Mitotano

Estructura del mitotano

El mitotano, que se vende bajo la marca Lysodren, es un inhibidor de la esteroidogénesis y un medicamento antineoplásico citotóxico que se usa en el tratamiento del carcinoma de la corteza suprarrenal y el síndrome de Cushing. Es un derivado del insecticida temprano DDT y un isómero de p, p'-DDD (4,4'-diclorodifenildicloroetano) y también se conoce como 2,4 '- (diclorodifenil) -2,2-dicloroetano (o, p '-DDD).[1]​

Mecanismo de acción

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El mecanismo de acción del mitotano es poco conocido. Sin embargo se han descrito 2 formas: la primera es la acción adrenolítica causada por la acumulación de lípidos y la atrofia de las regiones fascicular y reticular de la corteza suprarrenal.[2]​ El segundo mecanismo es la disminución de los niveles de cortisol a través de la inhibición de la vía de esteroidogénesis y el aumento del aclaramiento de cortisol a través de la globulina transportadora de cortisol también denominada transcortina.[3]​

Se ha demostrado que el mitotano altera la homeostasis de los lípidos mediante acción sobre la esterol O-aciltransferasa 1, también conocida como SOAT1, causando estrés en el retículo endoplásmico y dando como resultado apoptosis celular.[4]​ Además logra su efecto antitumoral y citotóxico mediante la inhibición de la actividad del complejo IV de la cadena de transporte de electrones (citocromo c oxidasa) y de las cadenas respiratorias mitocondriales dando lugar a alteraciones morfofuncionales.[5]​[6]​

El mitotano tiene un efecto importante en la inhibición de enzimas que intervienen en la esteroidogénesis como la enzima 20-22 desmolasa que cataliza la conversión de colesterol en pregnenolona, la enzima a 3β-hidroxiesteroide deshidrogenasa que cataliza la síntesis de la progesterona desde la pregnenolona, la 17-hidroxiprogesterona desde la 17-hidroxipregnenolona, y la androstenediona desde la dehidroepiandrosterona. Además inhibe la enzima 11β-hydroxilasa que interviene en la formación de cortisol y aldosterona.[7]​

Indicaciones

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El mitotano fue descubierto en el año 1949 y desde entonces se ha utilizado en el tratamiento del carcinoma adrenocortical debido a sus propiedades adrenolíticas. Las tasas de remisión con mitotano en pacientes con irradiación hipofisaria son cercanas al 100%; sin embargo, se asocia con la aparición de reacciones adversas medicamentosas que pueden presentarse en un gran número de pacientes.[8]​[9]​

Posología

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El tratamiento debe iniciarse con dosis de 1.5 gr hasta 3 g de mitotano al día (hasta un máximo de 6 gr al día) y debe aumentarse progresivamente (cada dos semanas y dependiendo de la tolerancia) hasta que los niveles plasmáticos de mitotano alcancen la ventana terapéutica entre 14 a 20 mg/L.[10]​ Dado a sus propiedades lipofílicas, se recomienda que sea administrado con alimentos ricos en grasa (bebidas lácteas como el yogurt) para favorecer su absorción. Se ha visto que después de la interrupción del tratamiento con mitotano, éste se libera lentamente de los sitios de almacenamiento en la grasa, lo que lleva a vidas medias plasmáticas terminales que varían de 18 a 159 días.[1]​

Reacciones adversas

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Más del 80% de los pacientes que reciben mitotano presentarán por lo menos un efecto no indeseable. Dado que induce la actividad de la enzima CYP3A4, se recomienda tener precaución al utilizarlo concomitantemente con otros fármacos que se metabolicen por la misma vía.[1]​

Frecuentes

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  • Diarrea
  • Náuseas
  • Vómito
  • Elevación de enzimas hepáticas
  • Hipercolesterolemia
  • Hipertrigliceridemia
  • Leucopenia
  • Mucositis
  • Ataxia
  • Rash cutáneo
  • Insuficiencia adrenal

Infrecuentes

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  • Hepatitis autoinmune
  • Anemia
  • Trombocitopenia
  • Polineuropatía
  • Discapacidad mental[1]​

Ventana terapéutica

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Los niveles plasmáticos (mitotanemia) deben evaluarse a intervalos frecuentes, hasta que se alcance la dosis de mantenimiento óptima entre 14 y 20 mg/L. Si se presentan niveles por debajo de 14 mg/L no se logrará e efecto antitumoral deseado; por otro lado, si los niveles se encuentran por encima de 20 mg/L se aumenta el riesgo de presentar reacciones adversas medicamentosas principalmente a nivel del sistema nervioso central. En caso de presentarse, es posible que deba interrumpirse temporalmente el tratamiento o disminuir la dosis. No obstante, debe continuarse siempre que se observen beneficios clínicos y evaluando riesgo-beneficio.[10]​[1]​

Se ha visto que la concentración plasmática objetivo se alcanza en promedio en un período de 3 a 5 meses.[1]​

Disponibilidad comercial

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El mitotano se vende bajo el nombre de Lysodren® y es considerado un «medicamento huérfano» (utilizado en enfermedades raras). Se encuentra aprobado por la FDA desde el año 1970[11]​ y desde el 20014 cuenta con autorización de comercialización válida en toda la Unión Europea.[12]​ En Colombia, actualmente es comercializado por la empresa Valentech Pharma.

Referencias

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  1. ↑ a b c d e f &NA; (2004-06). «The EU introduction of mitotane [Lysodren; HRA Pharma] 500mg tablets is to go ahead once pricing and reimbursement issues have been settled,». Inpharma Weekly. &NA; (1442): 18. ISSN 1173-8324. doi:10.2165/00128413-200414420-00055. Consultado el 12 de octubre de 2021. 
  2. ↑ Megerle, Felix; Herrmann, Wiebke; Schloetelburg, Wiebke; Ronchi, Cristina L; Pulzer, Alina; Quinkler, Marcus; Beuschlein, Felix; Hahner, Stefanie et al. (14 de febrero de 2018). «Mitotane Monotherapy in Patients With Advanced Adrenocortical Carcinoma». The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 103 (4): 1686-1695. ISSN 0021-972X. doi:10.1210/jc.2017-02591. Consultado el 12 de octubre de 2021. 
  3. ↑ Hinojosa-Amaya, José Miguel; Cuevas-Ramos, Daniel; Fleseriu, Maria (17 de mayo de 2019). «Medical Management of Cushing’s Syndrome: Current and Emerging Treatments». Drugs 79 (9): 935-956. ISSN 0012-6667. doi:10.1007/s40265-019-01128-7. Consultado el 12 de octubre de 2021. 
  4. ↑ Sbiera, Silviu; Leich, Ellen; Liebisch, Gerhard; Sbiera, Iuliu; Schirbel, Andreas; Wiemer, Laura; Matysik, Silke; Eckhardt, Carolin et al. (25 de agosto de 2015). «Mitotane Inhibits Sterol-O-Acyl Transferase 1 Triggering Lipid-Mediated Endoplasmic Reticulum Stress and Apoptosis in Adrenocortical Carcinoma Cells». Endocrinology 156 (11): 3895-3908. ISSN 0013-7227. doi:10.1210/en.2015-1367. Consultado el 12 de octubre de 2021. 
  5. ↑ Poli, Giada; Guasti, Daniele; Rapizzi, Elena; Fucci, Rossella; Canu, Letizia; Bandinelli, Alessandra; Cini, Nicoletta; Bani, Daniele et al. (30 de mayo de 2013). «Morphofunctional effects of mitotane on mitochondria in human adrenocortical cancer cells». Endocrine-Related Cancer 20 (4): 537-550. ISSN 1351-0088. doi:10.1530/erc-13-0150. Consultado el 12 de octubre de 2021. 
  6. ↑ Hescot, Ségolène; Slama, Abdelhamid; Lombès, Anne; Paci, Angelo; Remy, Hervé; Leboulleux, Sophie; Chadarevian, Rita; Trabado, Séverine et al. (5 de abril de 2013). «Mitotane alters mitochondrial respiratory chain activity by inducing cytochrome c oxidase defect in human adrenocortical cells». Endocrine-Related Cancer 20 (3): 371-381. ISSN 1351-0088. doi:10.1530/erc-12-0368. Consultado el 12 de octubre de 2021. 
  7. ↑ Feelders, Richard A; Newell-Price, John; Pivonello, Rosario; Nieman, Lynnette K; Hofland, Leo J; Lacroix, Andre (2019-04). «Advances in the medical treatment of Cushing's syndrome». The Lancet Diabetes & Endocrinology 7 (4): 300-312. ISSN 2213-8587. doi:10.1016/s2213-8587(18)30155-4. Consultado el 12 de octubre de 2021. 
  8. ↑ Summary of Product Characteristics. Springer Berlin Heidelberg. 2015. pp. 1687-1687. Consultado el 12 de octubre de 2021. 
  9. ↑ Fassnacht, Martin; Dekkers, Olaf M; Else, Tobias; Baudin, Eric; Berruti, Alfredo; de Krijger, Ronald R; Haak, Harm R; Mihai, Radu et al. (2018-10). «European Society of Endocrinology Clinical Practice Guidelines on the management of adrenocortical carcinoma in adults, in collaboration with the European Network for the Study of Adrenal Tumors». European Journal of Endocrinology 179 (4): G1-G46. ISSN 0804-4643. doi:10.1530/eje-18-0608. Consultado el 12 de octubre de 2021. 
  10. ↑ a b Haak, HR; Hermans, J; van de Velde, CJH; Lentjes, EGWM; Goslings, BM; Fleuren, G-J; Krans, HMJ (1994-05). «Optimal treatment of adrenocortical carcinoma with mitotane: results in a consecutive series of 96 patients». British Journal of Cancer 69 (5): 947-951. ISSN 0007-0920. doi:10.1038/bjc.1994.183. Consultado el 12 de octubre de 2021. 
  11. ↑ «FDA aprobal of Lysodren». 
  12. ↑ «EMA Lysodren».