Siramesina

Siramesina
Identificadores
Número CAS 147817-50-3
PubChem 9829526
ChemSpider 8005261
UNII 3IX8CWR24V
Datos químicos
Fórmula C30H31N2FO 
InChI=1S/C30H31FN2O/c31-25-12-14-26(15-13-25)33-21-23(27-9-2-4-11-29(27)33)7-5-6-18-32-19-16-30(17-20-32)28-10-3-1-8-24(28)22-34-30/h1-4,8-15,21H,5-7,16-20,22H2
Key: XWAONOGAGZNUSF-UHFFFAOYSA-N
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La siramesina (abreviado Lu 28-179) es un agonista del receptor sigma, selectivo para el subtipo σ2.[1]​ En estudios con animales, se ha demostrado que la siramesina produce efectos ansiolíticos[2]​ y antidepresivos[3]​. Fue desarrollado por la compañía farmacéutica H Lundbeck para el tratamiento de la ansiedad,[4]​ aunque el desarrollo se interrumpió después de que los ensayos clínicos mostraran una falta de eficacia en humanos.

Hay evidnecias que la siramesina produce un efecto antidepresivo mejorado cuando se administra junto con antagonistas de NMDA.[5]​ También se ha utilizado para estudiar la actividad σ2 de la cocaína,[6]​ y se ha demostrado que produce propiedades anticancerígenas tanto in vitro[7]​ como in vivo.[8]​

Cáncer

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La siramesina es un compuesto desestabilizador de lisosomas,[9]​ por lo que puede promover un aumento en la permeabilización de la membrana de los lisosomas,[10]​ la pérdida de potencial de la membrana mitocondrial con la liberación de especies reactivas de oxígeno[11]​ y la peroxidación lipídica en células de leucemia linfática crónica (LLC).[12]​ El tratamiento combinado de siramesina con lapatinib puede inducir ferroptosis de células de cáncer de mama al promover la expresión de factores de transcripción.[13]​ Este cotratamiento con siramesina hace que las células de cáncer de mama triple negativo (TNBC) resistentes sean sensibles a los inhibidores de CDK4/6. La siramesina también puede desencadenar la muerte de células lisosomales en células cancerosas resistentes a la apoptosis y resistentes a múltiples fármacos al atacar la esfingomielinasa ácida.

Referencias

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  1. ↑ Søby KK, Mikkelsen JD, Meier E, Thomsen C (July 2002). «Lu 28-179 labels a sigma(2)-site in rat and human brain». Neuropharmacology 43 (1): 95-100. PMID 12213263. doi:10.1016/s0028-3908(02)00071-0. 
  2. ↑ Sánchez C, Arnt J, Costall B, Kelly ME, Meier E, Naylor RJ, Perregaard J (December 1997). «The selective sigma2-ligand Lu 28-179 has potent anxiolytic-like effects in rodents». The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 283 (3): 1323-32. PMID 9400007. 
  3. ↑ Sánchez C, Papp M (April 2000). «The selective sigma2 ligand Lu 28-179 has an antidepressant-like profile in the rat chronic mild stress model of depression». Behavioural Pharmacology 11 (2): 117-24. PMID 10877116. doi:10.1097/00008877-200004000-00003. 
  4. ↑ Heading C (February 2001). «Siramesine H Lundbeck». Current Opinion in Investigational Drugs 2 (2): 266-70. PMID 11816842. 
  5. ↑ Skuza G, Rogoz Z (June 2006). «The synergistic effect of selective sigma receptor agonists and uncompetitive NMDA receptor antagonists in the forced swim test in rats.». Journal of Physiology and Pharmacology 57 (2): 217-29. PMID 16845227. 
  6. ↑ Nuwayhid SJ, Werling LL (March 2006). «Sigma2 (sigma2) receptors as a target for cocaine action in the rat striatum». European Journal of Pharmacology 535 (1–3): 98-103. PMID 16480713. doi:10.1016/j.ejphar.2005.12.077. 
  7. ↑ Ostenfeld MS, Fehrenbacher N, Høyer-Hansen M, Thomsen C, Farkas T, Jäättelä M (October 2005). «Effective tumor cell death by sigma-2 receptor ligand siramesine involves lysosomal leakage and oxidative stress». Cancer Research 65 (19): 8975-83. PMID 16204071. doi:10.1158/0008-5472.CAN-05-0269. 
  8. ↑ Groth-Pedersen L, Ostenfeld MS, Høyer-Hansen M, Nylandsted J, Jäättelä M (March 2007). «Vincristine induces dramatic lysosomal changes and sensitizes cancer cells to lysosome-destabilizing siramesine». Cancer Research 67 (5): 2217-25. PMID 17332352. doi:10.1158/0008-5472.CAN-06-3520. 
  9. ↑ Ostenfeld, Marie Stampe; Høyer-Hansen, Maria; Bastholm, Lone; Fehrenbacher, Nicole; Olsen, Ole Dines; Groth-Pedersen, Line; Puustinen, Pietri; Kirkegaard-Sørensen, Thomas et al. (16 de mayo de 2008). «Anti-cancer agent siramesine is a lysosomotropic detergent that induces cytoprotective autophagosome accumulation». Autophagy 4 (4): 487-499. ISSN 1554-8627. doi:10.4161/auto.5774. Consultado el 10 de mayo de 2023. 
  10. ↑ Jensen, Stine S.; Petterson, Stine A.; Halle, Bo; Aaberg-Jessen, Charlotte; Kristensen, Bjarne W. (7 de marzo de 2017). «Effects of the lysosomal destabilizing drug siramesine on glioblastoma in vitro and in vivo». BMC Cancer 17 (1). ISSN 1471-2407. doi:10.1186/s12885-017-3162-3. Consultado el 10 de mayo de 2023. 
  11. ↑ Hafner Česen, M; Repnik, U; Turk, V; Turk, B (3 de octubre de 2013). «Siramesine triggers cell death through destabilisation of mitochondria, but not lysosomes». Cell Death & Disease 4 (10): e818-e818. ISSN 2041-4889. doi:10.1038/cddis.2013.361. Consultado el 10 de mayo de 2023. 
  12. ↑ Li, Bowen; Yang, Liang; Peng, Xueqiang; Fan, Qin; Wei, Shibo; Yang, Shuo; Li, Xinyu; Jin, Hongyuan et al. (2020-10). «Emerging mechanisms and applications of ferroptosis in the treatment of resistant cancers». Biomedicine & Pharmacotherapy 130: 110710. ISSN 0753-3322. doi:10.1016/j.biopha.2020.110710. Consultado el 10 de mayo de 2023. 
  13. ↑ Ma, S; Henson, E S; Chen, Y; Gibson, S B (21 de julio de 2016). «Ferroptosis is induced following siramesine and lapatinib treatment of breast cancer cells». Cell Death & Disease 7 (7): e2307-e2307. ISSN 2041-4889. doi:10.1038/cddis.2016.208. Consultado el 10 de mayo de 2023.