En 1984, Tisei se postuló a diputado por el distrito 22 de la Cámara de Representantes de Massachusetts; representando al Partido Republicano, derrotó al candidato Donald Flanagan por 11.189 a 8.263 votos, y asumió la banca al año siguiente.[7] Fue el republicano más joven en acceder a esta Cámara.[8] Fue reelecto en 1986 y 1988 con el 77% de los votos.[9]
En 1990, al retirarse el senador demócrata John A. Brennan, Tisei renuncia a su banca de diputado para postularse al Senado de Massachusetts; es electo con el 54% de los votos.[10][11] Reelegido sin oponentes en 1992, 1994, 1996, 1998, 2002, 2006 y 2008. En 2000 derrota al demócrata Steve Spain por 73% a 27%.[12][13] En 2004, derrota a Katherine Clark por 57% a 43%.[14]
En 2010, Tisei acompañó al postulante Charles D. Baker, Jr. en la campaña por la gobernación de Massachusetts; antes del anuncio, reveló públicamente su condición de homosexual en una entrevista al Boston Globe.[15]
En caso de resultar electo, sería un fenómeno inusual: un congresista republicano abiertamente gay y partidario del aborto. Cuenta con el respaldo de importantes personalidades, como Peter Thiel (cofundador de PayPal) y Ken Mehlman, expresidente del Comité Nacional Republicano.[19]
↑Woodruff, Betsy (5 de septiembre de 2012). «A ‘Live-and-Let-Live’ Republican». National Review. Archivado desde el original el 7 de septiembre de 2012. Consultado el 7 de septiembre de 2012.