Nintedanib

Nintedanib
Nombre (IUPAC) sistemático
Nombre IUPAC Metil (3Z)-3-[(4-[metil-[2-(4-metilpiperazin-1-il)acetil)amino]anilino]-fenilmetilideno]-2-oxo-1H-indol-6-carboxilato
Identificadores
Número CAS	656247-17-5
Código ATC	L01XE31
PubChem	9809715
Datos químicos
Fórmula	C31H33N5O4
Peso mol.	539.6248 g/mol
Farmacocinética
Biodisponibilidad	4.7%
Unión proteica	97.8%
Metabolismo	Esterasas, glucuronización
Excreción	93% via heces
Datos clínicos
Nombre comercial	Vargatef^®, Ofev^®
Cat. embarazo	US: D (Evidencia de riesgo)
Estado legal	Grupo IV (Medicamentos expedidos mediante receta médica, autorizados para su venta exclusivamente en farmacias.) (MEX) Necesita prescripción médica
Vías de adm.	Oral
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Nintedanib es un fármaco desarrollado por Boehringer Ingelheim y es empleado para el tratamiento de la fibrosis pulmonar idiopática (FPI) y, en conjunto con otros medicamentos, para algunos tipos de carcinoma pulmonar no microcítico (CPNM).

Entre los efectos secundarios más comunes causados por el nintedanib se encuentran el dolor abdominal, vómitos y diarrea.^[1]​ Este fármaco es una molécula pequeña, que inhibe a algunos receptores tirosina-quinasa, incluyendo: VEGFR (Receptor del Factor de Crecimiento Vascular Endotelial), FGFR (Receptor del Factor de Crecimiento de Fibroblastos) y PDGFR (Receptor del Factor de Crecimiento Derivado de Plaquetas).

Indicaciones terapéuticas

Fibrosis pulmonar idiopática (FPI)

Nintedanib está indicado para el tratamiento de la fibrosis pulmonar idiopática.^[2]​ Una enfermedad que cicatriza el pulmón, limitando la respiración y el intercambio de oxígeno.^[3]​ Se ha demostrado que retrasa la pérdida de la capacidad vital y mejora la calidad de vida de los pacientes que sufren de FPI.^[4]​^[5]​^[6]​

Cáncer de pulmón

Se utiliza en combinación con docetaxel, como segunda línea de tratamiento en pacientes adultos que padecen cáncer pulmonar no microcítico (CPNM) recurrente, localmente avanzado o metastásico.^[7]​ En el 2014 un estudio sugirió que la combinación de docetaxel y nintedanib parece dar mayores beneficios clínicos que cuando se usa docetaxel sólo o con otras moléculas como segunda línea terapéutica.^[7]​

Contraindicaciones

Dado que nintedanib se metaboliza en el hígado, se piensa que no debe ser seguro para pacientes que presentan un deterioro moderado o grave de la función hepática, no obstante no se han realizado estudios en este tipo de pacientes aún.^{[cita requerida]}

Efectos adversos

Entre los efectos secundarios más comunes de nintedanib se encuentran: la elevación reversible de las enzimas hepáticas (de 10% a 28%) y la aparición de trastornos gastrointestinales (en hasta 50% de los pacientes). Los peores efectos adversos se observan a las dosis más elevadas de tratamiento, razón por la cual en ensayos posteriores se han utilizado dosis inferiores, también clínicamente eficaces y que producen menos efectos secundarios.^[8]​^[9]​^[10]​^[11]​^[12]​^[13]​^[14]​^[15]​^[16]​

Nintedanib inhibe el crecimiento y la remodelación de los vasos sanguíneos, proceso esencial en la cicatrización de heridas y la reparación de tejidos. Por lo tanto, un efecto secundario teórico de nintedanib es reducir la cicatrización de heridas, sin embargo, a diferencia de otros fármacos antiangiogénicos este efecto no se ha observado en los pacientes que recibieron nintedanib.^[17]​

Interacciones

Nintedanib es un sustrato del transportador de la glicoproteína P (P-gp), que moviliza las sustancias absorbidas al lumen del intestino. Se sabe que ketoconazol es un inhibidor de la P-gp, por lo que al usarlo en conjunto con nintedanib aumenta los niveles de nintedanib en el plasma sanguíneo 1,8 veces; Se esperan efectos similares con otros inhibidores de P-gp, tales como la eritromicina o la ciclosporina. Por otra parte, los inductores de P-gp como la rifampicina han demostrado reducir a la mitad los niveles plasmáticos de nintedanib; otros inductores como carbamazepina, fenitoína o Hypericum perforatum (Hierba de San Juan) probablemente también disminuyan los niveles de nintedanib en plasma.^{[cita requerida]}

Farmacología

Mecanismo de acción

Fibrosis pulmonar idiopática (FPI)

Nintedanib es diana de los receptores de factor de crecimiento involucrados en fibrosis pulmonar. Cabe destacar que nintedanib inhibe al PDGFR (Receptor del Factor de Crecimiento Derivado de Plaquetas), al FGFR (Receptor del Factor de Crecimiento de Fibroblastos) y al VEGFR (Receptor del Factor de Crecimiento Endotelial Vascular). Nintedanib reduce la progresión de la FPI y ralentiza la disminución de la función pulmonar mediante el bloqueo de las vías de señalización que están involucradas.^[18]​^[19]​

Cáncer de pulmón

Nintedanib, es un fármaco derivado de indolinona que inhibe la formación de vasos sanguíneos (angiogénesis). Los inhibidores de la angiogénesis detienen la formación y remodelación de los vasos sanguíneos tumorales, lo que reduce el suministro de sangre al tumor, dejándolo sin riego sanguíneo, limitando el oxígeno y los nutrientes, y conduciendo a la muerte celular y consecuente disminución del tumor. A diferencia de la quimioterapia convencional contra el cáncer que tiene un efecto directo en la muerte celular, los inhibidores de la angiogénesis bloquean el aporte de nutrientes y oxígeno a las células, lo que resulta en la muerte celular. Una de las ventajas de la inhibición de la angiogénesis respecto a la quimioterapia convencional, es que es un tratamiento más específico para tumores, por lo que reduce la aparición de los efectos secundarios graves.^[20]​

La angiogénesis es un proceso esencial para el crecimiento y la propagación de todos los tumores sólidos, la inhibición de este proceso biológico evita que el tumor crezca, y se propague a otras partes del cuerpo. Nintedanib actúa como agente anticancerígeno al unirse al dominio de activación de los receptores celulares implicados en la formación y remodelación de los vasos sanguíneos (es decir, VEGFR 1-3, FGFR 1-3, y PDGFR α y β) inactivando el proceso. La inhibición de estos receptores en las células que forman los vasos (células endoteliales, células de músculo liso y pericito) conduce a la apoptosis (muerte celular programada), destrucción de los vasos sanguíneos tumorales y reducción en el flujo sanguíneo del tumor. La reducción del flujo sanguíneo al tumor inhibe la proliferación de células tumorales y la migración de las mismas, ralentizando el crecimiento y la propagación del cáncer.^[9]​

Farmacocinética

BIBF 1202, el metabolito principal de nintedanib

Un bajo porcentaje de nintedanib ingerido oralmente es absorbido en el intestino, dado que este es movilizado parcialmente por proteínas de transporte, como P-gp, nuevamente al lumen. Por lo que presenta una biodisponibilidad oral de aproximadamente 4,7 %.^{[cita requerida]}

Nintedanib, es inactivado principalmente por las esterasas, que metabolizan el enlace metil éster, convirtiendo la molécula en ácido carboxílico libre (BIBF 1202). Posteriormente ocurre una reacción de glucuronidización en el hígado a través de la enzima UDP-glucuroniltransferasa (UGTs) y la excreción a través de la bilis y las heces. No se ha observado metabolismo relevante vía citocromo P450.^{[cita requerida]}

Propiedades físicas y químicas

Ácido etanosulfónico

Este fármaco se utiliza en forma de sal con el ácido etanosulfónico. Esta sal, nintedanib esliate, es un cristal de color amarillo que se funde de 244 °C a 251 °C (471 °F a 484 °F). Es muy poco soluble en agua, y parcialmente en Dimetilsulfóxido (DMSO) a 25 g/l.^[21]​

Historia

Fibrosis pulmonar idiopática (FPI)

Nintedanib fue aprobado para la FPI el 15 de octubre de 2014 por la Administración de Alimentos y Medicamentos Estadounidense (FDA) y el 20 de noviembre de 2014, recibió una valoración positiva de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA), siendo posteriormente aprobado en la UE en enero de 2015.^[22]​^[23]​ De igual forma su uso está autorizado en Canadá, Japón, Suiza y otros países.

Cáncer de pulmón

La Unión Europea aprobó en el 2015 el uso de nintedanib en combinación con otros fármacos como tratamiento para pacientes con carcinoma pulmonar no microcítico (CPNM).^[24]​

Sociedad y cultura

Boehringer Ingelheim está utilizando el nombre comercial de Ofev^® para nintedanib en FPI y Vargatef^® para nintedanib en cáncer de pulmón.^[25]​

Ensayos clínicos

Nintedanib está siendo probado en varios ensayos clínicos en fases I a III para el tratamiento del cáncer. Los inhibidores de la angiogénesis, como nintedanib pueden ser eficaces en una amplia gama de tumores sólidos, incluyendo de: pulmón, ovario, colon metastásico, hígado y cerebro.

Actualmente los ensayos clínicos en fase II están investigando el efecto de nintedanib en pacientes con cáncer de colon metastásico, cáncer de hígado y tumor cerebral: glioblastoma multiforme.^[26]​ De igual forma, hay ensayos clínicos en fase III que están investigando el uso de nintedanib en combinación con carboplatino y paclitaxel como tratamiento de primera línea para pacientes con cáncer de ovario.^[27]​

Otros ensayos clínicos en Fase III, como INPULSIS muestran los beneficios de este fármaco para el tratamiento de la IFP.^[27]​

Enlaces externos

• Avances en Respiratorio Archivado el 2 de febrero de 2016 en Wayback Machine.
• Búsqueda de Información Oncológica, Inoncology

Referencias

1. «Nintedanib Side Effects». Consultado el 24 de octubre de 2015. 
2. «Nintedanib». drugs.com. Consultado el 12 de febrero de 2015. 
3. Respiratorio. «¿Qué es la FPI? | Respiratorio». www.avancesenrespiratorio.com. Archivado desde el original el 3 de febrero de 2016. Consultado el 28 de enero de 2016. 
4. Ahluwalia, N; Shea, BS; Tager, AM (15 de octubre de 2014). «New therapeutic targets in idiopathic pulmonary fibrosis. Aiming to rein in runaway wound-healing responses.». American journal of respiratory and critical care medicine 190 (8): 867-78. PMID 25090037. doi:10.1164/rccm.201403-0509pp. 
5. Mazzei, ME; Richeldi, L; Collard, HR (junio de 2015). «Nintedanib in the treatment of idiopathic pulmonary fibrosis.». Therapeutic advances in respiratory disease 9 (3): 121-9. PMID 25862013. doi:10.1177/1753465815579365. 
6. Dimitroulis, IA (septiembre de 2014). «Nintedanib: a novel therapeutic approach for idiopathic pulmonary fibrosis». Respiratory care 59 (9): 1450-5. PMID 24782550. doi:10.4187/respcare.03023. 
7. Popat, S; Mellemgaard, A; Fahrbach, K; Martin, A; Rizzo, M; Kaiser, R; Griebsch, I; Reck, M (5 de diciembre de 2014). «Nintedanib plus docetaxel as second-line therapy in patients with non-small-cell lung cancer: a network meta-analysis». Future oncology (London, England) 11 (3): 1-12. PMID 25478720. doi:10.2217/fon.14.290. 
8. Hilberg, F.; U. Tontsch-Grunt, F. Colbatzky, A. Heckel, R. Lotz, J.C.A. van Meel, G.J. Roth (2004). «BIBF1120 a novel, small molecule triple angiokinase inhibitor: profiling as a clinical candidate for cancer therapy». European Journal of Cancer Supplements 2 (50). 
9. Hilberg, F.; G. J. Roth, M. Krssak, S. Kautschitsch, W. Sommergruber, U. Tontsch-Grunt, P. Garin-Chesa, G. Bader, A. Zoephel, J. Quant, A. Heckel, W. J. Rettig (2008). «BIBF 1120: triple angiokinase inhibitor with sustained receptor blockade and good antitumor efficacy». Cancer Res 68 (12): 4774-82. ISSN 1538-7445. PMID 18559524. doi:10.1158/0008-5472.CAN-07-6307. 
10. Reck, M.; R. Kaiser; C. Eschbach; M. Stefanic; J. Love; U. Gatzemeier; P. Stopfer; J. von Pawel (2011). «A phase II double-blind study to investigate efficacy and safety of two doses of the triple angiokinase inhibitor BIBF 1120 in patients with relapsed advanced non-small-cell lung cancer». Ann Oncol. ISSN 1569-8041. 
11. Okamoto, I.; H. Kaneda; T. Satoh; W. Okamoto; M. Miyazaki; R. Morinaga; S. Ueda; M. Terashima; A. Tsuya; A. Sarashina; K. Konishi; T. Arao; K. Nishio; R. Kaiser; K. Nakagawa (2010). «Phase I safety, pharmacokinetic, and biomarker study of BIBF 1120, an oral triple tyrosine kinase inhibitor in patients with advanced solid tumors». Mol Cancer Ther 9 (10): 2825-33. ISSN 1538-8514. PMID 20688946. doi:10.1158/1535-7163.MCT-10-0379. 
12. Mross, K.; M. Stefanic, D. Gmehling, A. Frost, F. Baas, C. Unger, R. Strecker, J. Henning, B. Gaschler-Markefski, P. Stopfer, L. de Rossi, R. Kaiser (2010). «Phase I study of the angiogenesis inhibitor BIBF 1120 in patients with advanced solid tumors». Clin Cancer Res 16 (1): 311-9. ISSN 1078-0432. PMID 20028771. doi:10.1158/1078-0432.CCR-09-0694. 
13. Ledermann, J.A. (2009). «A randomised phase II placebo-controlled trial using maintenance therapy to evaluate the vascular targeting agent BIBF 1120 following treatment of relapsed ovarian cancer (OC)». J Clin Oncol 27 (15s): (suppl; abstr 5501). 
14. Kropff, M.; J. Kienast; G. Bisping; W. E. Berdel; B. Gaschler-Markefski; P. Stopfer; M. Stefanic; G. Munzert (2009). «An open-label dose-escalation study of BIBF 1120 in patients with relapsed or refractory multiple myeloma». Anticancer Res 29 (10): 4233-8. ISSN 1791-7530. PMID 19846979. 
15. Ellis, P. M.; R. Kaiser; Y. Zhao; P. Stopfer; S. Gyorffy; N. Hanna (2010). «Phase I open-label study of continuous treatment with BIBF 1120, a triple angiokinase inhibitor, and pemetrexed in pretreated non-small cell lung cancer patients». Clin Cancer Res 16 (10): 2881-9. ISSN 1078-0432. PMID 20460487. doi:10.1158/1078-0432.CCR-09-2944. 
16. du Bois, A.; J. Huober; P. Stopfer; J. Pfisterer; P. Wimberger; S. Loibl; V. L. Reichardt; P. Harter (2010). «A phase I open-label dose-escalation study of oral BIBF 1120 combined with standard paclitaxel and carboplatin in patients with advanced gynecological malignancies». Ann Oncol 21 (2): 370-5. ISSN 1569-8041. PMID 19889612. doi:10.1093/annonc/mdp506. 
17. Instituto de Salud Pública Chile. «Vargatef cápsulas blandas 150 mg». http://www.ispch.cl/sites/default/files/vargatef_150mg.pdf. Consultado el 28 de enero de 2016. 
18. Selman, M; King, T. E.; Pardo, A; American Thoracic, Society; European Respiratory, Society; American College of Chest Physicians (2001). «Idiopathic pulmonary fibrosis: Prevailing and evolving hypotheses about its pathogenesis and implications for therapy». Annals of internal medicine 134 (2): 136-51. PMID 11177318. doi:10.7326/0003-4819-134-2-200101160-00015. 
19. Wollin, L; Maillet, I; Quesniaux, V; Holweg, A; Ryffel, B (2014). «Antifibrotic and anti-inflammatory activity of the tyrosine kinase inhibitor nintedanib in experimental models of lung fibrosis». Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 349 (2): 209-20. PMID 24556663. doi:10.1124/jpet.113.208223. 
20. European Comission. «Ficha técnica Ofev 100 mg cápsulas blandas». Consultado el 28 de enero de 2016. 
21. Sicherheitsdatenblatt [Safety data sheet] Nintedanibesilat (German)
22. «FDA Approves Ofev». drugs.com. Consultado el 12 de febrero de 2015. 
23. «OFEV (nintedanib*) approved in the EU for the treatment of IPF». Boehringer Ingelheim Press Release Archive. 19 de enero de 2015. Consultado el 13 de mayo de 2015. 
24. «Vargatef (nintedanib*) approved in the EU for lung cancer patients with advanced adenocarcinoma after first-line chemotherapy». Boehringer Ingelheim Press Release Archive. 27 de noviembre de 2014. Consultado el 13 de mayo de 2015. 
25. «Boehringer's Ofev approved by FDA for rare lung disease». 17 de octubre de 2014. Consultado el 24 de octubre de 2015. 
26. ClinicalTrials.gov: BIBF 1120
27. Clinical trial number NCT01015118 for "LUME-Ovar 1: Nintedanib (BIBF 1120) or Placebo in Combination With Paclitaxel and Carboplatin in First Line Treatment of Ovarian Cancer" at ClinicalTrials.gov