Υδροξυχλωροκίνη

Υδροξυχλωροκίνη
Ονομασία IUPAC
(RS)-2-[{4-[(7-chloroquinolin-4-yl)amino]pentyl}(ethyl)amino]ethanol
Κλινικά δεδομένα
Εμπορικές ονομασίεςPlaquenil, άλλες
AHFS/Drugs.commonograph
MedlinePlusa601240
Δεδομένα άδειας
Κατηγορία ασφαλείας κύησης
  • AU: D [1]
  • US: N (Δεν έχει ταξινομηθεί ακόμη) [1]
Οδοί
χορήγησης		Από το στόμα (ταμπλέτες)
Κυκλοφορία
Κυκλοφορία
Φαρμακοκινητική
ΒιοδιαθεσιμότηταΠοικίλει (74% κατά μέσο όρο); Tmax = 2–4,5 ώρες
Πρωτεϊνική σύνδεση45%
ΜεταβολισμόςΉπαρ
Βιολογικός χρόνος ημιζωής32–50 ημέρες
ΑπέκκρισηΚυρίως νεφρά (23–25% ως αμετάβλητο φάρμακο), επίσης χολή (<10%)
Κωδικοί
Αριθμός CAS118-42-3 YesY
Κωδικός ATCP01BA02
PubChemCID 3652
IUPHAR/BPS7198
DrugBankDB01611 YesY
ChemSpider3526 YesY
UNII4QWG6N8QKH YesY
KEGGD08050 YesY
ChEBICHEBI:5801 N
ChEMBLCHEMBL1535 YesY
ΣυνώνυμαHydroxychloroquine sulfate
Χημικά στοιχεία
Χημικός τύποςC18H26ClN3O
Μοριακή μάζα335.872 g/mol
Clc1cc2nccc(c2cc1)NC(C)CCCN(CC)CCO

InChI=1S/C18H26ClN3O/c1-3-22(11-12-23)10-4-5-14(2)21-17-8-9-20-18-13-15(19)6-7-16(17)18/h6-9,13-14,23H,3-5,10-12H2,1-2H3,(H,20,21) YesY

Key:XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N YesY
  (verify)

Η υδροξυχλωροκίνη ( HCQ ), που πωλείται με το εμπορικό σήμα Plaquenil μεταξύ άλλων, είναι ένα φάρμακο που χρησιμοποιείται για την πρόληψη και τη θεραπεία ορισμένων τύπων ελονοσίας.[2] Συγκεκριμένα χρησιμοποιείται για ελονοσία ευαίσθητη σε χλωροκίνη.[3] Άλλες χρήσεις περιλαμβάνουν τη θεραπεία της ρευματοειδούς αρθρίτιδας, του ερυθηματώδους λύκου και της πορφυρίας. Λαμβάνεται από το στόμα. Χρησιμοποιήθηκε επίσης ως πειραματική θεραπεία για ασθένεια κορωνοϊού 2019 (COVID-19).[4]

Συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες περιλαμβάνουν εμετό, πονοκέφαλο, αλλαγές στην όραση και μυϊκή αδυναμία.[2] Οι σοβαρές παρενέργειες μπορεί να περιλαμβάνουν αλλεργικές αντιδράσεις. Παρόλο που ο κίνδυνος δεν μπορεί να αποκλειστεί, παραμένει μια θεραπεία για τη ρευματική νόσος κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης.[5] Η υδροξυχλωροκίνη βρίσκεται στις οικογένειες των ανθελονοσιακών φαρμάκων και των φαρμάκων της 4-αμινοκινολίνης.

Η υδροξυχλωροκίνη εγκρίθηκε για ιατρική χρήση στις Ηνωμένες Πολιτείες το 1955.[2] Είναι στον κατάλογο των βασικών φαρμάκων του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας, τα ασφαλέστερα και αποτελεσματικότερα φάρμακα που χρειάζονται σε ένα σύστημα υγείας.[6] Το χονδρικό κόστος στον αναπτυσσόμενο κόσμο είναι περίπου US$4.65 ανά μήνα, με στοιχεία του 2015 , όταν χρησιμοποιείται για ρευματοειδή αρθρίτιδα ή λύκο.[7] Στις Ηνωμένες Πολιτείες, το χονδρικό κόστος ενός μήνα θεραπείας είναι περίπου US$25 , με στοιχεία του 2020. .[8] Στο Ηνωμένο Βασίλειο η δόση αυτή κοστίζει περίπου £ 5,15 στην Εθνική Υπηρεσία Υγείας.[9] Το 2017, ήταν η 128η πιο συνταγογραφούμενη φαρμακευτική αγωγή στις Ηνωμένες Πολιτείες με περισσότερες από πέντε εκατομμύρια συνταγές.[10]

Ιατρική χρήση

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Η υδροξυχλωροκίνη θεραπεύει την ελονοσία,το συστηματικό ερυθηματώδη λύκο, ρευματικές διαταραχές όπως η ρευματοειδής αρθρίτιδα, η πορφυρία και ο πυρετός Q.[2]

Το 2014, η αποτελεσματικότητά του για τη θεραπεία του συνδρόμου Sjögren αμφισβητήθηκε σε μια διπλά τυφλή μελέτη που περιελάμβανε 120 ασθενείς σε διάστημα 48 εβδομάδων.[11]

Η υδροξυχλωροκίνη χρησιμοποιείται ευρέως στη θεραπεία της αρθρίτιδας μετα από τη νόσο του Lyme (βορελλίωση). Μπορεί να έχει δραστικότητα κατά της σπειροχαίτης και αντιφλεγμονώδη δράση, παρόμοια με τη θεραπεία της ρευματοειδούς αρθρίτιδας.[12]

Αντενδείξεις

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Η ετικέτα φαρμάκου συμβουλεύει ότι η υδροξυχλωροκίνη δεν πρέπει να συνταγογραφείται σε άτομα με γνωστή υπερευαισθησία στις ενώσεις της 4-αμινοκινολίνης.[13] Υπάρχει μια σειρά άλλων αντενδείξεων[14][15] και απαιτείται προσοχή εάν οι ασθενείς έχουν ορισμένες καρδιακές παθήσεις, διαβήτη, ψωρίαση κλπ.

Παρενέργειες

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες είναι η ήπια ναυτία και περιστασιακές κράμπες στο στομάχι με ήπια διάρροια. Οι πιο σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες αφορούν τον οφθαλμό, με σχετιζόμενη με τη δόση, αμφιβληστροειδοπάθεια , ακόμη και μετά τη διακοπή της χρήσης υδροξυχλωροκίνη.[2] Για τη βραχυπρόθεσμη θεραπεία της οξείας ελονοσίας, οι ανεπιθύμητες ενέργειες μπορεί να περιλαμβάνουν κοιλιακές κράμπες, διάρροια, καρδιακά προβλήματα, μειωμένη όρεξη, κεφαλαλγία, ναυτία και έμετο.

Για την παρατεταμένη θεραπεία του λύκου ή της ρευματοειδούς αρθρίτιδας, οι ανεπιθύμητες ενέργειες περιλαμβάνουν τα οξέα συμπτώματα, συν αλλοιωμένη χροιά των οφθαλμών, ακμή, αναιμία, λεύκανση των μαλλιών, φουσκάλες στο στόμα και στα μάτια, διαταραχές του αίματος, σπασμοί, προβλήματα όρασης, μειωμένα αντανακλαστικά, χρωματισμός του δέρματος, απώλεια ακοής, κνίδωση, κνησμός, προβλήματα στο συκώτι ή ηπατική ανεπάρκεια, απώλεια μαλλιών, μυϊκή παράλυση, αδυναμία ή ατροφία, εφιάλτες, ψωρίαση, δυσκολίες στην ανάγνωση, εμβοές, φλεγμονή του δέρματος και απολέπιση, δερματικό εξάνθημα, ίλιγγο, απώλεια βάρους, και περιστασιακά ακράτεια ούρων.[2] Η υδροξυχλωροκίνη μπορεί να επιδεινώσει τα υπάρχοντα κρούσματα ψωρίασης και πορφυρίας.

Τα παιδιά μπορεί να είναι ιδιαίτερα ευάλωτα στην εμφάνιση δυσμενών επιδράσεων από την υδροξυχλωροκίνη.[2]

Μάτια

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Μία από τις πιο σοβαρές παρενέργειες είναι η αμφιβληστροειδοπάθεια (γενικά με χρόνια χρήση).[2][16] Οι άνθρωποι παίρνουν 400   mg υδροξυχλωροκίνη ή λιγότερο ημερησίως γενικά έχουν αμελητέο κίνδυνο τοξικότητας της ωχράς κηλίδας, ενώ ο κίνδυνος αρχίζει να αυξάνεται όταν ένα άτομο παίρνει το φάρμακο σε διάστημα 5 ετών ή έχει σωρευτική δόση μεγαλύτερη από 1000   γραμμάρια. Η ημερήσια ασφαλής μέγιστη δόση για την τοξικότητα των ματιών μπορεί να υπολογιστεί από το ύψος και το βάρος ενός ατόμου χρησιμοποιώντας αυτήν τον υπολογισμό. Οι σωρευτικές δόσεις μπορούν επίσης να υπολογιστούν από αυτήν την αριθμομηχανή. Η τοξικότητα της ωχράς κηλίδας σχετίζεται με τη συνολική αθροιστική δόση και όχι με την ημερήσια δόση. Η τακτική εξέταση των ματιών, ακόμη και ελλείψει οπτικών συμπτωμάτων, συνιστάται να ξεκινήσει όταν εμφανιστεί ένας από αυτούς τους παράγοντες κινδύνου.[17]

Η τοξικότητα από την υδροξυχλωροκίνη μπορεί να παρατηρηθεί σε δύο διαφορετικές περιοχές του οφθαλμού: τον κερατοειδή και την κηλίδα. Ο κερατοειδής χιτώνας μπορεί να επηρεαστεί (σχετικά συχνά) από αβλαβή κερατοπάθεια και χαρακτηρίζεται από κοιλιοειδείς επιθηλιακές κατακλίσεις του κερατοειδούς. Αυτές οι αλλαγές δεν έχουν καμία σχέση με τη δοσολογία και είναι συνήθως αναστρέψιμες κατά την παύση της υδροξυχλωροκίνη.

Οι αλλαγές της ωχράς κηλίδας είναι δυνητικά σοβαρές. Η προχωρημένη αμφιβληστροειδοπάθεια χαρακτηρίζεται από μείωση της οπτικής οξύτητας και μιας βλάβης της ωχράς κηλίδας "μαύρου ταύρου" η οποία απουσιάζει από την πρώιμη εμπλοκή.

Υπερβολική δόση

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Λόγω της ταχείας απορρόφησης, τα συμπτώματα υπερδοσολογίας μπορούν να εμφανιστούν σε μισή ώρα μετά την κατάποση. Τα συμπτώματα υπερβολικής δόσης περιλαμβάνουν σπασμούς, υπνηλία, κεφαλαλγία, καρδιακά προβλήματα ή καρδιακή ανεπάρκεια, δυσκολία στην αναπνοή και προβλήματα όρασης.

Υπερδοσολογία υδροξυχλωροκίνης έχει σπάνια αναφερθεί, με επτά προηγούμενες περιπτώσεις που βρέθηκαν στην αγγλική ιατρική βιβλιογραφία. Σε μία τέτοια περίπτωση, ένα κορίτσι ηλικίας 16 ετών, το οποίο είχε πάρει μια χούφτα 200 mg υδροξυχλωροκίνη, παρουσίασε ταχυκαρδία (καρδιακός ρυθμός 110 παλμούς ανά λεπτό), υπόταση (συστολική αρτηριακή πίεση 63 mm Hg), κατάθλιψη του κεντρικού νευρικού συστήματος, ORS = 0,14 msec) και υποκαλιαιμία (Κ = 2,1 meq / L). Η θεραπεία συνίστατο σε υγρούς βλωμούς και συμπληρώματα ντοπαμίνης, οξυγόνου και καλίου. Η παρουσία υδροξυχλωροκίνης επιβεβαιώθηκε με τοξικολογικές δοκιμές. Η υπόταση του ασθενή ανατάχθηκε εντός 4,5 ωρών, το κάλιο στον ορό σταθεροποιήθηκε σε 24 ώρες και η ταχυκαρδία μειώθηκε σταδιακά σε διάστημα τριών ημερών.[18]

Αλληλεπιδράσεις

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Το φάρμακο μεταφέρεται στο μητρικό γάλα και πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή από έγκυες ή θηλάζουσες μητέρες.[εκκρεμεί παραπομπή]

Πρέπει να λαμβάνεται μέριμνα αν συνδυαστεί με φαρμακευτική αγωγή τροποποιήσεως της λειτουργίας του ήπατος, καθώς και αουροθειογλυκόζη (Solganal), σιμετιδίνη (Tagamet) ή διγοξίνη (Lanoxin). Η HCQ μπορεί να αυξήσει τις συγκεντρώσεις πενικιλλαμίνης στο πλάσμα, οι οποίες μπορεί να συμβάλλουν στην ανάπτυξη σοβαρών παρενεργειών. Αυξάνει τα υπογλυκαιμικά αποτελέσματα της ινσουλίνης και των υπογλυκαιμικών παραγόντων από του στόματος. Η αλλαγή της δόσης συνιστάται για την πρόληψη της σοβαρής υπογλυκαιμίας. Τα αντιόξινα μπορεί να μειώσουν την απορρόφηση της HCQ. Τόσο η νεοστιγμίνη όσο και η πυριδοστιγμίνη ανταγωνίζονται τη δράση της υδροξυχλωροκίνης.[19]

Ενώ μπορεί να υπάρχει μια σύνδεση μεταξύ της υδροξυχλωροκίνης και της αιμολυτικής αναιμίας σε εκείνους με ανεπάρκεια στο ένζυμο της γλυκόζο-6-φωσφορικής αφυδρογονάσης, αυτός ο κίνδυνος μπορεί να είναι χαμηλός σε άτομα αφρικανικής καταγωγής.[20]

Συγκεκριμένα, η ετικέτα φαρμάκου της FDA για την υδροξυχλωροκίνη απαριθμεί τις ακόλουθες αλληλεπιδράσεις φαρμάκων[13] :

  • Η διγοξίνη (όπου μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένα επίπεδα διγοξίνης στον ορό)
  • Η ινσουλίνη ή τα αντιδιαβητικά φάρμακα (όπου μπορεί να ενισχύσει τα αποτελέσματα μιας υπογλυκαιμικής θεραπείας)
  • Φάρμακα που παρατείνουν το διάστημα QT και άλλα αρρυθμιογόνα φάρμακα (όπως το Hydroxychloroquine παρατείνει το διάστημα QT και μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο πρόκλησης κοιλιακών αρρυθμιών εάν χρησιμοποιείται ταυτόχρονα)
  • Η μεφλοκίνη και άλλα φάρμακα που είναι γνωστό ότι μειώνουν το σπασμωδικό "κατώφλι" (συγχορήγηση με άλλα ανθελονοσιακά φάρμακα που είναι γνωστό ότι μειώνουν το κατώφλι σπασμών μπορεί να αυξήσουν τον κίνδυνο εμφάνισης σπασμών)
  • Αντιεπιληπτικά (ταυτόχρονη χρήση μπορεί να επηρεάσει την αντιεπιληπτική δράση)
  • Μεθοτρεξάτη (η συνδυασμένη χρήση δεν έχει μελετηθεί και μπορεί να αυξήσει τη συχνότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών)
  • Κυκλοσπορίνη (όπου αναφέρθηκε αυξημένο επίπεδο κυκλοσπορίνης στο πλάσμα όταν χρησιμοποιείται μαζί).

Φαρμακολογία

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Φαρμακοκινητική

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Η υδροξυχλωροκίνη έχει παρόμοια φαρμακοκινητική με τηχλωροκίνη, με ταχεία γαστρεντερική απορρόφηση και αποβολή από τους νεφρούς. Τα ένζυμα του κυτοχρώματος P450 ( CYP2D6, 2C8, 3A4 και 3Α5 ) μεταβολίζουν την υδροξυχλωροκίνη σε Ν- δεσθυλυδροξυχλωροκίνη.[21]

Φαρμακοδυναμική

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Τα ανθελονοσιακά φάρμακα είναι λιπόφιλες ασθενείς βάσεις και εύκολα περνούν τις μεμβράνες του πλάσματος. Η μορφή της ελεύθερης βάσης συσσωρεύεται σε λυσοσώματα (όξινα κυτταροπλασματικά κυστίδια ) και στη συνέχεια πρωτονιώνεται,[22] με αποτέλεσμα συγκεντρώσεις εντός των λυσοσωμάτων έως 1000 φορές υψηλότερες από ό, τι στα μέσα καλλιέργειας. Αυτό αυξάνει το ρΗ του λυσοσώματος από 4 σε 6.[23] Η μεταβολή του ρΗ προκαλεί την αναστολή των λυσοσωματικών όξινων πρωτεασών προκαλώντας ένα μειωμένο αποτέλεσμα πρωτεόλυσης.[24] Το υψηλότερο ρΗ εντός των λυσοσωμάτων προκαλεί μειωμένη ενδοκυτταρική επεξεργασία, γλυκοζυλίωση και έκκριση πρωτεϊνών με πολλές ανοσολογικές και μη ανοσολογικές επιπτώσεις.[25] Αυτά τα αποτελέσματα πιστεύεται ότι είναι η αιτία της μειωμένης λειτουργίας των ανοσοκυττάρων όπως η χημειοταξία, η φαγοκυττάρωση και η παραγωγή υπεροξειδίου από τα ουδετερόφιλα.[26] Η HCQ είναι μια ασθενής διπρωτική βάση που μπορεί να διέλθει μέσω της λιπιδικής κυτταρικής μεμβράνης και κατά προτίμηση να συγκεντρωθεί σε όξινα κυτταροπλασματικά κυστίδια. Το υψηλότερο ρΗ αυτών των κυστιδίων σε μακροφάγα ή άλλα κύτταρα που παρουσιάζουν αντιγόνο περιορίζει τη συσχέτιση αυτοαντιγόνων (οποιωνδήποτε) πεπτιδίων με μόρια τάξης II MHC στο διαμέρισμα για φόρτωση πεπτιδίων και / ή την επακόλουθη επεξεργασία και μεταφορά του συμπλόκου πεπτιδίου-ΜΗΟ στο κυτταρική μεμβράνη.[27]

Μηχανισμός δράσης

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Η υδροξυχλωροκίνη αυξάνει[28] το λυσοσωμικό ρΗ σε κύτταρα που παρουσιάζουν αντιγόνο. Στις φλεγμονώδεις καταστάσεις, παρεμποδίζει τους υποδοχείς που μοιάζουν με διοξείδια σε δενδριτικά κύτταρα πλασμοκυτοειδούς (PDCs).  Η υδροξυχλωροκίνη, μειώνοντας την σηματοδότηση TLR, μειώνει την ενεργοποίηση των δενδριτικών κυττάρων και τη φλεγμονώδη διαδικασία. Ο υποδοχέας 9 τύπου Toll (TLR 9) αναγνωρίζει ανοσοσύμπλοκα που περιέχουν DNA και οδηγεί στην παραγωγή ιντερφερόνης και προκαλεί τα δενδριτικά κύτταρα να ωριμάζουν και να παρουσιάζουν αντιγόνο στα Τ κύτταρα, μειώνοντας έτσι την αυτο-φλεγμονώδη διεργασία αντι-ϋΝΑ.

Το 2003 περιγράφηκε ένας νέος μηχανισμός όπου η υδροξυχλωροκίνη αναστέλλει τη διέγερση των υποδοχέων της οικογένειας υποδοχέων τύπου Toll (TLR) 9. Τα TLRs είναι κυτταρικοί υποδοχείς για μικροβιακά προϊόντα που επάγουν φλεγμονώδεις αποκρίσεις μέσω ενεργοποίησης του έμφυτου ανοσοποιητικού συστήματος.[29]

Όπως συμβαίνει και με άλλα φάρμακα ανθελονοσιακής κινολίνης, ο μηχανισμός δράσης της κινίνης δεν έχει επιλυθεί πλήρως. Το πιο αποδεκτό μοντέλο βασίζεται στην υδροχλωροκινίνη και περιλαμβάνει την αναστολή της βιοσυσσωμάτωσης της αιμοζίνης, η οποία διευκολύνει τη συσσωμάτωση της κυτταροτοξικής αίμης. Η ελεύθερη κυτταροτοξική αίμη ,συσσωρεύεται στα παράσιτα, προκαλώντας τους θανάτους.   [ <span title="This claim needs references to reliable sources. (December 2014)">παραπομπή απαιτείται</span> ]

Εμπορικές ονομασίες

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Συχνά πωλείται ως θειικό άλας γνωστό ως θειική υδροξυχλωροκίνη.[2] 200 mg του θειικού άλατος είναι ίσο με 155 mg της βάσης.

Τα εμπορικά σήματα της υδροξυχλωροκίνη περιλαμβάνουν Plaquenil, Hydroquin, Axemal (στην Ινδία), Dolquine, Quensyl, Quinoric.[30]

Ερευνα

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Η υδροξυχλωροκίνη και η χλωροκίνη έχουν προταθεί από τις υγειονομικές αρχές της Νότιας Κορέας για την πειραματική θεραπεία της νόσου του κορωναϊού 2019 (COVID-19).[31] Μελέτες in vitro σε κυτταρικές καλλιέργειες έδειξαν ότι η υδροξυχλωροκίνη ήταν πιο ισχυρή από την χλωροκίνη έναντι του SARS-CoV-2.[32]

Στις 17 Μαρτίου 2020, η επιστημονική τεχνική επιτροπή του AIFA του ιταλικού Οργανισμού Φαρμάκων εξέφρασε ευνοϊκή γνώμη για τη συμπερίληψη της μη ετικετοποιημένης χρήσης χλωροκίνης και υδροξυχλωροκίνης για τη θεραπεία του COVID-19.[33]

Κατά τη διάρκεια συνέντευξης Τύπου στις 22 Μαρτίου 2020, ο Πρόεδρος των ΗΠΑ, Donald Trump, τόνισε πρόσφατη μελέτη που περιελάμβανε 36 συμμετέχοντες, οι οποίοι έδειξαν ότι η υδροξυχλωροκίνη, ειδικά όταν συνδυάζεται με αζιθρομυκίνη, θα μπορούσε να είναι αποτελεσματική στη θεραπεία του COVID-19[34]. Προκειμένου να τεκμηριωθούν περισσότερα επιστημονικά αποτελέσματα, ο Trump κατευθύνει τις κλινικές δοκιμές υδροξυχλωροκίνης, χλωροκίνης και αζιθρομυκίνη στους ασθενείς COVID-19, να ξεκινήσουν στις 24 Μαρτίου στη Νέα Υόρκη[35].

βιβλιογραφικές αναφορές

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]
  1. ↑ 1,0 1,1 «Hydroxychloroquine Use During Pregnancy». Drugs.com. 28 Φεβρουαρίου 2020. Ανακτήθηκε στις 21 Μαρτίου 2020. 
  2. ↑ 2,0 2,1 2,2 2,3 2,4 2,5 2,6 2,7 2,8 «Hydroxychloroquine Sulfate Monograph for Professionals». The American Society of Health-System Pharmacists. 20 Μαρτίου 2020. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 20 Μαρτίου 2020. Ανακτήθηκε στις 20 Μαρτίου 2020. 
  3. ↑ Hamilton, Richart (2015). Tarascon Pocket Pharmacopoeia. Jones & Bartlett Learning. σελ. 463. ISBN 9781284057560. 
  4. ↑ Cortegiani, Andrea; Ingoglia, Giulia; Ippolito, Mariachiara; Giarratano, Antonino; Einav, Sharon (2020-03-10). «A systematic review on the efficacy and safety of chloroquine for the treatment of COVID-19». Journal of Critical Care. doi:10.1016/j.jcrc.2020.03.005. ISSN 0883-9441. http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0883944120303907. 
  5. ↑ Flint, Julia; Panchal, Sonia; Hurrell, Alice; van de Venne, Maud; Gayed, Mary; Schreiber, Karen; Arthanari, Subha; Cunningham, Joel και άλλοι. (2016-09-01). «BSR and BHPR guideline on prescribing drugs in pregnancy and breastfeeding – Part I: standard and biologic disease modifying anti-rheumatic drugs and corticosteroids». Rheumatology 55 (9): 1693–1697. doi:10.1093/rheumatology/kev404. ISSN 1462-0324. https://academic.oup.com/rheumatology/article/55/9/1693/1744535. 
  6. ↑ World Health Organization model list of essential medicines: 21st list. Geneva: World Health Organization. 2019. WHO/MVP/EMP/IAU/2019.06. License: CC BY-NC-SA 3.0 IGO. 
  7. ↑ «Single Drug Information | International Medical Products Price Guide». Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 11 Ιουλίου 2020. Ανακτήθηκε στις 31 Δεκεμβρίου 2019. 
  8. ↑ «NADAC as of 2019-08-07». Centers for Medicare and Medicaid Services. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 9 Αυγούστου 2019. Ανακτήθηκε στις 19 Μαρτίου 2020. Typical dose is 600mg per day. Costs 0.28157 per dose. Month has about 30 days. 
  9. ↑ British national formulary: BNF 69 (69 έκδοση). British Medical Association. 2015. σελ. 730. ISBN 9780857111562. 
  10. ↑ «The Top 300 of 2020». ClinCalc. Ανακτήθηκε στις 18 Μαρτίου 2020. 
  11. ↑ Effects of Hydroxychloroquine on Symptomatic Improvement in Primary Sjögren Syndrome, Gottenberg, et al. (2014) «Archived copy». Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 11 Ιουλίου 2015. Ανακτήθηκε στις 10 Ιουλίου 2015. 
  12. ↑ Steere, AC; Angelis, SM (October 2006). «Therapy for Lyme Arthritis: Strategies for the Treatment of Antibiotic-refractory Arthritis». Arthritis and Rheumatism 54 (10): 3079–86. doi:10.1002/art.22131. PMID 17009226. 
  13. ↑ 13,0 13,1 «Plaquenil- hydroxychloroquine sulfate tablet». DailyMed. 3 Ιανουαρίου 2020. Ανακτήθηκε στις 20 Μαρτίου 2020. 
  14. ↑ «Plaquenil (hydroxychloroquine sulfate) dose, indications, adverse effects, interactions». pdr.net. Ανακτήθηκε στις 19 Μαρτίου 2020. 
  15. ↑ «Drugs & Medications». webmd.com. Ανακτήθηκε στις 19 Μαρτίου 2020. 
  16. ↑ Flach, AJ (2007). «Improving the Risk-benefit Relationship and Informed Consent for Patients Treated with Hydroxychloroquine». Transactions of the American Ophthalmological Society 105: 191–94; discussion 195–97. PMID 18427609. 
  17. ↑ Marmor, MF; Kellner, U; Lai, TYY; Lyons, JS; Mieler, WF (February 2011). «Revised Recommendations on Screening for Chloroquine and Hydroxychloroquine Retinopathy». Ophthalmology 118 (2): 415–22. doi:10.1016/j.ophtha.2010.11.017. PMID 21292109. 
  18. ↑ Marquardt, Kathy; Albertson, Timothy E. (2001-09-01). «Treatment of hydroxychloroquine overdose». The American Journal of Emergency Medicine 19 (5): 420–424. doi:10.1053/ajem.2001.25774. ISSN 0735-6757. PMID 11555803. https://www.ajemjournal.com/article/S0735-6757(01)48252-0/abstract. [νεκρός σύνδεσμος]
  19. ↑ «Russian Register of Medicines: Plaquenil (hydroxychloroquine) Film-coated Tablets for Oral Use. Prescribing Information» (στα Russian). Sanofi-Synthelabo. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 16 Αυγούστου 2016. Ανακτήθηκε στις 14 Ιουλίου 2016. CS1 maint: Μη αναγνωρίσιμη γλώσσα (link)
  20. ↑ Mohammad, Samya; Clowse, Megan E. B.; Eudy, Amanda M.; Criscione-Schreiber, Lisa G. (March 2018). «Examination of Hydroxychloroquine Use and Hemolytic Anemia in G6PDH-Deficient Patients». Arthritis Care & Research 70 (3): 481–485. doi:10.1002/acr.23296. ISSN 2151-4658. PMID 28556555. 
  21. ↑ Kalia, S; Dutz, JP (2007). «New Concepts in Antimalarial Use and Mode of Action in Dermatology». Dermatologic Therapy 20 (4): 160–74. doi:10.1111/j.1529-8019.2007.00131.x. PMID 17970883. 
  22. ↑ Kaufmann, AM; Krise, JP (2007). «Lysosomal Sequestration of Amine-containing Drugs: Analysis and Therapeutic Implications». Journal of Pharmaceutical Sciences 96 (4): 729–46. doi:10.1002/jps.20792. PMID 17117426. 
  23. ↑ Ohkuma, S; Poole, B (1978). «Fluorescence Probe Measurement of the Intralysosomal pH in Living Cells and the Perturbation of pH by Various Agents». Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 75 (7): 3327–31. doi:10.1073/pnas.75.7.3327. PMID 28524. 
  24. ↑ Ohkuma, S; Chudzik, J; Poole, B (1986). «The Effects of Basic Substances and Acidic Ionophores on the Digestion of Exogenous and Endogenous Proteins in Mouse Peritoneal Macrophages». The Journal of Cell Biology 102 (3): 959–66. doi:10.1083/jcb.102.3.959. PMID 3949884. PMC 2114118. https://archive.org/details/sim_journal-of-cell-biology_1986-03_102_3/page/959. 
  25. ↑ Oda, K; Koriyama, Y; Yamada, E; Ikehara, Y (1986). «Effects of Weakly Basic Amines on Proteolytic Processing and Terminal Glycosylation of Secretory Proteins in Cultured Rat Hepatocytes». The Biochemical Journal 240 (3): 739–45. doi:10.1042/bj2400739. PMID 3493770. PMC 1147481. https://archive.org/details/sim_biochemical-journal_1986-12-15_240_3/page/n128. 
  26. ↑ Hurst, NP; French, JK; Gorjatschko, L; Betts, WH (1988). «Chloroquine and Hydroxychloroquine Inhibit Multiple Sites in Metabolic Pathways Leading to Neutrophil Superoxide Release». The Journal of Rheumatology 15 (1): 23–27. PMID 2832600. https://archive.org/details/sim_journal-of-rheumatology_1988-01_15_1/page/23. 
  27. ↑ Fox, R (1996). «Anti-malarial Drugs: Possible Mechanisms of Action in Autoimmune Disease and Prospects for Drug Development». Lupus 5: S4–10. doi:10.1177/096120339600500103. PMID 8803903. 
  28. ↑ Waller. Medical Pharmacology and Therapeutics (2nd έκδοση). σελ. 370. 
  29. ↑ Takeda, K; Kaisho, T; Akira, S (2003). «Toll-Like Receptors». Annual Review of Immunology 21: 335–76. doi:10.1146/annurev.immunol.21.120601.141126. PMID 12524386. 
  30. ↑ «Hydroxychloroquine trade names». Drugs-About.com. Ανακτήθηκε στις 18 Ιουνίου 2019. 
  31. ↑ «Physicians work out treatment guidelines for coronavirus». Korea Biomedical Review. 13 Φεβρουαρίου 2020. Ανακτήθηκε στις 18 Μαρτίου 2020. 
  32. ↑ Yao, Xueting; Ye, Fei; Zhang, Miao; Cui, Cheng; Huang, Baoying; Niu, Peihua; Liu, Xu; Zhao, Li και άλλοι. (2020-03-09). «In Vitro Antiviral Activity and Projection of Optimized Dosing Design of Hydroxychloroquine for the Treatment of Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2)». Clinical Infectious Diseases. doi:10.1093/cid/ciaa237. ISSN 1537-6591. PMID 32150618. 
  33. ↑ «Azioni intraprese per favorire la ricerca e l'accesso ai nuovi farmaci per il trattamento del COVID-19». Italian Medicines Agency (AIFA) (στα Ιταλικά). 17 Μαρτίου 2020. Ανακτήθηκε στις 18 Μαρτίου 2020. 
  34. ↑ Gautret, Philippe (2020). «Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID‐19: results of an open‐label non‐randomized clinical trial». International Journal of Antimicrobial Agents. https://www.mediterranee-infection.com/wp-content/uploads/2020/03/Hydroxychloroquine_final_DOI_IJAA.pdf. 
  35. ↑ Voytko, Lisette. «New York To Begin Clinical Trials For Coronavirus Treatment Tuesday, Cuomo Says». Forbes (στα Αγγλικά). Ανακτήθηκε στις 23 Μαρτίου 2020.