Φλουνιτραζεπάμη

Φλουνιτραζεπάμη
Ονομασία IUPAC
5-(2-fluorophenyl)-1-methyl-7-nitro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-2(3H)-one
Κλινικά δεδομένα
Εμπορικές ονομασίεςRohypnol, Hipnosedon, Vulbegal, άλλες
Κατηγορία ασφαλείας κύησης
  • AU: C
Οδοί
χορήγησης		Από το στόμα
Κυκλοφορία
Κυκλοφορία
  • AU: Ελεγχόμενη (S8)
  • CA: Παράρτημα I
  • UK: Τάξη C
  • US: Παράρτημα IV
  • UN: Παράρτημα Ψυχοτρόπων III
Φαρμακοκινητική
Βιοδιαθεσιμότητα64–77% (από το στόμα)
50% (υπόθετο)
ΜεταβολισμόςΉπαρ
Μεταβολίτες7-αμινοφλουνιτραζεπάμη, δεσμεθυλοφλουνιτραζεπάμη και 3-υδροξυδεσμεθυλοφλουνιτραζεπάμη
Βιολογικός χρόνος ημιζωής18–26 ώρες
ΑπέκκρισηΝεφρά
Κωδικοί
Αριθμός CAS1622-62-4 YesY
Κωδικός ATCN05CD03
PubChemCID 3380
IUPHAR/BPS4193
DrugBankDB01544 YesY
ChemSpider3263 YesY
UNII620X0222FQ YesY
KEGGD01230 YesY
ChEBICHEBI:31622
ChEMBLCHEMBL13280 YesY
Χημικά στοιχεία
Χημικός τύποςC16H12FN3O3
Μοριακή μάζα313,29 g·mol−1
[O-][N+](C1=CC2=C(C=C1)N(C)C(CN=C2C3=CC=CC=C3F)=O)=O

InChI=1S/C16H12FN3O3/c1-19-14-7-6-10(20(22)23)8-12(14)16(18-9-15(19)21)11-4-2-3-5-13(11)17/h2-8H,9H2,1H3 YesY

Key:PPTYJKAXVCCBDU-UHFFFAOYSA-N YesY
  (verify)

Η φλουνιτραζεπάμη, επίσης γνωστή ως Rohypnol μεταξύ άλλων,[1] είναι βενζοδιαζεπίνη που χρησιμοποιείται για τη θεραπεία της σοβαρής αϋπνίας και βοηθά στην αναισθησία.[2] Όπως και με άλλα υπνωτικά, η φλουνιτραζεπάμη έχει συμβουλευτεί να συνταγογραφείται μόνο για βραχυπρόθεσμη χρήση ή σε άτομα με χρόνια αϋπνία σε περιστασιακή βάση. Λέγεται ότι είναι 10 φορές πιο ισχυρή από τη διαζεπάμη.[3]

Διευθύνθηκε με δίπλωμα ευρεσιτεχνίας το 1962 και τέθηκε σε ιατρική χρήση το 1974.[4] Η φλουνιτραζεπάμη αναφέρεται ως φάρμακο βιασμού,[5][6] αν και το ποσοστό των αναφερόμενων περιπτώσεων βιασμού στις οποίες εμπλέκεται είναι μικρό.[7]

Χρήση

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]
Δισκία Rohypnol 1 mg.

Σε χώρες όπου χρησιμοποιείται αυτό το φάρμακο, χρησιμοποιείται για τη θεραπεία σοβαρών περιπτώσεων προβλημάτων ύπνου και σε ορισμένες χώρες ως προαναισθητικός παράγοντας.[2][8] Αυτές ήταν επίσης οι χρήσεις για τις οποίες μελετήθηκε αρχικά.[9]

Έχει επίσης χορηγηθεί ως ταυτόχρονη δόση για ασθενείς που λαμβάνουν κεταμίνες. Η φλουνιτραζεπάμη μειώνει τις παρενέργειες του αναισθητικού (κεταμίνη): λιγότερη σύγχυση στις καταστάσεις αφύπνισης, λιγότερη αρνητική επίδραση στον καρδιακό ρυθμό και λιγότερες διακυμάνσεις στην αρτηριακή πίεση.[10]

Έχει επίσης αποδειχθεί ότι έχει θεραπευτική χρήση κατά την κατάχρηση πολλών ναρκωτικών όταν συνδυάζεται με αναισθητικά, οπιοειδή, αιθανόλη, κοκαΐνη και μεθαμφεταμίνη.[11]

Παρενέργειες

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Οι παρενέργειες της φλουνιτραζεπάμης περιλαμβάνουν εξάρτηση, τόσο σωματικές όσο και ψυχολογικές, μειωμένη ποιότητα ύπνου με αποτέλεσμα υπνηλία και υπερβολική δόση, με αποτέλεσμα υπερβολική καταστολή, εξασθένιση της ισορροπίας και της ομιλίας, αναπνευστική καταστολή ή κώμα και πιθανώς θάνατο. Λόγω του τελευταίου, η φλουνιτραζεπάμη χρησιμοποιείται συνήθως στην αυτοκτονία. Όταν χρησιμοποιείται στα τέλη της εγκυμοσύνης, μπορεί να προκαλέσει υποτονία του εμβρύου.

Εξάρτηση

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Η φλουνιτραζεπάμη, όπως και με άλλες βενζοδιαζεπίνες, μπορεί να οδηγήσει σε εξάρτηση από το φάρμακο.[12] Η διακοπή μπορεί να οδηγήσει στην εμφάνιση συμπτωμάτων στέρησης, γνωστή ως σύνδρομο στέρησης βενζοδιαζεπίνης. Χαρακτηρίζεται από επιληπτικές κρίσεις, ψύχωση, αϋπνία και άγχος. Η αναζωπύρωση της αϋπνίας, χειρότερη από την βασική αϋπνία, συμβαίνει συνήθως μετά τη διακοπή της φλουνιτραζεπάμης ακόμη και από βραχυπρόθεσμη θεραπεία με εφάπαξ βραδινή δόση.[13]

Παράδοξα αποτελέσματα

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Η φλουνιτραζεπάμη μπορεί να προκαλέσει παράδοξη αντίδραση σε ορισμένα άτομα προκαλώντας συμπτώματα όπως άγχος, επιθετικότητα, διέγερση, σύγχυση, αναστολή, παρορμητικότητα, ομιλία, βίαιη συμπεριφορά, ακόμη και σπασμούς. Οι παράδοξες δυσμενείς επιπτώσεις μπορεί να οδηγήσουν ακόμη και σε εγκληματική συμπεριφορά.[14]

Υποτονία

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Οι βενζοδιαζεπίνες όπως η φλουνιτραζεπάμη είναι λιπόφιλες και διεισδύουν ταχέως στις μεμβράνες και, ως εκ τούτου, διαπερνούν γρήγορα τον πλακούντα με σημαντική πρόσληψη του φαρμάκου. Η χρήση βενζοδιαζεπινών συμπεριλαμβανομένης της φλουνιτραζεπάμης στα τέλη της εγκυμοσύνης, ιδιαίτερα υψηλών δόσεων, μπορεί να οδηγήσει σε υποτονία, επίσης γνωστή ως σύνδρομο χαλαρού μωρού.[15]

Άλλες

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Η φλουνιτραζεπάμη βλάπτει τις γνωστικές λειτουργίες. Αυτό μπορεί να εμφανιστεί ως έλλειψη συγκέντρωσης, σύγχυσης και προδρομικής αμνησίας - η αδυναμία δημιουργίας αναμνήσεων υπό την επήρεια της ουσίας. Μπορεί να περιγραφεί ως επίδραση που μοιάζει με αποτέλεσμα της μέθης που μπορεί να συνεχιστεί μέχρι την επόμενη μέρα.[16] Επίσης, βλάπτει τις ψυχοκινητικές λειτουργίες παρόμοια με άλλες βενζοδιαζεπίνες και υπνωτικά φάρμακα μη βενζοδιαζεπίνης. Συχνά αναφέρθηκαν πτώσεις και κατάγματα ισχίου. Ο συνδυασμός με το αλκοόλ αυξάνει αυτές τις βλάβες. Μερική, αλλά ατελής ανοχή αναπτύσσεται σε αυτές τις βλάβες.[17]

Άλλες ανεπιθύμητες ενέργειες περιλαμβάνουν:

  • Ομιλία
  • Διαταραχές του γαστρεντερικού, που διαρκούν 12 ή περισσότερες ώρες
  • Έμετος
  • Αναπνευστική καταστολή σε υψηλότερες δόσεις

Ειδικές προφυλάξεις

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Οι βενζοδιαζεπίνες απαιτούν ιδιαίτερη προσοχή όταν χρησιμοποιούνται σε ηλικιωμένους, κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, σε παιδιά, σε άτομα που εξαρτώνται από το αλκοόλ ή τα ναρκωτικά και σε άτομα με συννοσηρές ψυχιατρικές διαταραχές.[18]

Η υποβάθμιση των δεξιοτήτων οδήγησης με επακόλουθο αυξημένο κίνδυνο τροχαίων ατυχημάτων είναι πιθανώς η πιο σημαντική παρενέργεια. Αυτή η παρενέργεια δεν είναι μοναδική για τη φλουνιτραζεπάμη, αλλά εμφανίζεται επίσης και με άλλα υπνωτικά φάρμακα. Η φλουνιτραζεπάμη φαίνεται να προκαλεί ιδιαίτερα υψηλό κίνδυνο τροχαίων ατυχημάτων σε σύγκριση με άλλα υπνωτικά φάρμακα. Οι οδηγοί πρέπει να δίνουν ιδιαίτερη προσοχή μετά τη λήψη φλουνιτραζεπάμης.[19][20]

Αλληλεπιδράσεις

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Η χρήση της φλουνιτραζεπάμης σε συνδυασμό με αλκοολούχα ποτά δρα συνεργιστικά και μπορεί να οδηγήσει σε τοξικότητα και θάνατο.[7]

Υπερβολική δόση

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Η φλουνιτραζεπάμη είναι φάρμακο που συχνά εμπλέκεται σε τοξικότητα, συμπεριλαμβανομένης της υπερδοσολογίας.[21][22] Η υπερβολική δόση φλουνιτραζεπάμης μπορεί να οδηγήσει σε υπερβολική καταστολή ή εξασθένιση της ισορροπίας ή της ομιλίας. Αυτό μπορεί να προχωρήσει σε σοβαρές υπερδοσολογίες σε αναπνευστική καταστολή ή κώμα και πιθανώς θάνατο. Ο κίνδυνος υπερδοσολογίας αυξάνεται εάν η φλουνιτραζεπάμη λαμβάνεται σε συνδυασμό με κατασταλτικά του ΚΝΣ όπως η αιθανόλη (αλκοόλη) και τα οπιοειδή. Η υπερδοσολογία της φλουνιτραζεπάμης ανταποκρίνεται στον ανταγωνιστή του υποδοχέα GABAA φλουμαζενίλη, η οποία μπορεί έτσι να χρησιμοποιηθεί ως θεραπεία.

Φαρμακολογία

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Οι κύριες φαρμακολογικές επιδράσεις της φλουνιτραζεπάμης είναι η ενίσχυση του GABA, ενός ανασταλτικού νευροδιαβιβαστή, σε διάφορους υποδοχείς GABA.[7]

Ενώ το 80% της φλουνιτραζεπάμης που λαμβάνεται από το στόμα απορροφάται, η βιοδιαθεσιμότητα σε μορφή υπόθετου είναι πιο κοντά στο 50%.[23]

Η φλουνιτραζεπάμη έχει μακρά ημιζωή 18–26 ωρών, πράγμα που σημαίνει ότι τα αποτελέσματα της φλουνιτραζεπάμης μετά τη νυχτερινή χορήγηση παραμένουν καθ 'όλη τη διάρκεια της επόμενης ημέρας.[16] Αυτό οφείλεται στην παραγωγή ενεργών μεταβολιτών. Αυτοί οι μεταβολίτες αυξάνουν περαιτέρω τη διάρκεια της δράσης του φαρμάκου σε σύγκριση με τις βενζοδιαζεπίνες που παράγουν μη ενεργούς μεταβολίτες.[24]

Η φλουνιτραζεπάμη είναι λιπόφιλη και μεταβολίζεται από το ήπαρ μέσω οξειδωτικών οδών. Το ένζυμο CYP3A4 είναι το κύριο ένζυμο στον μεταβολισμό της φάσης 1 σε μικροσώματα ανθρώπινου ήπατος[25]

Ιστορία

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Η φλουνιτραζεπάμη ανακαλύφθηκε από τη Roche ως μέρος της εργασίας στις βενζοδιαζεπίνες με επικεφαλής τον Λέο Στέρνμπαχ. Η αίτηση διπλώματος ευρεσιτεχνίας κατατέθηκε το 1962 και κυκλοφόρησε για πρώτη φορά το 1974.[26][27] Η φλουνιτραζεπάμη είναι φάρμακο του Προγράμματος III σύμφωνα με τη διεθνή Σύμβαση για τις Ψυχοτροπικές Ουσίες του 1971.[28]

Λόγω της κατάχρησης του ναρκωτικού για βιασμό και αναψυχή, το 1998 η Roche τροποποίησε το σκεύασμα για να δώσει χαμηλότερες δόσεις, να το κάνει λιγότερο διαλυτό και να προσθέσει μπλε βαφή για ευκολότερη ανίχνευση στα ποτά.[29] Δεν κυκλοφόρησε ποτέ στις Ηνωμένες Πολιτείες και μέχρι το 2016 είχε αποσυρθεί από τις αγορές στην Ισπανία, τη Γαλλία, τη Νορβηγία, τη Γερμανία και το Ηνωμένο Βασίλειο.

Ψυχαγωγικές και παράνομες χρήσεις

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]
Hypnodorm 1 mg δισκία φλουνιτραζεπάμης, Αυστραλία

Ψυχαγωγική χρήση

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Ένα άρθρο του 1989 στην Ευρωπαϊκή Εφημερίδα της Κλινικής Φαρμακολογίας αναφέρει ότι οι βενζοδιαζεπίνες αντιστοιχούσαν στο 52% των πλαστών συνταγών, υποδηλώνοντας ότι οι βενζοδιαζεπίνες ήταν μια σημαντική κατηγορία κατάχρησης συνταγογραφούμενων φαρμάκων. Η νιτραζεπάμη αντιπροσώπευε το 13% των πλαστών συνταγών.[30]

Η φλουνιτραζεπάμη και άλλα ηρεμιστικά υπνωτικά φάρμακα ανιχνεύονται συχνά σε περιπτώσεις ατόμων που είναι ύποπτα ότι οδηγούν υπό την επήρεια ναρκωτικών. Άλλες βενζοδιαζεπίνες και μη βενζοδιαζεπίνες (αγχολυτικές ή υπνωτικές) όπως η ζολπιδέμη και ηζοπικλόνη (καθώς και κυκλοπυρρολόνες, ιμιδαζοπυριδίνες και πυραζολοπυριμιδίνες ) βρίσκονται επίσης σε υψηλό αριθμό ύποπτων οδηγών για ναρκωτικά. Πολλοί οδηγοί έχουν επίπεδα αίματος που υπερβαίνουν κατά πολύ τη θεραπευτική δόση, γεγονός που υποδηλώνει υψηλό βαθμό πιθανότητας κατάχρησης για τις βενζοδιαζεπίνες και παρόμοια φάρμακα.[31]

Αυτοκτονία

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Σε μελέτες στη Σουηδία, η φλουνιτραζεπάμη ήταν το δεύτερο πιο συνηθισμένο φάρμακο που χρησιμοποιείται σε αυτοκτονίες, ούσα παρούσα σε περίπου 16% των περιπτώσεων.[32] Σε μια αναδρομική σουηδική μελέτη 1.587 θανάτων, σε 159 περιπτώσεις βρέθηκαν βενζοδιαζεπίνες. Σε αυτοκτονίες όταν εμπλέκονται βενζοδιαζεπίνες, οι βενζοδιαζεπίνες φλουνιτραζεπάμη και νιτραζεπάμη εμφανίστηκαν σε σημαντικά υψηλότερες συγκεντρώσεις, σε σύγκριση με τους φυσικούς θανάτους. Σε 4 από τις 159 περιπτώσεις, όπου βρέθηκαν βενζοδιαζεπίνες, οι βενζοδιαζεπίνες από μόνες τους ήταν η μόνη αιτία θανάτου. Συμπεραίνεται ότι η φλουνιτραζεπάμη και η νιτραζεπάμη μπορεί να είναι πιο τοξικές από άλλες βενζοδιαζεπίνες.[33][34]

Σεξουαλικές επιθέσεις

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Η φλουνιτραζεπάμη είναι γνωστό ότι προκαλεί προδρομική αμνησία σε επαρκείς δόσεις. τα άτομα δεν μπορούν να θυμηθούν ορισμένα γεγονότα που βίωσαν υπό την επήρεια του φαρμάκου, γεγονός που περιπλέκει τις έρευνες.[35][36] Αυτό το φαινόμενο θα μπορούσε να είναι ιδιαίτερα επικίνδυνο εάν η φλουνιτραζεπάμη χρησιμοποιείται για να βοηθήσει στην πραγματοποίηση σεξουαλικής επίθεσης. Τα θύματα μπορεί να μην μπορούν να θυμούνται ξεκάθαρα την επίθεση, τον επιτιθέμενο ή τα γεγονότα που περιβάλλουν την επίθεση.[29]

Ενώ η χρήση της φλουνιτραζεπάμης στη σεξουαλική επίθεση παρουσιαζόταν συχνά στα μέσα ενημέρωσης, όσον αφορά το 2015 φαίνεται να είναι αρκετά σπάνια και η χρήση αλκοόλ και άλλων ναρκωτικών βενζοδιαζεπίνης κατά τον βιασμό φαίνεται να είναι ένα μεγαλύτερο αλλά υποαναφερόμενο πρόβλημα.[7]

Ληστείες

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Στο Ηνωμένο Βασίλειο, η χρήση φλουνιτραζεπάμης και άλλων χαπιών «βιασμού» έχουν επίσης συνδεθεί με την κλοπή από κατασταλμένα θύματα. Ένας ακτιβιστής που ανέφερε μια βρετανική εφημερίδα υπολόγισε ότι έως και 2.000 άτομα ληστεύονται κάθε χρόνο με ισχυρά ηρεμιστικά,[37] καθιστώντας τη ληστεία υποβοηθούμενη από τα ναρκωτικά ένα πιο συχνά αναφερόμενο πρόβλημα από τον βιασμό με τη βοήθεια ναρκωτικών.

Παραπομπές

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]
  1. ↑ Drugs.com International brands for Flunitrazepam Page accessed April 13, 2016
  2. ↑ 2,0 2,1 «Prescribing of Benzodiazepines Alprazolam and Flunitrazepam» (PDF). Pharmaceutical Services Branch. New South Wales Health. Νοεμβρίου 2013. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο (PDF) στις 20 Οκτωβρίου 2020. Ανακτήθηκε στις 16 Δεκεμβρίου 2020. 
  3. ↑ Lloyd, Jennifer. «Rohypnol Fact Sheet». National Criminal Justice Reference Service. Ανακτήθηκε στις 18 Οκτωβρίου 2020. 
  4. ↑ Fischer, Jnos· Ganellin, C. Robin (2006). Analogue-based Drug Discovery. John Wiley & Sons. σελ. 53X. ISBN 9783527607495. 
  5. ↑ Schwartz, R. H.; Milteer, R.; LeBeau, M. A. (June 2000). «Drug-facilitated sexual assault ('date rape')». Southern Medical Journal 93 (6): 558–561. doi:10.1097/00007611-200093060-00002. ISSN 0038-4348. PMID 10881768. https://archive.org/details/sim_southern-medical-journal_2000-06_93_6/page/558. 
  6. ↑ Gautam, Lata; Sharratt, Sarah D.; Cole, Michael D. (2014-02-19). «Drug Facilitated Sexual Assault: Detection and Stability of Benzodiazepines in Spiked Drinks Using Gas Chromatography-Mass Spectrometry». PLOS ONE 9 (2): e89031. doi:10.1371/journal.pone.0089031. ISSN 1932-6203. PMID 24586489. Bibcode: 2014PLoSO...989031G. 
  7. ↑ 7,0 7,1 7,2 7,3 European Monitoring Centre for Drugs and Drug Addiction Benzodiazepines drug profile. Page last updated January 8, 2015
  8. ↑ «Kusuri-no-Shiori Drug Information Sheet». RAD-AR Council, Japan. Οκτωβρίου 2015. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 3 Μαρτίου 2016. Ανακτήθηκε στις 13 Ιουνίου 2016. 
  9. ↑ Mattila, MA; Larni, HM (November 1980). «Flunitrazepam: a review of its pharmacological properties and therapeutic use.». Drugs 20 (5): 353–74. doi:10.2165/00003495-198020050-00002. PMID 6108205. 
  10. ↑ Freuchen, I. (1976). «Reduction of Psychotomimetic Side Effects of Ketalar® (Ketamine) by Rohypnol®(Flunitrazepam) A Randomized, Double-Blind Trial». Acta Anesthesiologica Scandinavica 20 (2): 97–103. doi:10.1111/j.1399-6576.1976.tb05015.x. PMID 7095. 
  11. ↑ Turina, Anahi (2016). «Chapter 41 - Flunitrazepam–Membrane Binding: A Sensor for Drug-Induced GABAA-R and Membrane Structure Changes». Neuropathology of Drug Addictions and Substance Misuse 2: 445. doi:10.1016/C2013-0-14226-2. ISBN 9780128002124. 
  12. ↑ Center for Substance Abuse Research at the University of Maryland Flunitrazepam (Rohypnol) Αρχειοθετήθηκε 2016-01-09 στο Wayback Machine. Last Updated on Tuesday, October 29, 2013
  13. ↑ Kales A; Scharf MB; Kales JD; Soldatos CR (April 20, 1979). «Rebound insomnia. A potential hazard following withdrawal of certain benzodiazepines». Journal of the American Medical Association 241 (16): 1692–5. doi:10.1001/jama.241.16.1692. PMID 430730. 
  14. ↑ «Flunitrazepam: psychomotor impairment, agitation and paradoxical reactions». Forensic Science International 159 (2–3): 83–91. June 2006. doi:10.1016/j.forsciint.2005.06.009. PMID 16087304. 
  15. ↑ Kanto JH (May 1982). «Use of benzodiazepines during pregnancy, labour and lactation, with particular reference to pharmacokinetic considerations». Drugs 23 (5): 354–80. doi:10.2165/00003495-198223050-00002. PMID 6124415. 
  16. ↑ 16,0 16,1 Vermeeren A. (2004). «Residual effects of hypnotics: epidemiology and clinical implications». CNS Drugs 18 (5): 297–328. doi:10.2165/00023210-200418050-00003. PMID 15089115. 
  17. ↑ Mets, MA.; Volkerts, ER.; Olivier, B.; Verster, JC. (February 2010). «Effect of hypnotic drugs on body balance and standing steadiness». Sleep Medicine Reviews 14 (4): 259–67. doi:10.1016/j.smrv.2009.10.008. PMID 20171127. 
  18. ↑ Authier, N.; Balayssac, D.; Sautereau, M.; Zangarelli, A.; Courty, P.; Somogyi, AA.; Vennat, B.; Llorca, PM. και άλλοι. (November 2009). «Benzodiazepine dependence: focus on withdrawal syndrome». Annales Pharmaceutiques Françaises 67 (6): 408–13. doi:10.1016/j.pharma.2009.07.001. PMID 19900604. 
  19. ↑ «Road traffic accident risk related to prescriptions of the hypnotics zopiclone, zolpidem, flunitrazepam and nitrazepam». Sleep Medicine 9 (8): 818–22. December 2008. doi:10.1016/j.sleep.2007.11.011. PMID 18226959. 
  20. ↑ UK Dept. of Transport. July 2014. Guidance for healthcare professionals on drug driving
  21. ↑ Zevzikovas, A; Kiliuviene G; Ivanauskas L; Dirse V. (2002). «Analysis of benzodiazepine derivative mixture by gas-liquid chromatography». Medicina (Kaunas) 38 (3): 316–20. PMID 12474705. 
  22. ↑ «Citalopram in fatal poisoning cases». Forensic Science International 126 (1): 1–6. March 2002. doi:10.1016/S0379-0738(01)00632-6. PMID 11955823. https://archive.org/details/sim_forensic-science-international_2002-03-28_126_1/page/n6. 
  23. ↑ Cano J. P.; Soliva, M.; Hartmann, D.; Ziegler, W. H.; Amrein, R. (1977). «Bioavailability from various galenic formulations of flunitrazepam». Arzneimittelforschung 27 (12): 2383–8. rohypnol. PMID 23801. 
  24. ↑ Charles, Griffin, E. (2014). «Benzodiazepine Pharmacology and Central Nervous System-Mediated Effects». The Ochsner Journal 13 (2): 214. PMID 23789008. 
  25. ↑ «CYP3A4 Is the Major CYP Isoform Mediating the in Vitro Hydroxylation and Demethylation of Flunitrazepam». Drug Metabolism and Disposition 29 (2): 133–40. February 1, 2001. PMID 11159802. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 2009-03-21. https://web.archive.org/web/20090321141246/http://dmd.aspetjournals.org/cgi/content/abstract/29/2/133. Ανακτήθηκε στις 2020-12-16. 
  26. ↑ Erika M Alapi and Janos Fischer. Table of Selected Analogue Classes. Part III of Analogue-based Drug Discovery Eds Janos Fischer, C. Robin Ganellin. John Wiley & Sons, 2006 (ISBN 9783527607495) Pg 537 which refers to US patent 3,116,203 Oleaginous systems
  27. ↑ Jenny Bryan for The Pharmaceutical Journal. Sept 18 2009 Landmark drugs: The discovery of benzodiazepines and the adverse publicity that followed Αρχειοθετήθηκε 2019-09-24 στο Wayback Machine.
  28. ↑ International Narcotics Control Board List of Psychotropic Substances under International Control Αρχειοθετήθηκε 2017-07-13 στο Wayback Machine. Green List 26th edition, 2015
  29. ↑ 29,0 29,1 Kiss, B et al. Assays for Flunitrazepam. Chapter 48 in Neuropathology of Drug Addictions and Substance Misuse Volume 2: Stimulants, Club and Dissociative Drugs, Hallucinogens, Steroids, Inhalants and International Aspects. Editor, Victor R. Preedy. Academic Press, 2016 (ISBN 9780128003756) Page 513ff
  30. ↑ Bergman U; Dahl-Puustinen ML. (November 1989). «Use of prescription forgeries in a drug abuse surveillance network». European Journal of Clinical Pharmacology 36 (6): 621–3. doi:10.1007/BF00637747. PMID 2776820. 
  31. ↑ Jones AW; Holmgren A; Kugelberg FC. (April 2007). «Concentrations of scheduled prescription drugs in blood of impaired drivers: considerations for interpreting the results». Therapeutic Drug Monitoring 29 (2): 248–60. doi:10.1097/FTD.0b013e31803d3c04. PMID 17417081. 
  32. ↑ «Among fatal poisonings dextropropoxyphene predominates in younger people, antidepressants in the middle aged and sedatives in the elderly». Journal of Forensic Sciences 45 (1): 7–10. January 2000. doi:10.1520/JFS14633J. PMID 10641912. https://archive.org/details/sim_journal-of-forensic-sciences_2000-01_45_1/page/7. 
  33. ↑ «Benzodiazepine findings in autopsy material. A study shows interacting factors in fatal cases». Läkartidningen 90 (45): 3954–7. November 10, 1993. PMID 8231567. 
  34. ↑ «Deaths involving the benzodiazepine flunitrazepam.». The American Journal of Forensic Medicine and Pathology 14 (3): 238–243. September 1993. doi:10.1097/00000433-199309000-00012. PMID 8311057. 
  35. ↑ «Bankrånare stärkte sig med Rohypnol?». DrugNews. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις September 29, 2007. https://web.archive.org/web/20070929165033/http://drugnews.nu/article.asp?id=199. Ανακτήθηκε στις May 19, 2006. 
  36. ↑ «Mijailovic var påverkad av våldsdrog». Expressen. http://www.expressen.se/index.jsp?d=737&a=116288. 
  37. ↑ Thompson, Tony (December 19, 2004). «'Rape drug' used to rob thousands». The Guardian (London). https://www.theguardian.com/crime/article/0,2763,1376956,00.html. Ανακτήθηκε στις May 2, 2010.