Adhesioonimolekulid

Raku adhesioonimolekulid on olulised transmembraansed valgud, mis vahendavad kas rakkude omavahelist või rakkude ja ekstratsellulaarse maatriksi vahelist adhesiooni.

Adhesioonimolekulid koosnevad kolmest domeenist: intratsellulaarsest domeenist, mis ühendub tsütoskeleti valkudega, transmembraansest domeenist ja ekstratsellulaarsest domeenist, mis ühendub kas teiste adhesioonimolekulidega või ekstratsellulaarse maatriksiga. Rakkude adhesioonis omavahel ja maatriksi teiste valguliste komponentidega osalevad ka proteoglükaanid. Proteoglükaanide hulka kuuluvad tuumavalgud, mille külge on kinnitunud glükosamiini glükaani ahelad. Kõik need interaktsioonid võimaldavad rakkudel kleepuda üksteise külge, ühendada naaberrakkude tsütoplasmasid ja annavad kudedele nende tugevuse ja vastupidavuse.

Jaotus

[muuda | muuda lähteteksti]

Raku adhesioonimolekulid jagatakse viide põhilisse klassi, nendeks klassideks on kadheriinid, immunoglobuliinide (Ig) superperekond, selektiinid, mutsiinid ja integriinid. Kadheriinide ja selektiinide vahendatud rakkudevahelised adhesioonid on Ca2+-sõltuvad. Ig-superperekonna ja integriinide vahendatud adhesioonid on Ca2+-sõltumatud. Paljud rakud kasutavad adhesiooniks mitmeid erinevaid raku adhesioonimolekule. Integriinid vahendavad rakk–maatriks interaktsioone, samas kui teised adhesiooni molekulid osalevad rakk–rakk adhesioonide moodustumisel.[1]

Kadheriinid

[muuda | muuda lähteteksti]

Kadheriinid on Ca2+-sõltuvad raku adhesioonimolekulid. Kadheriinid on põhilised rakkude omavahelise adhesiooni vahendajad ja neil on oluline roll kudede diferentseerumises. Kõige laialdasemalt on varajase diferentseerumise käigus ekspresseeritud E-, P- ja N-kadheriinid. Kõik kadheriinid on I tüüpi integraalsed membraani glükoproteiinid, mis koosnevad 720–750 aminohappest. Kadheriini molekul koosneb N-terminaalsest ekstratsellulaarsest piirkonnast, ühest transmembraansest toestavast segmendist ja C-terminaalsest tsütoplasmaatilisest sabast. N-terminaalne domeen põhjustab kadheriinide dimeriseerumise ja seob dimeere vastasmembraanidelt. Ekstratsellulaarne domeen sisaldab korduvaid järjestusi, mis on vajalikud Ca2+ sidumiseks ja rakkudevaheliseks adhesiooniks. Tsütoplasmaatiline domeen seondub tsütoskeletiga. Keskmiselt 50–60% järjestusest on erinevatel kadheriinidel identsed. Diferentseerumine või ka mõni haigus võivad esile kutsuda muutusi kadheriinide hulga osas või raku pinna olemuses, mõjutades seeläbi paljusid aspekte rakkudevahelises adhesioonis ja rakkude migratsioonis. Näiteks metastaaside teke kasvajate puhul on seotud kadheriinide kaoga raku pinnalt.

Teada on rohkem kui 40 erinevat kadheriini. Erinevates kudedes ekspresseeritakse erinevaid kadheriine. Kõige rohkem erinevaid kadheriine ekspresseeritakse ajus, mis on arvatavasti tingitud vajadusest moodustada väga spetsiifilisi rakkudevahelisi ühendusi.[1] Kadheriinide uurimisel keskendutakse põhiliselt nende rollile närvisüsteemi arengus ja säilimises: erinevates närvisüsteemi rakkudes ja piirkondades ekspresseeritakse erinevaid kadheriine. Dünaamilised kadheriinide adhesioonid on olulised neuronite kasvul ja sünapside moodustumisel. Samuti on kadheriinidel võime reguleerida sünapside plastilisust.[2]

Integriinid

[muuda | muuda lähteteksti]

Integriinid on olulised, sest nad on põhilised retseptorvalgud, mida rakud kasutavad ekstratsellulaarsele maatriksile seondumiseks. Integriini molekul koosneb kahest omavahel mittekovalentselt seotud glükoproteiini alaühikust (α ja β). Erinevad rakkudes asuvad integriinid võivad ligandiga seonduda väga erinevalt. Integriinide seondumine ligandidega sõltub rakuvälistest divalentsetest katioonidest (Ca2+ ja Mg2+). Divalentse katiooni tüüp võib mõjutada nii integriini ja ligandi seostumise afiinsust kui ka spetsiifilisust.

Selgroosetel on palju selliseid valke, mis tuntakse ära mitme integriini poolt. Näiteks fibronektiiniga seondumiseks on vaja vähemalt 8 integriini ja laminiini sidumiseks vähemalt 5 integriini. Inimese integriini heterodimeeride mitmekesisus tuleneb 9 erinevast β alaühikust ja 24 erinevast α alaühikust. Lisaks erinevate α ja β alaühikute olemasolule mõjutab integriinide mitmekesisust veel osade integriinide RNAs toimuv alternatiivne splaissimine. Integriinid funktsioneerivad kui transmembraansed linkerid, vahendades tsütoskeleti ja ekstratsellulaarse maatriksi vahelisi interaktsioone, mis on vajalikud rakkude haardumiseks maatriksiga. Enamik integriine on ühendatud aktiinifilamentide kimpudega. Erandiks on α6β4 integriin, mida leidub hemidesmosoomides – need on ühendatud intermediaalsete filamentidega. Pärast integriini seondumist ligandiga (maatriksis), seondub β alaühiku tsütoplasmaatiline saba mitme rakusisese ankruvalguga, nende hulgas taliini, α-aktiini ja filamiiniga. Ankru valgud võivad seostuda otse aktiinile või mõnele teisele ankru valgule (nt vinkuliin), sidudes seeläbi integriinid ja aktiinifilamendid. Õigetes tingimustes võib see viia integriini klastrite tekkele ja võivad moodustuda fokaalsed adhesioonid rakkude ja ekstratsellulaarse maatriksi vahel.[1]

Selektiinid

[muuda | muuda lähteteksti]
Suhkruga seondunud P-selektiin

Ekstravasatsioon nõuab järjestikuste rakkude vaheliste kontaktide moodustumist ja lagunemist leukotsüütide ja veresooni vooderdavate endoteeli rakkude vahel. Neid kontakte vahendavad selektiinid. Selektiinid on raku adhesioonimolekulid, mis on spetsiifilised leukotsüütide ja veresoonte rakkude interaktsioonide vahendajad.[1] Selektiinid jagunevad kolmeks: L-, E- ja P-selektiin.[3] Ekstravasatsioonis on võtmevalguks P-selektiin, mis paikneb veresoonte sisemisel pinnal olevates epiteeli rakkudes. Kõik selektiinide perekonda kuuluvad adhesioonimolekulid on lektiinid ehk valgud, mis seovad süsivesikuid. Kõik selektiinid seonduvad talle spetsiifilisele oligosahhariidi järjestusele glükoproteiinides või glükolipiidides. Sarnaselt kadheriinidega on ka selektiinid Ca2+-sõltuvad. Selektiinide suhkrut siduv lektiini domeen paikneb tavaliselt molekuli ekstratsellulaarse regiooni lõpus.[1]

Mutsiinid

[muuda | muuda lähteteksti]

Mutsiinid on rühm glükosüleeritud seriini ja treoniini rikkaid valke.[4]

  • GlyCAM-1 – ligandiks L-selektiinile. Katsed on näidanud, et GlyCAM-1 seondumine L-selektiiniga võib aktiveerida naiivsed lümfotsüüdid ja edendada nende adhesiooni ja transmigratsiooni lümfisõlme veresoontes.[5]
  • CD34 – raku adhesioonimolekul, mis on vajalik T-rakkude sisenemiseks lümfisõlme. CD34 toodavad lümfisõlme endoteeli rakud ja vereloomerakud. T-rakkude sisenemiseks lümfisõlme on veel vajalik L-selektiin, mida toodavad T-rakud.[6] CD34 võib mängida olulist rolli tüvirakkude kinnitumisel luuüdi ekstratsellulaarsele maatriksile või strooma rakkudele.[7]
  • MadCAM-1 – leukotsüütide rakuadhesiooni retseptor, mida ekspresseeritakse veenulite limaskestas. MadCAM-1 aitab leukotsüüte suunata limaskestadesse, sealhulgas koondlümfifolliikulitesse ehk Peyeri naastudesse ja soolestiku sidekoekihti. MadCAM-1 võib seostuda nii integriin α-4/β-7-ga või L-selektiiniga, reguleerides nii leukotsüütide läbipääsu ja säilimist.[8]
  • PSGL-1 – leukotsüütide pinnal olev dimeerne mutsiinilaadne glükoproteiin. Seob P- ja L-selektiini ja soodustab rakkude adhesiooni põletikureaktsioonide puhul.[9]

Ig superperekonna adhesioonimolekulid

[muuda | muuda lähteteksti]

Ig superperekonna raku adhesioonimolekulid võivad olla nii homofiilsed kui ka heterofiilsed. Nad saavad endaga siduda integriine ja teisi Ig superperekonna adhesioonimolekule. Ig superperekonna adhesioonimolekulid jagunevad paljudeks alamliikideks.

  • SynCAM – sünaptilised raku adhesioonimolekulid;
  • NCAM – neuraalne raku adhesioonimolekul, IgLON, mille alamliigid on LSAMP (limbic system-associated membrane protein), Neurotrimin (Ntm)/CEPU-1 (vastavalt roti ja kana ortoloogid), OBCAM (opioid-binding cell adhesion molecule) ja Kilon/Neurotractin (vastavalt roti ja kana otroloogid);[10]
  • ICAM-1 – rakusisesed raku adhesioonimolekulid;
  • VCAMs – vaskulaarsed raku adhesioonimolekulid;
  • PECAM-1 – trombotsüütide endoteeli raku adhesioonimolekulid;
  • L1 perekond – perekonda kuuluvad L1 (valk), CHL1, Neurofascin ja NrCAM;
  • SIGLEC – müeliiniga seotud glükoproteiinid (MAG, SIGLEC-4), CD22, CD83;
  • CTX perekond – CTX, JAM, BT-Ig superperekond, CAR, VSIG, ESAM;
  • Nektiin ja nektiinisarnased molekulid;
  • CD2 – seda sekreteerivad oma pinnal T-rakud ja loomulikud tappurrakud;
  • CD48 – kuulub CD2 alamperekonda ja on valajlik B-lümfotsüütide aktiveerimiseks.[11]

Liidused

[muuda | muuda lähteteksti]

Rakkude adhesioon põhjustavad tavaliselt üks või mitu raku adhesioonimolekuli. Selleks et rakud saaksid kudedes toimida terviklikult, on vajalikud rakkudevahelised ühendused ehk liidused. Leitud on neli põhilist klassi liiduseid, milleks on tiheliidus, aukliidus, rakk–rakk ja rakk–maatriks liidus (ankurliidus).[1]

Tiheliidus

[muuda | muuda lähteteksti]
Tiheliiduse struktuur

Tiheliidused moodustavad pideva rakkudevahelise barjääri, mis on vajalik kudede ruumide eraldamiseks ja lahustunud ainete liikumise reguleerimiseks läbi epiteeli.[12]

Aukliidus

[muuda | muuda lähteteksti]

Aukliidused moodustavad naaberrakkude tsütosoolide vahel kanaleid. Neid kanaleid pidi saavad naaberrakkude vahel liikuda ioonid (K+ ja Ca2+), sekundaarsed virgatsained (cAMP, cGMP ja IP3 (inositool-1,4,5-trifosfaat)) ja väikesed metaboliidid (glükoos). Aukliiduse moodustavad kaks sõltumatut valkude perekonda, panneksiinid ja konneksiinid.[13] Molekulid molekulmassiga alla 1200 kDa võivad aukliidust vabalt läbida ning molekulid, mille molekulmaas on suurem kui 2000 kDa, seda läbida ei suuda. Keskmise suurusega molekulide jaoks võib olla aukliiduse läbilaskvus varieeruv ja piiratud.[1]

Aukliiduse struktuur elektrilises sünapsis

Elektrilises sünapsis on närvirakud ühendatud aukliidusega. Nii pääsevad närviimpulssi edasikandvad ioonid kiiresti ühest neuronist teise.

Ankurliidus

[muuda | muuda lähteteksti]

Ankurliidused jagunevad kolme klassi: adherentsliidus, desmosoomid ja hemidesmosoomid. Adherentsliidus ja desmosoomid on spetsialiseerunud rakkudevahelised liidused, mis koosnevad rühmitatud kadheriini dimeeridest.

Adherentsliidus

[muuda | muuda lähteteksti]
 Pikemalt artiklis Adherentsliidus

Adherentsliidus koosneb α- ja β-kateniinist, mis seob rakumembraanis paikneva E-kadheriini perifeerses vöös olevate aktiini- ja müosiinifilamentidega. Adherentsliidus sisaldab palju samasid valke, mida on vaja fokaalsete adhesioonide moodustumiseks nt vinkuliin, topomüosiin, α-aktiniin.[1]

Desmosoomid

[muuda | muuda lähteteksti]

Desmosoomid on rakusisesed liidused, mis võimaldavad rakkudevahelist tugevat adhesiooni. Nad võivad seonduda rakusiseselt intermediaalsete filamentide tsütoskeletile, moodustades adhesiivse sideme, mis annab kudedele nende tugevuse. Desmosoome on palju epidermises ja südamelihases, sest need peavad olema vastupidavad pidevatele mehaanilistele jõududele.[14] Desmosoomide adhesiooni vahendavad desmogleiin ja desmokoliin.[15] Desmosomaalsed kadheriinid seonduvad intermediaalsetele filamentidele valgulise kompleksi kaudu. See valguline kompleks koosneb plakoglobiinist (Pg), desmpakiinist (Dp) ja plakofiliinist (Pkp).[1]

Hemidesmosoomid

[muuda | muuda lähteteksti]

Hemidesmosoomid ühendavad omavahel rakku ja ekstratsellulaarset maatriksit. Hemidesmosoomid paiknevad põhiliselt epiteelirakkude pinnal.[1]

Viited

[muuda | muuda lähteteksti]
  1. ↑ 1,00 1,01 1,02 1,03 1,04 1,05 1,06 1,07 1,08 1,09 Harvey Lodish, Arnold Berk, S Lawrence Zipursky, Paul Matsudaira, David Baltimore, and James Darnell (2000) "Molecular Cell Biology", 4th edition.
  2. ↑ Jennifer M. Halbleib and W. James Nelson (2006), "Cadherins in development: cell adhesion, sorting, and tissue morphogenesis", Cold Spring Harbor Laboratory Press.
  3. ↑ Thomas F. Tedder, Douglas A. Steeber, Anjun Chen and Pablo Engel (1995), "The selectins: vascular adhesion molecules".
  4. ↑ Donald W. Kufe (December 2009). "Mucins in cancer: function, prognosis and therapy", Nat Rev Cancer 9(12): 874–885
  5. ↑ Jeremy D. Pearson (1999)."Vascular Adhesion Molecules and Inflammation".
  6. ↑ Berg EL, Mullowney AT, Andrew DP, Goldberg JE, Butcher EC (February 1998)."Complexity and differential expression of carbohydrate epitopes associated with L-selectin recognition of high endothelial venules".
  7. ↑ http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/947.
  8. ↑ http://www.uniprot.org/uniprot/Q13477.
  9. ↑ Ribeirão Preto (1999, May), "Structure and function of the selectin ligand PSGL-1", pages 519–528.
  10. ↑ P.Levitt, (1984). A monoclonal antibody to limbic system neurons. Science 223: 299–301.
  11. ↑ Abel Lajtha, Naren L. Banik, Naren Banik (2007), "Handbook of neurochemistry and molecular neurobiology: Neural protein metabolism and function".
  12. ↑ J.M.Anderson and Christina M. Van Itallie (2009, Aug), "Physiology and Functioncof the Tight Junction", Cold Spring Harbor Perspectives in Biology.
  13. ↑ Guülistan Mese, Gabriele Richard and Thomas W. White (2007), "Gap Junctions: Basic Structure and Function", Journal of Investigative Dermatology, pages 2516–2524.
  14. ↑ David Garrod, Martyn Chidgey (2008), "Desmosome structure, composition and function", Biochimica et Biophysica Acta (BBA) – Biomembranes, pages 572–587.
  15. ↑ Emmanuella Delva, Dana K. Tucker and Andrew P. Kowalczyk (2009, March), "The Desmosome", Cold Spring Harbor Laboratory Press .