title="This claim needs references to reliable sources. (May 2015)">απαιτείται παραπομπή</span> ]}

Φαρμακοκινητική

Απορρόφηση

Η υδροκωδόνη διατίθεται φαρμακευτικά μόνο ως από του στόματος φάρμακο.^[2] Απορροφάται καλά, αλλά η βιοδιαθεσιμότητα από το στόμα της υδροκωδόνης είναι μόνο περίπου 25%.^[4] Η έναρξη της δράσης της υδροκωδόνης μέσω αυτής της οδού είναι 10 έως 20 λεπτά, με μέγιστη επίδραση (T<sub id="mwAYo">max</sub>) που εμφανίζεται στα 30 έως 60 λεπτά,^[40] και έχει διάρκεια 4 έως 8 ώρες.

Ο όγκος κατανομής της υδροκωδόνης είναι 3,3 έως 4,7 L / kg. Η δέσμευση της υδροκωδόνης με τις πρωτεΐνες του πλάσματος είναι 20 έως 50%^[21]

Μεταβολισμός

Στο ήπαρ, η υδροκοδόνη μετασχηματίζεται σε αρκετούς μεταβολίτες, συμπεριλαμβανομένων της νοϋδροκωδόνης, της υδρομορφόνης, της 6α-υδροκωδόλης (διυδροκωδεΐνη) και της 6β-υδροκωδόλης.^[5] Οι 6α- και 6β-υδρομορφόλη σχηματίζονται επίσης και οι μεταβολίτες της υδροκωδόνης συζεύονται (μέσω γλυκουρονιδίωσης).^[41][42] Η υδροκωδόνη έχει τελικό χρόνο ημιζωής κατα μέσο όρο 3,8 ώρες (εύρος 3,3–4,4 ώρες).^[6][2] Το ηπατικό ένζυμο κυτόχρωμα P450 CYP2D6 μετατρέπει την υδροκωδόνη σε υδρομορφόνη, ένα πιο ισχυρό οπιοειδές (5 φορές υψηλότερη συγγένεια δέσμευσης με τους MOR).^[43] Ωστόσο, οι εκτεταμένοι και κακοί μεταβολιστές του κυτοχρώματος 450 CYP2D6 είχαν παρόμοιες φυσιολογικές και υποκειμενικές αποκρίσεις στην υδροκοδόνη και η κινιδίνη, ένας αναστολέας του CYP2D6, δεν άλλαξε τις αποκρίσεις των εκτεταμένων μεταβολιστών, υποδηλώνοντας ότι η αναστολή του μεταβολισμού της υδροκωδόνης του CYP2D6 δεν έχει πρακτική σημασία.^[44][45] Οι εξαιρετικά γρήγοροι μεταβολιστές του CYP2D6 (1-2% του πληθυσμού) μπορεί να έχουν αυξημένη απόκριση στην υδροκωδόνη. Ωστόσο, ο μεταβολισμός της υδροκωδόνης σε αυτόν τον πληθυσμό δεν έχει μελετηθεί.^[46]

Η νορυδροκωδόνη, ο κύριος μεταβολίτης της υδροκωδόνης, σχηματίζεται κυρίως από την οξείδωση που καταλύεται από το CYP3A4.^[5] Σε αντίθεση με την υδρομορφόνη, περιγράφεται ως ανενεργή.^[43] Ωστόσο, η νορυδροκωδόνη είναι στην πραγματικότητα ένας αγωνιστής των MOR με παρόμοια ισχύ με την υδροκωδόνη, αλλά έχει βρεθεί ότι παράγει μόνο ελάχιστη αναλγησία όταν χορηγείται περιφερειακά σε ζώα (πιθανότατα οφείλεται κακή διείσδυση μέσω του αιματοεγκεφαλικού φραγμού και συνεπώς του κεντρικού νευρικού συστήματος ).^[47] Η αναστολή του CYP3A4 σε ένα παιδί που, επιπλέον, ήταν κακός μεταβολιστής του CYP2D6, είχε ως αποτέλεσμα θανατηφόρα υπερδοσολογία υδροκοδόνης.^[48] Περίπου το 40% του μεταβολισμού της υδροκωδόνης αποδίδεται σε καταλυόμενες από το κυτόχρωμα Ρ450 αντιδράσεις.^[49]

Εξάλειψη

Η υδροκωδόνη απεκκρίνεται στα ούρα, κυρίως με τη μορφή συζευγμάτων.

Ιστορία

Η υδροκωδόνη συντέθηκε για πρώτη φορά στη Γερμανία το 1920 από τους Καρλ Μάνιχ και Ελένε Λοβενχάιμ.^[50] Εγκρίθηκε από την Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων στις 23 Μαρτίου 1943 προς πώληση στις Ηνωμένες Πολιτείες και εγκρίθηκε από την Health Canada προς πώληση στον Καναδά με την επωνυμία Hycodan.^[51][52]

Παραπομπές

1. Bonewit-West, Kathy· Hunt, Sue A.· Applegate, Edith (2012). Today's Medical Assistant: Clinical and Administrative Procedures. Elsevier Health Sciences. σελ. 571. ISBN 9781455701506. 
2. Jennifer A. Elliott· Howard S. Smith (19 Απριλίου 2016). Handbook of Acute Pain Management. CRC Press. σελίδες 79–. ISBN 978-1-4665-9635-1. 
3. Gary S. Firestein· Ralph Budd· Sherine E. Gabriel· Iain B. McInnes· James R. O'Dell (21 Ιουνίου 2016). Kelley and Firestein's Textbook of Rheumatology. Elsevier Health Sciences. σελίδες 1081–. ISBN 978-0-323-41494-4. 
4. Bruce A. Chabner· Dan L. Longo (8 Νοεμβρίου 2010). Cancer Chemotherapy and Biotherapy: Principles and Practice. Lippincott Williams & Wilkins. σελίδες 700–. ISBN 978-1-60547-431-1. 
5. Shufeng Zhou (6 Απριλίου 2016). Cytochrome P450 2D6: Structure, Function, Regulation and Polymorphism. CRC Press. σελίδες 164–. ISBN 978-1-4665-9788-4. 
6. Mellar P. Davis· Paul Glare (2005). Opioids in Cancer Pain. Oxford University Press. σελίδες 59–68. ISBN 978-0-19-852943-9. 
7. Martin H. Bluth (16 Νοεμβρίου 2016). Toxicology and Drug Testing, An Issue of Clinics in Laboratory Medicine, E-Book. Elsevier Health Sciences. σελίδες 85–. ISBN 978-0-323-47795-6. 
8. Howard S. Smith (21 Φεβρουαρίου 2013). Opioid Therapy in the 21st Century. OUP USA. σελίδες 68–. ISBN 978-0-19-984497-5. 
9. «Hydrocodone Bitartrate Monograph for Professionals». Drugs.com. American Society of Health-System Pharmacists. Ανακτήθηκε στις 15 Απριλίου 2019. 
10. «Hydrocodone: MedlinePlus Drug Information». medlineplus.gov. Ανακτήθηκε στις 15 Απριλίου 2019. 
11. Briggs, Gerald G.· Freeman, Roger K. (2011). Drugs in Pregnancy and Lactation: A Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Lippincott Williams & Wilkins. σελ. 692. ISBN 9781608317080. 
12. «Hydrocodone Use During Pregnancy». Drugs.com. Ανακτήθηκε στις 15 Απριλίου 2019. 
13. «Opioid Dose Calculator». Agency Medical Directors' Group. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 10 Φεβρουαρίου 2016. Ανακτήθηκε στις 15 Απριλίου 2019. 
14. Fischer, Jnos· Ganellin, C. Robin (2006). Analogue-based Drug Discovery. John Wiley & Sons. σελ. 526. ISBN 9783527607495. 
15. «Making Some Painkillers Harder to Get». The New York Times. 21 February 2013. https://www.nytimes.com/2013/02/22/opinion/making-some-painkillers-harder-to-get.html. Ανακτήθηκε στις 15 April 2019. 
16. «The Top 300 of 2020». ClinCalc. Ανακτήθηκε στις 11 Απριλίου 2020. 
17. «Hydrocodone Bitartrate - Drug Usage Statistics». ClinCalc. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 11 Απριλίου 2020. Ανακτήθηκε στις 11 Απριλίου 2020. 
18. Stoker, H. Stephen (2012). General, Organic, and Biological Chemistry. Cengage Learning. σελ. 567. ISBN 9781133711285. 
19. «Within-subject comparison of the psychopharmacological profiles of oral hydrocodone and oxycodone combination products in non-drug-abusing volunteers». Drug Alcohol Depend 101 (1–2): 107–14. April 2009. doi:10.1016/j.drugalcdep.2008.11.013. PMID 19118954. https://zenodo.org/record/896375. 
20. «Comparison of oxycodone and hydrocodone for the treatment of acute pain associated with fractures: a double-blind, randomized, controlled trial». Acad Emerg Med 12 (4): 282–8. April 2005. doi:10.1197/j.aem.2004.12.005. PMID 15805317. 
21. «Pharmacology of opioids in the treatment of chronic pain syndromes». Pain Physician 14 (4): E343–60. 2011. PMID 21785485. 
22. «Opioid (Narcotic Analgesics and Acetaminophen Systemic )». Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 22 Μαρτίου 2014. Ανακτήθηκε στις 22 Μαρτίου 2014. 
23. Mary Lynn McPherson (24 Αυγούστου 2009). Demystifying Opioid Conversion Calculations: A Guide for Effective Dosing. ASHP. σελίδες 187–188. ISBN 978-1-58528-297-5. 
24. Jan Odom-Forren· Cecil Drain (11 Φεβρουαρίου 2008). PeriAnesthesia Nursing: A Critical Care Approach. Elsevier Health Sciences. σελίδες 751–. ISBN 978-1-4377-2610-7. 
25. Linda Skidmore-Roth (27 Ιουνίου 2013). Mosby's Drug Guide for Nursing Students, with 2014 Update. Elsevier Health Sciences. σελίδες 524–. ISBN 978-0-323-22268-6. 
26. Vadivelu, Nalini; Schermer, Erika; Kodumudi, Gopal; Berger, Jack M. (2016). «The Clinical Applications of Extended-Release Abuse-Deterrent Opioids». CNS Drugs 30 (7): 637–646. doi:10.1007/s40263-016-0357-0. ISSN 1172-7047. PMID 27290716. 
27. MedlinePlus; Drug Information: Hydrocodone. Last Revised—1 October 2008. Retrieved on 20 April 2013.
28. «Profound hearing loss associated with hydrocodone/acetaminophen abuse». Am J Otol 21 (2): 188–91. Mar 2000. doi:10.1016/S0196-0709(00)80007-1. PMID 10733182. 
29. «Hydrocodone use and sensorineural hearing loss». Pain Physician 10 (3): 467–72. May 2007. PMID 17525781. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 23 July 2011. https://web.archive.org/web/20110723082234/http://www.painphysicianjournal.com/linkout_vw.php?issn=1533-3159&vol=10&page=467. 
30. «Acetaminophen ototoxicity after acetaminophen/hydrocodone abuse: evidence from two parallel in vitro mouse models». Otolaryngol Head Neck Surg 142 (6): 814–9, 819.e1–2. June 2010. doi:10.1016/j.otohns.2010.01.010. PMID 20493351. https://archive.org/details/sim_otolaryngology-head-and-neck-surgery_2010-06_142_6/page/814. 
31. «Analgesic use and the risk of hearing loss in men». Am. J. Med. 123 (3): 231–7. March 2010. doi:10.1016/j.amjmed.2009.08.006. PMID 20193831. PMC 2831770. https://archive.org/details/sim_american-journal-of-medicine_2010-03_123_3/page/231. 
32. «REPREXAIN (hydrocodone bitartrate, ibuprofen) tablet, film coated». dailymed.nlm.nih.gov. NIH. Ανακτήθηκε στις 27 Απριλίου 2013. 
33. «Maternal treatment with opioid analgesics and risk for birth defects». Am. J. Obstet. Gynecol. 204 (4): 314.e1–11. April 2011. doi:10.1016/j.ajog.2010.12.039. PMID 21345403. 
34. «Likeability and abuse liability of commonly prescribed opioids». J Med Toxicol 8 (4): 335–40. December 2012. doi:10.1007/s13181-012-0263-x. PMID 22992943. 
35. «The serotonin syndrome». N. Engl. J. Med. 352 (23): 2454–6; author reply 2454–6. June 2005. doi:10.1056/NEJM200506093522320. PMID 15948273. 
36. «Activation of G-proteins by morphine and codeine congeners: insights to the relevance of O- and N-demethylated metabolites at mu- and delta-opioid receptors». J. Pharmacol. Exp. Ther. 308 (2): 547–54. February 2004. doi:10.1124/jpet.103.058602. PMID 14600248. https://archive.org/details/sim_journal-of-pharmacology-and-experimental-therapeutics_2004-02_308_2/page/547. 
37. «Serotonin and norepinephrine uptake inhibiting activity of centrally acting analgesics: structural determinants and role in antinociception». J. Pharmacol. Exp. Ther. 274 (3): 1263–70. September 1995. PMID 7562497. http://jpet.aspetjournals.org/content/274/3/1263.short. 
38. Nicholas J Talley· Brad Frankum (10 Φεβρουαρίου 2015). Essentials of Internal Medicine 3e. Elsevier Health Sciences. σελίδες 491–. ISBN 978-0-7295-8081-6. 
39. «Instructions for Mean Equivalent Daily Dose (MEDD)» (PDF). Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο (PDF) στις 27 Ιουλίου 2011. Ανακτήθηκε στις 22 Αυγούστου 2010. 
40. Mary C. Brucker· Tekoa L. King (8 Σεπτεμβρίου 2015). Pharmacology for Women's Health. Jones & Bartlett Publishers. σελίδες 322–. ISBN 978-1-284-05748-5. 
41. Steven B. Karch (9 Οκτωβρίου 2007). Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Abused Drugs. CRC Press. σελίδες 56–. ISBN 978-1-4200-5460-6. 
42. Amitava Dasgupta· Jorge L. Sepulveda (22 Ιανουαρίου 2013). Accurate Results in the Clinical Laboratory: A Guide to Error Detection and Correction. Newnes. σελίδες 239–. ISBN 978-0-12-415858-0. 
43. Amitava Dasgupta· Loralie J. Langman (23 Απριλίου 2012). Pharmacogenomics of Alcohol and Drugs of Abuse. CRC Press. σελίδες 175–. ISBN 978-1-4398-5611-6. 
44. «Inhibition of cytochrome P450 2D6 metabolism of hydrocodone to hydromorphone does not importantly affect abuse liability». J. Pharmacol. Exp. Ther. 281 (1): 103–8. April 1997. PMID 9103485. 
45. «Pharmacogenetics, drug-metabolizing enzymes, and clinical practice». Pharmacol. Rev. 58 (3): 521–90. September 2006. doi:10.1124/pr.58.3.6. PMID 16968950. 
46. «Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) guidelines for codeine therapy in the context of cytochrome P450 2D6 (CYP2D6) genotype». Clin. Pharmacol. Ther. 91 (2): 321–6. February 2012. doi:10.1038/clpt.2011.287. PMID 22205192. PMC 3289963. https://archive.org/details/sim_clinical-pharmacology-and-therapeutics_2012-02_91_2/page/321. 
47. Navani, D. M.; Yoburn, B. C. (2013). «In Vivo Activity of Norhydrocodone: An Active Metabolite of Hydrocodone». Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 347 (2): 497–505. doi:10.1124/jpet.113.207548. ISSN 1521-0103. PMID 23995596. 
48. «Fatal hydrocodone overdose in a child: pharmacogenetics and drug interactions». Pediatrics 126 (4): e986–9. October 2010. doi:10.1542/peds.2009-1907. PMID 20837591. 
49. «Pharmacogenomic considerations in opioid analgesia». Pharmgenomics Pers Med 5: 73–87. 2012. doi:10.2147/PGPM.S23422. PMID 23226064. 
50. Mannich, C.; Löwenheim, Helene (1920). «Ueber zwei neue Reduktionsprodukte des Kodeins». Archiv der Pharmazie 258 (2–4): 295–316. doi:10.1002/ardp.19202580218. ISSN 0365-6233. https://zenodo.org/record/1424591. 
51. «Drugs@FDA—Approval History: Hycodan». FDA. Ανακτήθηκε στις 7 Ιανουαρίου 2006. 
52. «FDA Docket No. 2007N-0353, Drug Products Containing Hydrocodone; Enforcement Action Dates». FDA. Ανακτήθηκε στις 7 Ιανουαρίου 2006.  See section I. B., DESI Review of Hydrocodone Products