Pravastatina

Pravastatina
Nombre (IUPAC) sistemático
(3R,5R)-7-[(1S,2S,6S,8S,8aR)-6-hydroxy-2-methyl-8- [(2S)-2- methylbutanoyl]oxy-1,2,6,7,8,8a-hexahydronaphthalen-1-yl]- 3,5- dihydroxyheptanoic acid
Identificadores
Número CAS	81093-37-0
Código ATC	C10AA03
PubChem	54687
Datos químicos
Fórmula	C23H36O7
Peso mol.	424.53 g/mol
Farmacocinética
Biodisponibilidad	17 %
Unión proteica	50 %
Metabolismo	Hepático. Efecto primer paso.
Vida media	1-3 h.
Excreción	70 % heces, 20 % orina.
Datos clínicos
Cat. embarazo	X
Vías de adm.	Oral.
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En medicina y farmacología, la pravastatina es un fármaco de la familia de las estatinas, usado para el control de la hipercolesterolemia (concentración anormalmente alta de colesterol en la sangre) y en la prevención de enfermedades cardiovasculares. Esta pastilla es utilizada a cualquier edad excepto en niños. Siendo más comúnmente utilizada en adolescentes, adultos y adultos mayores, la pravastatina no es solamente de uso médico, sino que también se utiliza para reducir la masa corporal.

Historia

La pravastatina es un metabolito, aislado de cultivos de Nocardia autotrophica. Suele utilizarse bajo la forma de sal sódica.

Descripción

La pravastatina sódica es un fino polvo cristalino, de color blanco, inodoro, soluble en metanol y agua, ligeramente soluble en isopropanol, y prácticamente insoluble en acetona, acetonitrilo, cloroformo y éter.

Farmacocinética

Vías de administración (formas de uso)

Oral, con el estómago vacío en dosis única diaria, por la noche estando en la cama. Disminuye el Meteorismo.

Absorción

Se absorbe rápidamente en aproximadamente un tercio de la cantidad administrada (35 %), teniendo una biodisponibilidad del 17 %. La absorción se ve disminuida por la comida.^[1]​

Distribución

Se une a proteínas plasmáticas en un 50 %.

Metabolismo y metabolitos

Hepático, con efecto de primer paso metabólico. No está clara su relación con el citocromo P450, pero sí que parece claro que es independiente del CYP3A4. Los procesos enzimáticos que sufre incluyen:

1. Isomerización a 6-epi pravastatina y a la 3α-hidroxiisomerasa de la pravastatina.
2. Hidroxilación del anillo bencénico.
3. ω-1 oxidación de la cadena lateral éster.
4. β-oxidación de la cadena lateral carboxi.
5. Aromatization del anillo de oxidación.
6. La oxidación de un grupo hidroxilo a un grupo ceto.
7. Conjugación.

El principal producto de degradación es el isómero 3α-hidroxi, que tiene una mínima actividad inhibitoria de la HMG-CoA reductasa.^[2]​

Al parecer, el metabolismo hepático es más intenso durante la noche, por lo que se aconseja la toma matutina en ayunas. Igualmente, existen diferencias en la metabolización respecto al sexo y la edad, pero no las suficientes como para modificar las dosis en ausencia de otras patologías.

Excreción

La semivida media de eliminación es de 1-3 horas, aunque no se ha observado acúmulo de la sustancia o sus metabolitos en dosis múltiples. Se elimina en un 70 % en heces y un 20 % por orina.

Farmacodinámica

Vía de la HMG-CoA reductasa.

Mecanismo de acción

La pravastatina es un inhibidor de la 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A reductasa (HMG-CoA reductasa). Esta enzima cataliza un paso esencial de la vía del mevalonato, la conversión de la HMG-CoA a mevalonato, que es un metabolito clave en la biosíntesis de colesterol. En el esquema adjunto puede observarse el nivel de bloqueo de las estatinas así como de otras sustancias en la biosíntesis del colesterol. La inhibición de la enzima se realiza de forma competitiva, parcial y reversible.

El bloqueo de la síntesis hepática del colesterol produce una activación de las proteínas reguladoras SREBP (sterol regulatory elements-binding proteins), que activan la transcripción de proteínas y, por tanto, producen una mayor expresión del gen del receptor de LDL y un aumento en la cantidad de receptores funcionales en el hepatocito.^[3]​

Efectos

Como consecuencia de la inhibición de la HMG-CoA disminuyen los niveles de colesterol total y LDL, sustancias íntimamente relacionadas con la aterosclerosis y el aumento del riesgo cardiovascular. La apolipoproteína B también disminuye sustancialmente durante el tratamiento con estatinas. Además, algunas aumentan moderadamente el C-HDL y reducen los triglicéridos plasmáticos. Como resultado de estos cambios, el cociente entre colesterol total y colesterol HDL, así como el cociente entre colesterol LDL y colesterol HDL se reducen.

Las estatinas además poseen otras acciones farmacológicas que son objeto de estudio en la actualidad. Hay cuatro mecanismos por los cuales las estatinas podrían prevenir las enfermedades cardiovasculares:

1. Mejorando la función endotelial.
2. Modulando la respuesta inflamatoria.
3. Estabilizando la placa de ateroma.
4. Previniendo la formación de trombos.

Estos efectos, así como su repercusión en la disminución del riesgo cardiovascular en general de las estatinas, han sido ampliamente estudiados.

Ensayos clínicos con pravastatina

Desde la publicación de estudios como el Framingham Heart, el Seven Countries o el MRFIT, quedó patente el papel de la hipercolesterolemia como factor de riesgo principal en los episodios de morbilidad y mortalidad de origen cardiovascular.^[4]​^[5]​ Con estudios como el Lipid Research Clinics Coronary Primary Prevention o el Helsinki Heart se demostró que la reducción de colesterol prevenía la aparición de estos eventos cardiovasculares. Esto llevó a la creación del NCEP (National Cholesterol Education Program) en 1987 y a sus recomendaciones sobre el tratamiento de la hipercolesterolemia. Se iniciaron estudios angiográficos para corroborar anatómicamente los hallazgos de estos estudios y comenzaron los estudios con estatinas siguiendo las recomendaciones del NCEP. Desde ese momento, han sido numerosos los estudios realizados, destacando los siguientes:

• Estudio WOSCOPS (West Of Scotland Coronary Prevention Study), en 6695 pacientes varones y realizado con la pravastatina y con reciente publicación de los resultados a largo plazo.^[6]​
• Estudio PRINCE (The PRavastatin INflamation/CRP Evaluation), con 1702 pacientes y valoración de los efectos antiinflamatorios de la pravastatina. Incluye un subestudio sobre prevención secundaria.^[7]​
• Estudio STELLAR (Statin Therapies for Elevated Lipid Levels compared Across doses to Rosuvastatin). Estudio aleatorio abierto que compara la eficacia de rosuvastatina frente a atorvastatina, pravastatina y simvastatina a dosis variables en pacientes con hipercolesterolemia primaria.^[8]​
• Estudio CARE (Cholesterol and Recurrents Events Study), con 4159 pacientes y utilización de pravastatina.^[9]​
• Estudio LIPID (Long-term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease), con 9014 pacientes e igualmente con pravastatina.^[10]​
• Estudio PROVE IT (Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection therapy-Thrombolysis in myocardial Infarction), con 4162 pacientes y comparación de atorvastatina a altas dosis con pravastatina.^[11]​
• Estudio ALLHAT-LLT (The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) con 10 355 pacientes hipertensos y dislipémicos, usando pravastatina (40 mg —miligramos— al día).^[12]​
• Estudio MERCURY I (Measuring Effective Reductions in Cholesterol Using Rosuvastatin therapY I). Estudio randomizado abierto de 16 semanas de duración que compara la eficacia y la seguridad de rosuvastatina frente a atorvastatina, pravastatina y simvastatina en pacientes con hipercolesterolemia primaria, siguiendo los parámetros europeos.^[13]​
• Estudio REGRESS (The REgression GRowth Evaluation Statin Study). Estudio diseñado para evaluar la regresión de la placa de ateroma en 600 pacientes en tratamiento con pravastatina.^[14]​
• Estudio PLAC I (Pravastatin, Limitation of Atherosclerosis in the Coronary arteries I). Similar al anterior, con 408 pacientes.^[15]​
• Estudio PLAC II (Pravastatin, Lipids, and Atherosclerosis in the Carotid arteries II), con 151 pacientes y valoración de la pravastatina.^[16]​
• Estudio KAPS (Kupio Atherosclerosis Prevention Study). Estudio angiográfico realizado con 447 pacientes tratados con pravastatina.^[17]​
• Estudio CAIUS (the Carotid Atherosclerosis Italian Ultrasound Study), con 305 pacientes e investigando la pravastatina.^[18]​
• Estudio FAST (Fukuoka AtherosclerosiS Trial), con 246 pacientes comparando pravastatina y probucol.^[19]​
• Estudio ARBITER (Arterial Biology for the Investigation of the Treatment Effects of Reducing cholesterol), con 141 pacientes en los que se compara atorvastatina y pravastatina.^[20]​
• Estudio REVERSAL (the REVERSing atherosclerosis with Aggressive Lipid lowering study), comparando pravastatina y atorvastatina en 654 pacientes.^[21]​

Otros innumerables ensayos clínicos han sido realizados para intentar demostrar la utilidad de las estatinas en otras patologías, como la osteoporosis, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer o el shock séptico.^[22]​^[23]​^[24]​^[25]​

Véase también: Ensayo clínico

Interacciones

Al no ser sustrato del CYP3A4, hay una gran cantidad de interacciones que presentan otras estatinas y que están ausentes en la pravastatina, aunque hay que ser cauto ante la toma conjunta con inhibidores potentes de la misma.

Fármacos que interaccionan con Pravastatina.[26]​
Fármaco	Resultados de la interacción
Antiácidos	Disminución de la absorción
Itraconazol	Aumento de la biodisponibilidad por inhibición de la P-glicoproteína de transporte por parte del itraconazol
Ciclosporina	Aumento de la biodisponibilidad
Antibióticos macrólidos (eritromicina y claritromicina)	Leve aumento de la biodisponibilidad de la pravastatina
Colestiramina	Disminución de la absorción
Colestipol	Disminución de la absorción		Gemfibrozilo	Disminución de la unión a proteínas y de la excreción renal de la pravastatina

Véase también: Interacción farmacológica

Uso clínico

Indicaciones

• Dislipemias.

La pravastatina está indicada como un complemento de la dieta para reducir los niveles elevados de colesterol total, colesterol LDL, apolipoproteína B, y de triglicéridos; y para aumentar el colesterol HDL en pacientes con hipercolesterolemia primaria y dislipidemia mixta.

• Prevención primaria de eventos coronarios. En los pacientes hipercolesterolémicos sin evidencia clínica de enfermedad coronaria:
  • Reducir el riesgo de infarto de miocardio
  • Reducir el riesgo de sufrir procedimientos de revascularización miocárdica
  • Reducir el riesgo de mortalidad cardiovascular sin aumento en la muerte de causas no cardiovasculares
• Prevención secundaria de eventos cardiovasculares. En los pacientes con evidencia clínica de enfermedades cardiovasculares:
  • Reducir el riesgo de mortalidad total mediante la reducción de muerte coronaria
  • Reducir el riesgo de infarto de miocardio
  • Reducir el riesgo de sufrir procedimientos de revascularización miocárdica
  • Reducir el riesgo de accidente cerebrovascular y los ataques isquémicos transitorios (TIA)
  • Ralentizar la progresión de la aterosclerosis coronaria

Efectos adversos

Para la valoración de las reacciones adversas (RAM) se tendrán en cuenta los criterios de la CIOSM.

Reacciones adversas a pravastatina[26]​
Sistema implicado	Grupo CIOSM	Tipo de reacción
Trastornos del sistema nervioso	Poco frecuentes	Mareo, cefalea, trastornos del sueño, insomnio.
	Muy raros	Polineuropatía periférica, particularmente cuando se utiliza durante un tiempo prolongado, parestesia.
Trastornos gastrointestinales	Poco frecuentes	Dispepsia, ardor, dolor abdominal, náuseas, vómitos, estreñimiento, diarrea, flatulencia. Elevaciones de las transaminasas séricas (>3 veces lo normal).
	Muy raros	Pancreatitis, ictericia, hepatitis, necrosis hepática fulminante.
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Poco frecuentes	Prurito, exantema, urticaria, anormalidades del cabello y del cuero cabelludo (incluyendo alopecia).
	Muy raros	Reacciones de hipersensibilidad, anafilaxis, angioedema, síndrome de tipo lupus eritematoso.
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo	Poco frecuentes	Dolor músculoesquelético incluyendo artralgia, calambres musculares, mialgia, debilidad muscular y elevaciones de los niveles de creatina quinasa.
	Muy raros	Rabdomiólisis, miopatía, miositis, polimiositis y casos aislados de trastornos tendinosos, alguna vez complicados con rotura.
Otros	Poco frecuentes	Alteraciones de la visión, disuria, polaquiuria, nicturia, fatiga, ginecomastia.

Véase también: Reacción adversa a medicamento

Contraindicaciones

• Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.
• Enfermedad hepática activa, incluyendo elevaciones persistentes e inexplicables de las transaminasas séricas cuando su límite se encuentre tres veces por encima del límite superior de la normalidad.
• Embarazo y lactancia.

Presentaciones

Se puede encontrar comercializada en dosis de 10, 20, 40 y 80 mg (miligramos) en forma de comprimidos.

Entre los excipientes habituales para este producto se puede encontrar:

• Croscarmelosa sódica
• Lactosa
• Óxido de magnesio (E-530)
• Estearato de magnesio (E470 B)
• Celulosa microcristalina (E-460 I)
• Óxido de hierro amarillo (E172)
• Povidona^[1]​

Véase también: Números E

Referencias

1. Daily Med. Current Medication Information.
2. Véase Ficha técnica en Pub Chem Compound (NCBI). Enlace consultado el 29 de septiembre de 2008.
3. Nissen S, Tuzcu M, Schoenhagen P, Brown BG, Ganz P, Vogel RA, et al. Effect of intensive compared with moderate lipid-lowering therapy on progression of coronary atherosclerosis. JAMA. 2004;291:1071-80.
4. Kannel WB, Feinleib M, McNamara PM, Garrison RJ, Castelli WP. An investigation of coronary heart disease in families: the Framingham Offspring Study. Am J Epidemiol. 1979;110:281–290 Disponible en [1] (enlace roto disponible en Internet Archive; véase el historial, la primera versión y la última).
5. Keys A. Seven Countries: A Multivariate Analysis of Death and Coronary Heart Disease. Cambridge, Mass: Harvard University Press; 1980.
6. Ian Ford, Ph.D., Heather Murray, M.Sc.,et al , for the West of Scotland Coronary Prevention Study Group. Long-Term Follow-up of the West of Scotland Coronary Prevention Study. N Engl J Med 2008; 358:193-195, Jan 10, 2008.Disponible en la web en [2]
7. Albert MA, Danielson E, Rifai N, Ridker PM. Effect of statin therapy on C-reactive protein levels: the pravastatin inflammation/CRP evaluation (PRINCE): a randomized trial and cohort study. JAMA. 2001;286:64-70. (PMID 11434828).
8. Jones P, Davidson M, Stein E, et al. Comparison of the Efficacy and Safety of Rosuvastatin Versus Atorvastatin, Simvastatin, and Pravastatin Across Doses (STELLAR Trial). Am J Cardiol 2003;92:152-160.
9. Sacks FM, Pfeffers MA, Moye LA, et al. The effect of pravastatin of coronary events after miocardial infarction in patients with average cholesterol levels. Cholesterol and Recurrents Events Trial investigator. N.Eng.J.Med. 1996;335:1001-1009
10. LIPID Study Group. Prevention of cardiovascular events and death with pravastatin in patients with coronary heart disease and a broad range of initial cholesterol levels. N Engl J Med 1998;339:1349–57. Disponioble en la web en «Copia archivada». Archivado desde el original el 12 de febrero de 2009. Consultado el 31 de octubre de 2008. 
11. Cannon CP, Braunwald E, et al, for the Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection therapy-Thrombolysis in myocardial Infarction 22 Investigators. Intensive versus moderate lipid lowering with statins after acute coronary syndromes. N Engl J Med 2004;350:1.495-504 Disponible en [3]
12. ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial. Major outcomes in moderately hypercholesterolemic, hypertensive patients randomized to pravastatin vs usual care: The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT-LLT). JAMA 2002;288:2.998-3.007. Disponible en [4]
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14. Barth JD, Zonjee MM.et al. The REGRESS Research Group. Regression growth evaluation statin study (REGRESS): study design and baseline characteristics in 600 patients. Can J Cardiol. 1992 Nov;8(9):925-32.
15. Pitt B.; Mancini GBJ. et al. Pravastatin limitation of atherosclerosis in the coronary arteries (PLAC I) : reduction in atherosclerosis progression and clinical events. Journal of the American College of Cardiology. 1995, vol. 26, n.º 5, pp. 1133-1139. ISSN 0735-1097.
16. Crouse J. R. ; Byington R. P. Pravastatin, lipids, and atherosclerosis in the carotid arteries (PLAC-II) Am j card. 1995, vol. 75, n,º 7, pp. 455-459.
17. Salonen, R , Nyssonen, K et al. The Kuopio Atherosclerosis Prevention Study (KAPS): effect of pravastatin treatment on lipids, oxidation resistance of lipoproteins, and atherosclerotic progression. Am-J-Cardiol. 1995 Sep 28; 76(9): 34C-39C
18. Sirtori, C.R. , Bianchi, G. Pravastatin intervention trial on carotid artery atherosclerosis in patients with mild hypercholesterolemia: the CAIUS study. The International Journal of Cardiac Imaging Volume 11, Supplement - 2 / junio de 1995. pp 119-124
19. Yasunori Sawayama, Chie Shimizu, et al. Fukuoka atherosclerosis trial (FAST) Effects of probucol and pravastatin on common carotid atherosclerosis in patients with asymptomatic hypercholesterolemia J Am Coll Cardiol, 2002; 39:610-616 Disponible en [5]
20. Taylor, AJ; Kent, SM; et al. ARBITER: Arterial Biology for the Investigation of the Treatment Effects of Reducing Cholesterol. A Randomized Trial Comparing the Effects of Atorvastatin and Pravastatin on Carotid Intima Medial Thickness Circulation. 2002;106:2055. Disponible en [6]
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22. Mohammed H. Moghadasian, Jiri J. Frohlich, Statins and bonesCan.Med.As.Jour. MAR. 20, 2001; 164 (6) Disponible en [8]
23. Simons M, Schwarzler F, Lutjohann D, von Bergmann K, Beyreuther K, Dichgans J, Wormstall H, Hartmann T, Schulz JB. Treatment with simvastatin in normocholesterolemic patients with Alzheimer's disease: A 26-week randomized, placebo-controlled, double-blind trial. Ann Neurol. 2002 Sep;52(3):346-50.
24. Jick H, Zornberg GL, Jick SS, Seshadri S, Drachman DA. Statins and the risk of dementia. Lancet. 2000 Nov 11;356(9242):1627-31.
25. Michael Donnino and Michael Cocchi, Beth Israel Deaconess Medical Center. Boston, Massachusetts Study of Statin Therapy in the Treatment of Sepsis Estudio randomizado doble ciego iniciado en febrero del 2008. Información disponible en [9]
26. Agencia española de medicamentos y productos sanitarios. Información de fichas técnicas autorizadas. Enlace consultado el 4 de noviembre de 2008.