Viomicina

Viomicina
Nombre (IUPAC) sistemático
(S)-3,6-Diamino-N-((3S,9S,12S,15S,Z)-((2R,4S)-6-amino-4-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidropiridin-2-yl)-9,12-bis(hidroximetil)2,5,8,11,14-pentaoxo-6-(ureidometileno)-1,4,7,10,13-pentaazaciclohexadecan-15-yl)hexanamida
Identificadores
Número CAS	32988-50-4
Código ATC	No adjudicado
PubChem	3037981
DrugBank	DB06827
ChemSpider	2301596
Datos químicos
Fórmula	C25H43N13O10
Peso mol.	685.691 g/mol
SMILES C1[C@@H](NC(=N[C@H]1O)N)[C@H]2C(=O)NC[C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N/C(=C\NC(=O)N)/C(=O)N2)CO)CO)NC(=O)C[C@H](CCCN)N
Datos clínicos
Vías de adm.	Oral. Intravenosa. Intramuscular Profunda
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La Viomicina es un miembro de la familia de la tuberactinomicina,^[1]​^[2]​^[3]​ un grupo de péptidos no ribosomales con actividad antibiótica que exhiben propiedades antituberculosas. Los antibióticos de la familia de la tuberactinomicina son un componente esencial en el coctel de drogas utilizados actualmente para el tratamiento de Mycobacterium tuberculosis. La viomicina fue el primer miembro de las tuberactinomicinas en ser aislado e identificado,^[4]​ y fue utilizada para tratar la TBC hasta que fue reemplazada por la capreomicina, un compuesto estructuralmente relacionado pero menos tóxico. Las tuberomicinas hacen diana sobre los ribosomas bacterianos, uniéndose al ARN e interrumpiendo la síntesis de proteínas bacteriana. Es producida por el actinomycete Streptomyces puniceus y actúa uniéndose al ARN e inhibiendo la síntesis proteica procariota, y ciertas formas de splicing de ARN.

Biosíntesis

La agrupación de genes responsables de la síntesis de la viomicina ha sido secuenciado a partir de la secuencia ATCC 11861 de Streptomyces sp.,^[5]​ Streptomyces vinaceus^[6]​ y a partir de Streptomyces lividans 1326.^[4]​ Consiste en un pentapéptido cíclico central ensamblado por una sintetasa peptídica no ribosomal (NRPS). La NRPS contiene 4 proteínas: VioA, VioF, VioI, y VioG. Estas proteínas son las responsables de condensar y ciclar dos moléculas de L-2,3-diaminopropionato (L-Dap), dos moléculas de L-serina (L-Ser), y una molécula de (2S,3R)-capreomicidina (L-Cam). Luego de ciclar este péptido, la VioJ cataliza la desaturación α,β de la estructura preliminar. Se ha propuesto que la agrupación de genes de la viomicina incluyen 36.3 kb de ADN contiguos que codifican para 20 marcos de lectura abiertos (ORFs)^[5]​ que se encuentran involucrados en la biosíntesis, regulación, y la activación eventual de la viomicina. Adicionalmente a estos ORFs, la estructura contiene el gen de resistencia vph. El siguiente es un sumario de los ORFs y sus funciones.

VioA: NRPS (A-PCP-C-A-PCP-C) VioH: Tioesterasa de tipo II VioO: NRPS activación de la (A-PCP)-β-lisina VioB: 2,3-diaminopropionato sintasa VioI: NRPS (PCP-C) VioP: Lisina 2,3-aminomutasa VioC: L-Arg hidroxilasa

VIoJ: 2,3-diaminopropionil α,β-desaturasa vph: Viomicin fosfotransferasa VioD: Capreomicidina sintasa VioK: Ornitina ciclodeaminasa VioQ: Capreomicidina hidroxilasa VioE: Permeasa VioL: Carbamoiltransferasa

VioR: Regulador transcripcional VioF: NRPS (A-PCP-C) VIoM: NRPS (C)-β-lisina transferasa VIoS: Viomicin-fosfato fosfatasa VioG: NRPS (A-PCP-C/) VioN: Homólogo de MbtH VioT: Regulador transcripcional

Síntesis del esqueleto

El siguiente es el mecanismo de biosíntesis propuesto para la viomicina utilizando la síntesis peptídica catalizada por la NRPS. Hay cinco dominios proteicos responsables de la síntesis del pentapéptido, incluyendo uno que carece de un dominio de adenilación (A). Por lo cual se ha propuesto que otro de los sitos de adenilación es capaz de funcionar dos veces. Adicionalmente, se sospecha que las subunidades de la NRPS no funcionan en el orden en que se encuentran codificadas sobre el arreglo de genes, una característica de la biosíntesis de la viomicina que es muy diferente a otras síntesis típicas de péptidos catalizadas por NRPS.^[4]​ Los componentes de la NRPS funcionan en el orden VioA→VioI→VioF→VioG para poder llevar a cabo la incorporatción de β-ureidoalanina (β-Uda). El primer dominio A de la VioA crea un intermediario L-Dap-PCP en el primer dominio PCP. Mientras tanto, el segundo dominio A de VioA carga una L-Ser en el segundo dominio PCP, como así también el PCP de VioI. La activación de la β-Uda ocurre vía VioF, y la VioG incorpora a la L-Cam. 

Figura 1. Organización de dominios de la viomicina.

Modificaciones postraduccionales

Luego de la desaturación α,β vía, ocurren tres modificaciones a la estructura cíclica preliminar. La hidroxilación de C-6 en la estructura es llevada a cabo por la VioQ, la N-acilación del grupo α-amino utilizando β-lisine, por medio de VioO, y VioM; y la carbamoilación de grupo β-amino, produciendo β-ureidoalanina (β-Uda) por la homóloga de carbamoiltransferasa VioL.

Figura 2. Modificaciones postraduccionales de la viomicina.

Referencias

1. B. W. Bycroft (1972). Chem. Commun.: 660. 
2. Noda et al.; Take, T; Nagata, A; Wakamiya, T; Shiba, T (1972). «Chemical studies on tuberactinomycin. 3. The chemical structure of viomycin (tuberactinomycin B)». J. Antibiot. 25 (7): 427. PMID 4350196. 
3. T. Kitagawa et al. (1972). «The total structure of viomycin by sequential analysis». Chem. Pharm. Bull. 20 (10): 2215. PMID 4346588. 
4. Barkei, J.; Kevany, B.; Felnagle, E.; Thomas, M. (2009). «Investigations into viomycin biosynthesis by using heterologous production in Streptomyces lividans.». ChemBioChem. 10 (2): 366. PMC 2765823. PMID 19105177. doi:10.1002/cbic.200800646. 
5. Thomas, M.; Chan, Y.; Ozanick, S., (2003). «Deciphering tuberactinomycin biosynthesis: isolation, sequencing, and annotation of the viomycin biosynthetic gene cluster.». Antimicrob. Agents Chemother. 47 (9): 2823. PMC 182626. PMID 12936980. doi:10.1128/AAC.47.9.2823-2830.2003. 
6. Yin, X.; O'Hare, T.; Gould, S.; Zabriskie, M., (2003). «Identification and cloning of genes encoding viomycin biosynthesis from Streptomyces vinaceus and evidence for involvement of a rare oxygenase.». Gene 312: 215. PMID 12909358. doi:10.1016/S0378-1119(03)00617-6.