Mutación sin sentido

En genética, una mutación sin sentido (nonsense) es un tipo de mutación puntual en una secuencia de ADN que provoca la aparición de un codón de terminación prematuro, llamado también codón sinsentido

Un ejemplo simple

     ADN: 5' - ATG ACT CAC CGA GCG CGA AGC TGA - 3'
          3' - TAC TGA GTG GCT CGC GCT TCG ACT - 5'
    ARNm: 5' - AUG ACU CAC CGA GCG CGA AGC UGA - 3'
Proteína:      Met Thr His Arg Ala Arg Ser Stop (codón de terminación)

Supóngase que se introduce una mutación en el cuarto triplete en la secuencia de ADN (CGA), provocando que la citosina sea reemplazada por una timina, conduciendo a la aparición de un codón (TGA) en la secuencia de ADN. Ya que al ser transcripto el codón TGA se convierte en UGA, el transcripto resultante y el producto proteico serían:

     ADN: 5' - ATG ACT CAC TGA GCG CGA AGC TGA - 3'
          3' - TAC TGA GTG ACT CGC GCT TCG ACT - 5'
    ARNm: 5' - AUG ACU CAC UGA GCG CGU AGC UGA - 3'
Proteína:      Met Thr His Stop

Los restantes codones del ARNm no son traducidos a aminoácidos debido a que el codón de terminación prematuro produce la liberación del producto proteico, y el desarme del complejo ribosomal. Esto provoca la aparición de una proteína truncada, que muchas veces es incapaz de cumplir las funciones de la proteína normal.

Degradación de ARNm mediada por secuencias sin sentido

A pesar de la tendencia que sería esperable de aquellas secuencias de ARNm con codones de terminación prematuros produjeran con frecuencia productos polipeptídicos truncados, en realidad esto no ocurre con frecuencia in vivo. Muchos organismos, incluyendo a humanos y especies inferiores tales como las levaduras emplean un mecanismo de degradación de ARNm mediada por secuencias sin sentido, el cual degrada aquellos ARNm que contienen mutaciones sin sentido antes de que sean traducidas a proteínas no funcionales.

Patologías asociadas con mutaciones sin sentido

Una selección de mutaciones notables, organizadas en una tabla de código genético estándar.^[1]​ Las mutaciones sin sentido están marcadas por flechas rojas.

Las mutaciones sin sentido pueden causar una enfermedad genética al dañar el gen responsable de la producción de una proteína determinada, por ejemplo la distrofina en la distrofia muscular de Duchenne. Sin embargo, la misma enfermedad (el mismo fenotipo) puede ser causado por otros tipos de daño en el mismo gen. Entre las enfermedades que se sabe que puede haber mutaciones sin sentido implicadas se encuentran:

• Fibrosis quística (causada por la mutación G542X en el gen regulador de conductancia transmembrana de la fibrosis quística).

• Distrofia muscular de Duchenne (distrofina)

• Beta talasemia (β-globina)

• Síndrome de Hurler

Una droga experimental conocida como PTC124 podría ser útil en el tratamiento de algunos casos de estas enfermedades arriba mencionadas (esto es, en los casos provocados por mutaciones sin sentido). La PTC124 fue fichada para entrar en las fases finales de ensayo clínico en 2007.^[2]​

Causas de la mutación sin sentido

Las mutaciones sin sentido son alteraciones genéticas en las que un cambio en la secuencia del ADN introduce un codón de parada prematuro en la secuencia codificante de un gen, lo que da como resultado la terminación temprana de la síntesis de proteínas y, a menudo, produce una proteína truncada y no funcional. ^[3]​Las causas principales de las mutaciones sin sentido incluyen sustituciones de nucleótidos, en las que un codón sentido se reemplaza por un codón de parada, y la desaminación mediada por metilación, que convierte la citosina en uracilo, lo que provoca cambios de nucleótidos. Además, las mutaciones sin sentido pueden desencadenar una desintegración del ARNm (NMD) mediada por sin sentido, que degrada el ARNm defectuoso para evitar la producción de proteínas truncadas. ^[4]​^[5]​

La omisión de exones y la interrupción de los potenciadores del empalme exónico durante el empalme previo al ARNm también pueden deberse a mutaciones sin sentido, que afectan la estabilidad y función del ARNm. ^[5]​El impacto de estas mutaciones puede variar según el gen, y los efectos sobre los genes supresores de tumores y los oncogenes difieren en sus implicaciones para la enfermedad. ^[6]​^[7]​La ubicación de la mutación dentro de un gen puede influir en la gravedad del fenotipo y las mutaciones de novo pueden provocar síndromes genéticos con características clínicas únicas. Comprender estos mecanismos es esencial para desarrollar terapias dirigidas, como medicamentos que tienen como objetivo evitar los codones de parada prematuros y restaurar la función de las proteínas.^[6]​

Enlaces externos y referencias

1. Las referencias para la imagen se pueden encontrar en la página de Wikimedia Commons en: Commons:File:Notable mutations.svg#References.
2. Henderson, Mark (23 de abril de 2007). «Daily pill to beat genetic diseases - Times Online». The Times (London). Consultado el 23 de octubre de 2007. 
3. Mort, Matthew; Ivanov, Dobril; Cooper, David N.; Chuzhanova, Nadia A. (2008-08). «A meta-analysis of nonsense mutations causing human genetic disease». Human Mutation (en inglés) 29 (8): 1037-1047. doi:10.1002/humu.20763. Consultado el 12 de septiembre de 2024. 
4. Arboleda, Valerie A.; Lee, Hane; Dorrani, Naghmeh; Zadeh, Neda; Willis, Mary; Macmurdo, Colleen Forsyth; Manning, Melanie A.; Kwan, Andrea et al. (2015-03). «De Novo Nonsense Mutations in KAT6A, a Lysine Acetyl-Transferase Gene, Cause a Syndrome Including Microcephaly and Global Developmental Delay». The American Journal of Human Genetics 96 (3): 498-506. ISSN 0002-9297. PMC 4375619. PMID 25728775. doi:10.1016/j.ajhg.2015.01.017. Consultado el 12 de septiembre de 2024.  Se sugiere usar |número-autores= (ayuda)
5. Zarraga, Ignatius Gerardo; Zhang, Li; Stump, Matthew R.; Gong, Qiuming; Vincent, G. Michael; Zhou, Zhengfeng (2011-08). «Nonsense-mediated mRNA decay caused by a frameshift mutation in a large kindred of type 2 long QT syndrome». Heart Rhythm 8 (8): 1200-1206. ISSN 1547-5271. PMC 3161495. PMID 21419236. doi:10.1016/j.hrthm.2011.03.039. Consultado el 12 de septiembre de 2024. 
6. Benhabiles, Hana; Jia, Jieshuang; Lejeune, Fabrice (1 de enero de 2016). Benhabiles, Hana, ed. Chapter 1 - General Aspects Related to Nonsense Mutations. Academic Press. pp. 1-76. ISBN 978-0-12-804468-1. doi:10.1016/b978-0-12-804468-1.00001-4. Consultado el 12 de septiembre de 2024. 
7. «Nonsense Mutation – Definition, Causes, Mechanism, Examples». biologynotesonline.com. Consultado el 12 de septiembre de 2024. 

• Mutations
• Nonsense mutation Archivado el 11 de mayo de 2011 en Wayback Machine. (Medical dictionary)
• Gatfield D, Unterholzner L, Ciccarelli FD, Bork P, Izaurralde E., "Nonsense-mediated mRNA decay in Drosophila: at the intersection of the yeast and mammalian pathways". EMBO J. 2003 Aug 1;22(15):3960-70. PMID 12881430
• Welch EM, et al., "PTC124 targets genetic disorders caused by nonsense mutations", Nature 447, 87-91 (3 May 2007) ( doi 10.1038/nature05756 PMID 17450125)