Sitagliptina

Sitagliptina
Nombre (IUPAC) sistemático
(R)-4-oxo-4-[3-(trifluorometil)-5,6-dihidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il]-1-(2,4,5-trifluorophenil)butan-2-amina
Identificadores
Número CAS	486460-32-6
Código ATC	A10BH01
PubChem	4369359
DrugBank	DB01261
Datos químicos
Fórmula	C16H15N5F6O
Peso mol.	523.32 g/mol
Datos físicos
P. de fusión	110-120 °C (-74 °F)
P. de ebullición	529.9 °C (986 °F)
Farmacocinética
Biodisponibilidad	87%
Unión proteica	38% (baja)
Metabolismo	Hepático
Vida media	10-12 horas
Excreción	Excreción renal
Datos clínicos
Cat. embarazo	No hay evidencias para determinar efecto teratogénico.
Estado legal	Vigente
Vías de adm.	Oral
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La Sitagliptina es un medicamento hipoglucemiante oral, que pertenece a la clase de fármacos conocidos como inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4). Está indicado en el tratamiento de diabetes tipo 2, con el objetivo de disminuir la insulinorresistencia. Actúa al aumentar la liberación de insulina después de comer y reducir las concentraciones de glucosa en sangre^[1]​.

Historia

La sitagliptina fue aprobada por primera vez por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA), en el año 2006 con el nombre comercial de Januvia®^[2]​. La amplia experiencia clínica ha establecido firmemente la eficacia glucémica de la sitagliptina oral.

Desde entonces, ha habido varios estudios clínicos sobre su uso en el tratamiento de la diabetes tipo 2. Algunos de estos estudios han comparado los efectos de la sitagliptina con otros medicamentos para la diabetes tipo 2, como la metformina y la glimepirida^[3]​.

Descripción

La Sitagliptina se puede sintetizar de varias maneras diferentes. Una de ellas es a partir de ciclopropilo glucopirano, que se somete a una condensación con un ácido difusible como el ácido fórmico o el ácido clorhídrico, en presencia de una base organometálica como el sodio metilato. Otra forma implica la síntesis a partir de anhídrido glutárico, a través de la adición de una amina primaria como nucleófilo, lo que resulta en la Sitagliptina dimetil glutarato. Este compuesto se puede convertir en Sitagliptina a través de una reacción de alquilación con un alquilhaluro seleccionado. Una tercera opción es la síntesis a partir de una amina primaria, añadiendo una base de Grignard a la amina primaria. El producto resultante es la Sitagliptina metilamina, que también se puede transformar en Sitagliptina mediante alquilación^[4]​. La sitagliptina posee alta capacidad hidrosoluble y es fácilmente absorbida por el cuerpo, por lo que es muy efectiva cuando se toma como una solución oral^[5]​.

Farmacocinética

Ver farmacocinética.

Vías de administración

La Sitagliptina se administra por vía oral en forma de comprimidos. La dosis recomendada de Sitagliptina puede variar según la condición del paciente. Es importante que se siga la prescripción médica y se respeten estrictamente las instrucciones de dosificación^[6]​.Tiene una biodisponibilidad relativamente alta del 87% después de la ingestión oral y el 38% circula unida a proteínas. Su vida media es de 12,4 h, lo que permite una  dosificación diaria^[7]​.

Absorción

La absorción de la Sitagliptina es rápida después de la administración oral, alcanzando su concentración plasmática máxima en 1-4 horas. Su farmacocinética no se ve afectada por la alimentación, la edad, el sexo o la obesidad. Es poco probable que interactúe con otros medicamentos que incluyan vías como la CYP3A4, 2C8, 2C9^[8]​.

Distribución

El volumen de distribución de la Sitagliptina después de su administración oral es de aproximadamente 198 litros en adultos sanos. La Sitagliptina se une en un 38% a las proteínas plasmáticas humanas, por medio de las cuales se distribuye por todo el cuerpo a través del torrente sanguíneo para llegar a los tejidos periféricos y ejercer su función como inhibidor de la DPP-4 en el tratamiento de la diabetes tipo 2. Es importante tener en cuenta que la distribución de la Sitagliptina puede variar según la condición del paciente, la dosis administrada y otros factores^[9]​.

Metabolismo y metabolitos

Después de una dosis oral de Sitagliptina 12, el fármaco se elimina principalmente sin cambios en la orina, y se han identificado varios metabolitos inactivos en la orina y las heces. Sin embargo, la actividad farmacológica de estos metabolitos no ha sido bien caracterizada^[10]​. Se ha demostrado que la glucuronidación es un importante paso en el metabolismo de la Sitagliptina y que la enzima UDP-glucuronosiltransferasa (UGT) es responsable de este proceso. También se ha demostrado que el citocromo P450 CYP3A4 juega un papel mínimo en el metabolismo de la Sitagliptina^[11]​.

Excreción

La excreción de la sitagliptina ocurre principalmente a través de los riñones, y aproximadamente el 79% de la dosis administrada se excreta sin cambios en la orina. Además, se han identificado varios metabolitos inactivos en la orina y las heces, aunque su actividad farmacológica no ha sido bien caracterizada.

En cuanto a su liberación farmacológica, la sitagliptina se va eliminando principalmente por vía renal a través de la orina y su semivida de eliminación es de aproximadamente 12.4 horas en sujetos sanos^[10]​.

En general, la sitagliptina es bien tolerada y su eliminación no se ve afectada por la edad, el género y la presencia de ciertas enfermedades. Como siempre, es importante seguir las indicaciones de su médico o farmacéutico para la administración de la sitagliptina^[12]​^[13]​.

El aclaramiento renal de la sitagliptina es de aproximadamente el 14% de la dosis administrada y el aclaramiento hepático es de aproximadamente el 86%^[14]​.

Farmacodinámica

Ver farmacodinámica.

Mecanismo de Acción

Mecanismo de acción de la Sitagliptina.

El mecanismo de acción de la sitagliptina consiste la inhibición reversible de la enzima DPP-4 (dipeptidil peptidasa-4), lo que aumenta la cantidad de GLP-1 (péptido similar al glucagón tipo 1) activo disponible en el cuerpo. La activación de la vía del receptor del GLP-1 resultante mejora la secreción de insulina y disminuye la producción de glucagón, lo que reduce la concentración de glucosa en la sangre.

Mecanismo de acción de la Sitagliptina en célula beta pancreática.

El aumento de GLP-1 y GIP endógeno, secretados por las células L del intestino delgado, estimula la secreción de insulina dependiente de glucosa desde las células beta del páncreas, produciendo aumento en sus niveles y por lo tanto aumento de captación de glucosa en los tejidos periféricos.

Adicionalmente, en las células alfa, gracias a GLP - 1 se disminuye la liberación del glucagón, obteniendo una disminución de liberación de glucosa hepática. Ambos procesos proporcionan una disminución de la glucemia^[15]​.

Efectos farmacológicos

Los efectos farmacológicos de la Sitagliptina son:

• Aumento de los niveles de incretina en el cuerpo, estimulación de producción de insulina, reducción de glucosa en la sangre: los efectos farmacológicos de la sitagliptina incluye principalmente la inhibición selectiva de la enzima dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4), lo que resulta en un aumento de los niveles de incretina en el cuerpo, estimulando la producción de insulina de las células beta del páncreas, disminuyendo la producción de glucagón, lo que conduce a una reducción en los niveles de glucosa en la sangre.
• Con este efecto fisiológico, se tiende a la mejoría de los signos clínicos de diabetes tipo 2, como polidipsia, poliuria, polifagia^[16]​.

  

  Acción farmacológica de la Sitagliptina.

• No hay efecto cardiovascular: en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 con compromiso cardiovascular no se ha encontrado alteración alguna de riesgo o beneficio^[17]​^[18]​. La respuesta individual a la sitagliptina puede variar según la condición del paciente y otros factores.

• No hay aumento de peso corporal^[18]​:Se tiene en cuenta el efecto de la insulina en los adipocitos del tejido adiposo aumentando la sensibilidad a la insulina mediante las hormonas adiponectina y leptina^[19]​ en la contribución del peso corporal, pero no se hallan cambios relevantes en el peso corporal.
• Efecto sobre la lipemia postprandial: en interacción sitagliptina/metformina, lo cual es importante para mejorar el riesgo cardiometabólico de los pacientes con diabetes tipo 2^[18]​^[20]​.

• Aumenta sensibilidad de glucosa en el músculo: captación de glucosa en músculo por efecto en la elevación de insulina.

Interacciones^[21]​^[22]​^[23]​

Fármaco	Resultados de la interacción
Familia inhibidores de la DPP-4, Saxagliptina, Linagliptina	Farmacodinamia: riesgo de generar hipoglucemia. Al elevarse los niveles de insulina, disminuyen los niveles de glucosa en sangre.
Sulfonilurea, Agonista PPARγ, Metformina	Farmacocinética: no alteran significativamente la farmacocinética de sitagliptina en pacientes con diabetes tipo 2.
Digoxina	Farmacocinética: la Sitagliptina tiene un efecto mínimo potenciador sobre las concentraciones plasmáticas de digoxina, aumentando el área bajo la curva y la concentración máxima.
Ciclosporina	Farmacocinética: la coadministración de Sitagliptina y ciclosporina aumenta los valores de AUC y concentración máxima de Sitagliptina. Estos cambios en la farmacocinética de Sitagliptina no se consideran clínicamente significativos.
Gatifloxacina	Farmacodinamia: afecta los niveles de glucosa en sangre, se contraindica en pacientes con diabetes. La interacción provoca hipoglucemia grave que puede resultar en coma diabético.
Dulaglutida	Farmacocinética: aumento en plasma concentraciones de dulaglutida. No se considera clínicamente relevante.
Corticosteroides, Furosemida, Diuréticos de Asa, tiazídicos, Somatropina, Homólogo de hormona luteinizante	Farmacocinética: interfieren con el control de la glucosa en sangre y reduce la eficacia de la Sitagliptina y otros medicamentos para la diabetes. Se requiere ajuste de dosis de la Sitagliptina.

Uso Clínico

Indicaciones

Monoterapia en diabetes tipo 2: sirve para mejorar el control glucémico en pacientes con diabetes tipo 2 que no están controlados adecuadamente, en combinación con ejercicios y un régimen alimenticio, o en caso de sufrir efectos adversos por uso de otro mimético de incretinas^[24]​^[25]​.

Coadyuvantes de otros antidiabéticos orales en diabetes tipo 2: como metformina^[25]​, fármacos del grupo sulfonilureas y del grupo tiazolidinedionas para mejorar la actividad insulínica^[24]​.

Combinación de liberación prolongada: la combinación de Sitagliptina y metformina de liberación prolongada en el tratamiento de pacientes con diabetes tipo 2 y la eficacia y tolerabilidad de esta combinación es segura y efectiva en la reducción de los niveles de glucosa en sangre. La formulación de liberación prolongada ayuda a mejorar la adherencia al tratamiento, es bien tolerada por los pacientes. Y puede ser una buena opción terapéutica para pacientes con diabetes tipo 2^[26]​.

Efectos Adversos^[27]​^[28]​

Los efectos adversos de la Sitagliptina más frecuentes se muestran en la figura:

Efectos adversos de la Sitagliptina.

Sistema afectado	Grupo CIOSM	Tipo de reacción (RAM)
Nivel de glicemia	Frecuente	Hipoglicemia
Tracto ventilatorio superior	Frecuentes	Nasofaringitis Congestión Infecciones del tracto ventilatorio superior
	Poco frecuentes	Tos
	Raros	Disnea
	Muy raros	Edema pulmonar
Vascular	Raros	Trombocitopenia
Gastrointestinal	Frecuentes	Náuseas Diarrea Vómito Dispepsia
	Raros	Pancreatitis Desarrollo de células precancerosas
	Muy raros	Obstrucción intestinal
Hipersensibilidad	Poco frecuentes	Angioedema Condición cutánea exfoliativa Anafilaxis
Hepatobiliar	Muy frecuentes	Aumento actividad enzimática
Musculoesquelético	Frecuentes	Dolor articular Dolor muscular

Contraindicaciones

Está contraindicada en pacientes con hipersensibilidad a la Sitagliptina o a cualquier componente de la formulación. No se recomienda su uso en pacientes con diabetes tipo 1^[29]​ o en pacientes con cetoacidosis diabética o acidosis metabólica, al tenerse en cuenta la producción de cuerpos cetónicos en la enfermedad^[30]​. También puede haber precaución al administrar Sitagliptina a pacientes con insuficiencia renal con altos niveles séricos de creatinina, incluyendo aquellos con depuración de creatinina anormal, que puede ser consecuencia de condiciones como colapso cardiovascular, infarto agudo de miocardio y septicemia^[30]​,no se recomienda a pacientes con insuficiencia hepática, ya que puede afectar la eliminación del medicamento. Además, se debe tener precaución al administrar Sitagliptina en combinación con ciertos tipos de medicamentos, como las sulfonilureas, ya que pueden aumentar el riesgo de hipoglucemia. Por tanto, es importante que los pacientes informen a su médico sobre todos los medicamentos que estén tomando antes de comenzar a tomar Sitagliptina.

Embarazo, lactancia y fertilidad

Se clasifica en categoría C en el embarazo, debido a que no se ha mostrado teratogénesis, pero falta información durante la gestación en humanos. Los Agentes de Farmacovigilancia^[31]​ contraindican la Sitagliptina durante el embarazo^[32]​^[33]​. La Sitagliptina no se recomienda durante la lactancia, se evidencia en estudios la excreción en leche materna de animales, sin embargo, aún se desconoce su excreción en leche materna humana^[32]​.

La Sitagliptina no sugiere un efecto sobre la fertilidad masculina y femenina^[32]​.

Sobredosis

La sobredosis de Sitagliptina eleva levemente el segmento QT en dosis de 800mg diarios^[34]​. No hay riesgo o efecto hipoglucemiantes en dosis administradas por encima de la dosis regular de Sitagliptina^[35]​.

Otros usos

Controversias

La pancreatitis y el desarrollo de células precancerosas debido al consumo de Sitagliptina y otros miméticos de incretinas ha sido foco de debate en cuanto a su clasificación CIOSM. La FDA advierte sobre el aumento en el riesgo de dichos efectos adversos en consecuencia a la medicación^[36]​. Aún siendo materia de investigación, se ha estimado la incidencia de pancreatitis en un 0,3%^[37]​.  

Pancreatitis y cáncer

El informe publicado en la página web de la revista Gastroenterology muestra que la tasa notificada de pancreatitis fue aproximadamente 11 veces superior con exenatida (intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: 7,8 a 15,1) y 7 veces mayor con sitagliptina (IC 95%: 4,6 a 10,0); ambas diferencias son estadísticamente significativas^[38]​. La tasa notificada de cáncer de páncreas fue tres veces superior con ambos fármacos. La tasa notificada de cáncer de tiroides fue aproximadamente cinco veces superior con exenatida, pero con sitagliptina este incremento no fue significativo. Este análisis se basó en 971 casos de pancreatitis relacionados con exenatida y 131 casos vinculados con sitagliptina, así como 81 y 16 casos, respectivamente, de cáncer de páncreas. Los autores no compararon las tasas asociadas con insulina. Estos datos preocupantes respaldan otras evidencias, especialmente las que se basan en estudios en animales.

El informe en cuestión se retiró posteriormente de la página web de la revista Gastroenterology, tras fuertes presiones por parte de las compañías farmacéuticas que comercializan estos fármacos, según informa The British Medical Journal ^[39]​. Un nuevo informe se publicará en la edición impresa de Gastroenterology en julio de 2011.

Dada la falta de ensayos previos a la comercialización que comparen estos fármacos novedosos con metformina, estos datos son difíciles de interpretar.

Presentaciones

Frascos con tabletas recubiertas de 100 mg, 50 mg, 25 mg de liberación retardada. Uso enteral (oral).  

Véase también

• Liraglutida
• Metformina

Referencias

1. Arroyo, Goicoechea Diezandino, David, Marian (05/octubre/2022). «Fármacos antidiabéticos en la Enfermedad Renal Crónica». Servicio de Nefrología. Hospital General Universitario Gregorio Marañón. Madrid. 
2. Agudelo, Burgos, Díaz, Pinilla, Yessica, Álvaro, Ángela, Análida (05/03/2015). «Inhibidores de dipeptidil dipeptidasa-IV: de la teoría a la práctica». Departamento de Medicina Interna, Facultad de Medicina. Universidad Nacional de Colombia. Bogotá, D.C. 
3. Scott, Lesley (2017). «Sitagliptin: A Review in Type 2 Diabetes». Springer International Publishing Switzerland. 
4. «Microwave-assisted synthesis of sitagliptin using different starting materials and solvents». 2018. 
5. Lyseng-Williamson, Katherine A. (2007). «Sitagliptin». Wolters Kluwer Health | Adis, Auckland, New Zealand, an editorial office of Wolters Kluwer Health, Conshohocken, Pennsylvania, USA. 
6. Scott, Lesley (2017). «Sitagliptin: A Review in Type 2 Diabetes». Springer International Publishing Switzerland. 
7. «Sitagliptin for Type 2 diabetes: a 2015 update». PubMed. PMID 26000559. doi:10.1586/14779072.2015.1046840. 
8. «Sitagliptin for Type 2 diabetes: a 2015 update». PubMed. PMID 26000559. doi:10.1586/14779072.2015.1046840. 
9. Carretero, Marian (Septiembre 2008). «Sitagliptina. Antidiabético oral». VOCAL DEL COF DE BARCELONA. 
10. Gary A Herman, Cathy Stevens, Kristien Van Dyck, Arthur Bergman, Bingming Yi, Marina De Smet, Karen Snyder, Deborah Hilliard, Michael Tanen, Wesley Tanaka, Amy Q Wang, Wei Zeng, Donald Musson, Gregory Winchell, Michael J Davies, Steven Ramael, Keith M Gottesdiener, John A Wagner (2005 Dec). «Pharmacokinetics and pharmacodynamics of sitagliptin, an inhibitor of dipeptidyl peptidase IV, in healthy subjects: results from two randomized, double-blind, placebo-controlled studies with single oral doses». PubMed Central. 
11. Arthur J Bergman, Catherine Stevens, YanYan Zhou, Bingming Yi, Martine Laethem, Marina De Smet, Karen Snyder, Deborah Hilliard, Wesley Tanaka, Wei Zeng, Michael Tanen, Amy Q Wang, Li Chen, Gregory Winchell, Michael J Davies, Steven Ramael, John A Wagner, Gary A Herman (Jan/2006). «Pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of multiple oral doses of sitagliptin, a dipeptidyl peptidase-IV inhibitor: a double-blind, randomized, placebo-controlled study in healthy male volunteers». PubMed Central. 
12. «Sitagliptin for Type 2 diabetes: a 2015 update». PubMed. PMID 26000559. doi:10.1586/14779072.2015.1046840. 
13. Scott, Lesley (2017). «Sitagliptin: A Review in Type 2 Diabetes». Springer International Publishing Switzerland. 
14. Lyseng-Williamson, Katherine A. (2007). «Sitagliptin». Wolters Kluwer Health | Adis, Auckland, New Zealand, an editorial office of Wolters Kluwer Health, Conshohocken, Pennsylvania, USA. 
15. Awadhesh Kumar Singh (Diciembre 14). «Dipeptidyl peptidase‑4 inhibitors: Novel mechanism of actions». PubMed Central. Senior Consultant Endocrinologist, G. D. Diabetes Hospital, Kolkata, West Bengal, India. 
16. «Sitagliptina. Antidiabético oral». 
17. «Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin (TECOS)». Rationale, design, and organization of a randomized, controlled Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin (TECOS) in patients with type 2 diabetes and established cardiovascular disease. PMID 24268212. doi:10.1016/j.ahj.2013.09.003. 
18. «Januvia, INN-sitagliptin». 
19. «Physiology and Behavior». Dietary fat, lipogenesis and energy balance. PMID 15621060. doi:10.1016/j.physbeh.2004.09.015. 
20. «Efecto de la combinación fija de Vildagliptina/Metformina o Sitagliptina/Metformina sobre la lipemia postprandial en pacientes con diabetes tipo 2.». 
21. «Januvia, INN-sitagliptin». 
22. «Sitagliptin Interactions». 
23. «Expediente Sanitario Sitagliptina-Invima». 
24. «Januvia, INN-sitagliptin». 
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26. Mingqian He, Mei Deng, Jingya Wang, Pengxia Fan (8/Diciembre/2020). «Efficacy and tolerability of sitagliptin and metformin compared with insulin as an initial therapy for newly diagnosed diabetic patients with severe hyperglycaemia». PubMed Central. 
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28. «Sitagliptin for Type 2 diabetes: a 2015 update». PubMed. PMID 26000559. doi:10.1586/14779072.2015.1046840. 
29. Michiko Horiguchi, Yuya Turudome, and Kentaro Ushijima (19/Junio/2021). «The Transplantation Resistance of Type II Diabetes Mellitus Adipose-Derived Stem Cells Is Due to G6PC and IGF1 Genes Related to the FoxO Signaling Pathway». PubMed Central. 
30. Cao H, Liu T, Wang L, Ji Q. (Junio 6/2022). «Comparative efficacy of novel antidiabetic drugs on cardiovascular and renal outcomes in patients with diabetic kidney disease: A systematic review and network meta-analysis.». PubMed Central. 
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35. «Hipoglucemia por fármacos antidiabéticos». Revista de Endocrinología y Nutrición. 
36. «Comunicado de la FDA sobre la seguridad de los medicamentos: La FDA investiga informes de un posible aumento del riesgo de pancreatitis y la detección de células pre-cancerosas en el páncreas debido a medicamentos miméticos de incretina para la diabetes de tipo 2». 
37. «Januvia, INN-sitagliptin». 
38. «Pancreatitis. pancreatic. and thyroid cancer with glucagon-like peptide-1-based therapies». 
39. «Journal withdraws article after complaints from drug manufacturers». 

Enlaces externos

• Prescrire Rédaction “4-1. Patients diabétiques” Rev Preserire 2010; 30 (326 suppl. interactions médicamenteuses).
• Hawkes N “Journal withdraws article after complaints from drug manufacturers” BMJ 2011; http://www.bmj.com/content/342/bmj.d2335.full.pdf + correspondence http://www.bmj.com/content/>42/bmj.d2335.full/reply (enlace roto disponible en Internet Archive; véase el historial, la primera versión y la última).: 6 páginas.
• Elashoff M et al. “Pancreatitis. pancreatic. and thyroid cancer with glucagon-like peptide-1-based therapies” Gastroenterology 2011: abstract. FulI text: 7 páginas. http://www.nebi.nlm.nih.gov/pubmed 21334333.