Disqueratosis congénita

Síndrome de Zinsser-Cole-Engman
Especialidad genética médica
Sinónimos
Disqueratosis congénita
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El Síndrome de Zinsser-Cole-Engman, o disqueratosis congénita es una enfermedad genética rara y progresiva causada por defectos en la función de los telómeros y que se caracteriza por anomalías del sistema integumentario y complicaciones en la médula ósea y en los pulmones, además de predisposición a algunos tipos de cáncer.[1]​

Se caracteriza clásicamente por la tríada de distrofia de las uñas, leucoplasia de la mucosa oral y pigmentación anómala de la piel, tal y como fue descrito por primera vez por Zinsser[2]​y posteriormente por Engmann y Cole.[3]​[4]​

Epidemiología

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La disqueratosis congénita es una enfermedad rara. Se desconoce su prevalencia, aunque se estima en 1:1000000; según datos del NIH estadounidense habría en marzo de 2022 de ochocientos a mil personas afectadas[5]​. En el registro de disqueratosis congénita fundado en el Hospital Hammersmith de Londres había identificadas en 2009 cuatrocientos setenta pacientes pertenecientes a trescientas trece familias.[6]​Sin embargo, la prevalencia podría ser mayor si se tienen en cuenta los casos de fibrosis pulmonar familiar debidos a telomeropatías.

Etiología

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La disqueratosis congénita es una enfermedad hereditaria, causada por mutaciones germinales en genes que regulan los telómeros[7]​. Con mayor frecuencia está causada por la mutación en el gen DKC1, que se transmite de forma recesiva ligada al cromosoma X. DKC1 codifica una ribonucleoproteína pequeña nucleolar asociada a la telomerasa llamada disquerina[8]​[9]​. En otros casos, se transmite de forma autosómica dominante, como en el caso de las mutaciones en los genes TERC y TINF2[10]​; autosómica recesiva (NOP10, NHP2, WRAP53, CTC1), o de forma tanto autosómica dominante como recesiva (mutaciones en el gen TERT).[11]​[12]​[13]​

Existen también casos esporádicos o de novo, es decir, que no aparecen de forma hereditaria. En esos casos, el defecto ocurre en la interacción de TERF1 con el gen TINF2.

En total, se han descrito variantes en dieciocho genes que regulan el mantenimiento de los telómeros relacionadas con el síndrome, entre los que se encuentran: DKC1, TERC, TERT, NOP10, NHP2, ACD, TINF2, POT1 [14]​[15]​, CTC1, STN1, WRAP53, RTEL1, PARN, NAF1, y ZCCHC8.[1]​[7]​

Manifestaciones clínicas

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La enfermedad se manifiesta con alteraciones mucocutáneas (en la piel y mucosas), como la presencia de displasia en las uñas, adermatoglifia, leucoplaquia oral (visible comúnmente en la lengua), pigmentación reticular de la piel, hiperqueratosis en palmas y plantas[16]​. También afecta a los ojos, con la presencia de epífora o lagrimeo continuo, causado por la estenosis del conducto lacrimal.

La insuficiencia medular es muy frecuente, afectando al 90% de los casos en la segunda década de la vida.

Las personas afectas tienen más riesgo que el resto de la población en padecer algunos tipos de cáncer, como cáncer de cabeza y cuello y de la región anogenital, carcinoma de esófago y adenocarcinoma gástrico, y enfermedades malignas de la médula ósea, como síndrome mielodisplásico, leucemia mieloide aguda y linfoma.

Otras complicaciones frecuentes son las malformaciones pulmonares arteriovenosas, la enfermedad hepática, la estenosis uretral, estenosis de esófago y la necrosis avascular de la cadera y/o de hombros, entre otros.[17]​

Los síndromes de Hoyeraal-Hreidarsson, Revesz y Coats plus se consideran formas graves de disqueratosis congénita. En el síndrome de Revesz causa retinopatía exudativa, aplasia medular grave, crecimiento intrauterino retardado. Por otro lado, el síndrome Coats plus (microangiopatía cerebro-retinal con calcificaciones y quistes, CRMCC1 en sus siglas en inglés) cursa con enfermedad de Coats bilateral, insuficiencia medular, calcificaciones en el sistema nervioso central, leucodistrofia, telangiectasias vasculares y sangrado gastrointestinal. Está causado principalmente por mutaciones bialélicas en el gen CTC1.[1]​

Diagnóstico

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Los criterios diagnósticos esenciales son la demostración del acortamiento de los telómeros (por debajo del primer percentil) en los leucocitos, en una muestra de sangre, y los hallazgos clínicos característicos en la piel, uñas y boca. Criterio diagnóstico opcional pero deseable es la demostración de las variantes patogénicas en los genes afectados.[1]​

El diagnóstico diferencial debe hacerse con otros síndromes que cursan con displasia de uñas, como el síndrome Nail-patella o la poiquiloderma con neutropenia, así como síndromes de fallo medular congénito, como la anemia de Fanconi, el síndrome de Schwachman-Diamond o la eritroblastopenia congénita de Blackfan- Diamond, y con la fibrosis pulmonar idiopática.[5]​

Tratamiento

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Hasta la fecha, no existe un tratamiento de la causa del síndrome.

En el caso de que el paciente presente una insuficiencia medular, el único tratamiento curativo es el trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos. Sin embargo, deben ser sopesados riesgos y beneficios esperados mediante la evaluación por un comité experto.

Referencias

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  1. ↑ a b c d Savage, Sharon A; Hoang, Mai P.; Zhang, Bo; Churpek, Jane E. «Dyskeratosis congenita (DKC1, TERT, TERC, TINF2, Other IBMFS genes)». En The WHO Classification of Tumours Editorial Board, http://whobluebooks.iarc.fr/editorialboard/index.php, ed. WHO Classification of Tumours. Genetic Tumour Syndromes (5th ed.) (en inglés). 150 Cours Albert Thomas, 69372 Lyon Cedex 08, France: International Agency for Research on Cancer (IARC). 
  2. ↑ Zinsser, F. «Atrophia cutis reticularis cum pigmentatione dystrophia unguium et leukoplakia oris». Ikonogr Dermatol (Hyoto), 5 (1906), pp. 219-223. 
  3. ↑ Engmann, MF. «A unique case of reticular pigmentation of the skin with atrophy». Arch Dermatol Syph. 1926;13:685–687. 
  4. ↑ Cole, H.N.; Rauschkolb, M.D.; Toomey, John. «Dyskeratosis congenita with pigmentation, dystrophia unguis and leukokeratosis oris». Arch Derm Syphilol. 1930;21(1):71-95. doi:10.1001/archderm.1930.01440070079008. Consultado el 15 de enero de 2024. 
  5. ↑ a b Savage, Sharon A.; Niewisch, Marena R. (2023). Adam, Margaret P., ed. Dyskeratosis Congenita and Related Telomere Biology Disorders. University of Washington, Seattle. Consultado el 15 de enero de 2024. 
  6. ↑ Savage, Sharon A.; Dokal, Inderjeet; Armanios, Mary; Aubert, Geraldine; Cowen, Edward W.; Domingo, Demetrio L.; Giri, Neelam; Greene, Mark H. et al. (2009-09). «Dyskeratosis congenita: the first NIH clinical research workshop». Pediatric Blood & Cancer 53 (3): 520-523. ISSN 1545-5017. PMC 2739803. PMID 19415736. doi:10.1002/pbc.22061. Consultado el 15 de enero de 2024. 
  7. ↑ a b Savage, Sharon A. (9 de diciembre de 2022). «Dyskeratosis congenita and telomere biology disorders». Hematology. American Society of Hematology. Education Program 2022 (1): 637-648. ISSN 1520-4383. PMC 9821046. PMID 36485133. doi:10.1182/hematology.2022000394. Consultado el 15 de enero de 2024. 
  8. ↑ Mitchell, James R.; Wood, Emily; Collins, Kathleen (1999-12). «A telomerase component is defective in the human disease dyskeratosis congenita». Nature (en inglés) 402 (6761): 551-555. ISSN 0028-0836. doi:10.1038/990141. Consultado el 15 de enero de 2024. 
  9. ↑ Heiss, Nina S.; Knight, Stuart W.; Vulliamy, Tom J.; Klauck, Sabine M.; Wiemann, Stefan; Mason, Philip J.; Poustka, Annemarie; Dokal, Inderjeet (1998-05). «X-linked dyskeratosis congenita is caused by mutations in a highly conserved gene with putative nucleolar functions». Nature Genetics (en inglés) 19 (1): 32-38. ISSN 1061-4036. doi:10.1038/ng0598-32. Consultado el 15 de enero de 2024. 
  10. ↑ Savage, Sharon A.; Giri, Neelam; Baerlocher, Gabriela M.; Orr, Nick; Lansdorp, Peter M.; Alter, Blanche P. (2008-02). «TINF2, a Component of the Shelterin Telomere Protection Complex, Is Mutated in Dyskeratosis Congenita». The American Journal of Human Genetics (en inglés) 82 (2): 501-509. PMC 2427222. PMID 18252230. doi:10.1016/j.ajhg.2007.10.004. Consultado el 15 de enero de 2024. 
  11. ↑ Niewisch, Marena R.; Savage, Sharon A. (2 de diciembre de 2019). «An update on the biology and management of dyskeratosis congenita and related telomere biology disorders». Expert Review of Hematology (en inglés) 12 (12): 1037-1052. ISSN 1747-4086. PMC 9400112. PMID 31478401. doi:10.1080/17474086.2019.1662720. Consultado el 15 de enero de 2024. 
  12. ↑ Bertuch, Alison A. (2 de agosto de 2016). «The molecular genetics of the telomere biology disorders». RNA Biology (en inglés) 13 (8): 696-706. ISSN 1547-6286. PMC 4993306. PMID 26400640. doi:10.1080/15476286.2015.1094596. Consultado el 15 de enero de 2024. 
  13. ↑ Dokal, Inderjeet; Vulliamy, Tom; Mason, Philip; Bessler, Monica (2015-04). «Clinical utility gene card for: Dyskeratosis congenita – update 2015». European Journal of Human Genetics (en inglés) 23 (4): 558-558. ISSN 1018-4813. PMC 4667501. PMID 25182133. doi:10.1038/ejhg.2014.170. Consultado el 15 de enero de 2024. 
  14. ↑ Autexier, C (2008). «POT of gold: modeling dyskeratosis congenita in the mouse.». Genes & Development 22 (13). PMID 18593874. 
  15. ↑ Yaghmai R, Kimyai-Asadi A, Rostamiani K, et al (marzo de 2000). «Overlap of dyskeratosis congenita with the Hoyeraal-Hreidarsson syndrome». J. Pediatr. 136 (3): 390-393. PMID 10700698. doi:10.1067/mpd.2000.104295. 
  16. ↑ Ward, Suzanne C.; Savage, Sharon A.; Giri, Neelam; Alter, Blanche P.; Rosenberg, Philip S.; Pichard, Dominique C.; Cowen, Edward W. (2018-04). «Beyond the triad: Inheritance, mucocutaneous phenotype, and mortality in a cohort of patients with dyskeratosis congenita». Journal of the American Academy of Dermatology (en inglés) 78 (4): 804-806. PMC 5857208. PMID 29042228. doi:10.1016/j.jaad.2017.10.017. Consultado el 15 de enero de 2024. 
  17. ↑ Schratz, Kristen E. (4 de diciembre de 2020). «Extrahematopoietic manifestations of the short telomere syndromes». Hematology (en inglés) 2020 (1): 115-122. ISSN 1520-4391. PMC 7727508. PMID 33275732. doi:10.1182/hematology.2020000170. Consultado el 15 de enero de 2024.