Fenibut

Fenibut
Süstemaatiline (IUPAC) nimi
(±)-4-amino-3-fenüülvõihape
Identifitseerimine
ATC-kood	N06BX22
PubChem	14113
ChemSpider	13491
Keemiline info
Keemiline valem	C10H13NO2
Molaarmass	179,216 g/mol
SMILES	eMolecules ja PubChem
Sünonüümid	phenibut, PhGABA, phenybut, PHG, phengam
Farmakokineetiline info
Biosaadavus	65% [1]
Metabolism	puudub [1]
Poolväärtusaeg	5,3 tundi [1]
Eritamine	neerude kaudu
Terapeutilised kaalutlused
Rasedus	mõju pole teada
Manustamine	suukaudne

Fenibut (inglise phenibut) ehk β-fenüül-γ-aminovõihape on imetajates leiduva pärssiva toimega virgatsaine γ-aminovõihape (GABA) derivaat ja kesknärvisüsteemi depressant. Erinevalt asendamata GABA-st on fenibut võimeline ületama vere-aju barjääri tänu oma fenüül-funktsionaalrühmale, mis võimaldab tal mõjutada kesknärvisüsteemi. Fenibutil on rahustav, und soodustav ja lihast lõõgastav toime.^[1]

Fenibut avastati Nõukogude Liidus 1960. aastatel. Venemaal on fenibut tänapäeval kasutusel ravimina stressi, ängistuse, depressiooni, unetuse ja muude haiguste ja probleemide vastu. Teistes riikides ei ole fenibut ravimina heaks kiidetud, vaid on müügil toidulisandina. Praegu on fenibut legaalne enamikus riikides, kaasa arvatud Eestis.^[1][2][3]

Ajalugu

Fenibut sünteesiti esimest korda Herzeni Pedagoogilises Instituudis Nõukogude Liidus. Esimene publikatsioon selle farmakoloogiliste omaduste kohta avaldati 1964. aastal, kus uuriti selle mõju GABA_A, GABA_B, dopamiini ja bensodiasepiini retseptoritele.^[1]

1975. aastal oli Apollo-Sojuzi kosmoselennu Nõukogude Liidu kosmonautidel fenibut kaasas stressi leevendamiseks ja hea une soodustamiseks.^[4]

Viimastel aastatel on fenibut muutunud populaarsemaks ja paremini kättesaadavaks tänu internetile. Sellega seoses on hakanud üha rohkem esinema fenibuti kuritarvitamise juhtumeid. On olnud juhtumeid, kus inimene vajab arstide abi kas üledoosi või sõltuvuse tõttu.^[5][6][7]

Mõju ja meditsiiniline kasutus

Fenibut on rahustava, lihast lõõgastava, und soodustava ja valu vaigistava toimega. Erinevalt bensodiasepiinidest ei vähenda fenibut jõudlust ega töövõimet, kuid teiselt poolt on tema rahustav toime nõrgem kui bensodiasepiinidel.^[1] Lisaks tänu oma GABA-mimeetilise toimele vähendab või leevendab fenibut alkoholi ja teiste GABA-ergiliste ainete, näiteks bensodiasepiinide võõrutuse sümptomeid. Uuringud rottidega on näidanud, et fenibut vähendab kroonilise alkoholismiga seotud kahjulikku toimet südamele ja aitab alkoholisõltuvuse vastu.^[8][9]

Heakskiidetud ravimina kasutatakse fenibutti ainult Venemaal, kus seda kirjutatakse välja ängistuse, unetuse või väsimuse korral, aga ka alkoholismi ja depressiooni raviks.^[3]

Annustamine ja kasutus

Tavaliselt soovitatakse võtta fenibutti kaks korda päevas 250–1500 mg kaupa. Fenibut on vastunäidustatud kasutamiseks koos teiste depressantidega, nagu alkohol, unerohud, rahustid ja opioidsed valuvaigistid, ilma arsti järelevalveta; samuti ei soovitata fenibutti võtta koos monoamiini oksüdaasi inhibiitorite ja antikonvulsantidega. Kasutusel võivad esineda sellised kõrvaltoimed nagu unisus, peavalu ja masendus.^[3]

Üledoosi sümptomiteks on uimasus, peapööritus, alanenud kehatemperatuur, lihaste lõtvus. Suurte üledooside korral on sageli vaja patsient hospitaliseerida.^[3][6][10]

Keemilised omadused

Struktuuri poolest on fenibut γ-aminohape, GABA derivaat fenüül-funktsionaalrühmaga β-asendis. Tal on üks kiraalne süsinik, mis tähendab seda, et tal on kaks erinevat optilist isomeeri. Fenibut HCl on vees hästi lahustuv.

Meditsiinis kasutatakse teisigi β-asendatud GABA derivaate, näiteks baklofeen (β-(4-klorofenüül)-GABA), pregabaliin (β-isobutüül-GABA), gabapentiin (1-(aminometüül)tsükloheksüüläädikhape).

Farmakokineetika

Fenibut kui polaarne molekul siseneb organismi seedekulgla kaudu aeglaselt; tavaliselt hakkab mõju avalduma alles mõne tunni pärast. Fenibut levib maksa, neerude ning aju kudedesse. Organism teda ei lagunda ning ta väljub kehast muutusteta uriini kaudu. Tema vereplasma poolestusaeg on umbes 5 tundi.^[1]

Fenibuti toksilisuse kohta on kirjanduses vähe informatsiooni, kuid arvatakse, et ta ei ole üldiselt elunditele kahjulik ning tema lühiajaline toksilisus on väike. Tema LD₅₀ hiirtes ja rottides on vastavalt 900 mg/kg ja 700 mg/kg.^[1]

Farmakodünaamika

Fenibut on GABA_B retseptori täielik agonist nagu baklofeen ja γ-hüdroksüvõihape (GHB), kuid erinevalt GHB-st ta ei oma afiinsust GHB retseptoril, mis on konvulsiooni esile kutsuva efektiga.^[11] Fenibutil on väike afiinsus GABA_A retseptori vastu, mis on peamine retseptor, kuhu seonduvad bensodiasepiinid, etanool, Z-uimastid ja barbituraadid. Fenibuti mõju sellele retseptorile on arvestatav ainult kõrgemate kontsentratsioonide korral.^[1][12][13]

Kuna fenibut on kiraalne molekul, siis on tal kaks (R ja S) enantiomeeri. Närilistega tehtud uuring on näidanud, et ainult (R)-isomeer on aktiivne GABA_B retseptori ligand ning (S)-isomeer ei seostu GABA_B retseptoriga. Ratsemaat (R ja S isomeeride 1:1 segu) nõudis 2 korda suuremat kontsentratsiooni, tekitamaks võrdselt tugeva antidepressiivse, valu vaigistava või pärssiva efekti, kui puhas (R)-isomeer ning puhas (S)-isomeer ei tekitanud mingit efekti.^[14]

Hiljutine uuring on aga näidanud, et lisaks GABA_B retseptorile, mida enne peeti fenibuti peamiseks märklauaks, seostub fenibut veel α2δ allüksust sisaldavate depolarisatsioon-reguleeritud kaltsiumi ioonkanalitega (ingl voltage-dependent calcium channels, VDCC), mille ligandid on ka teised β-asendatud GABA derivaadid pregabaliin ja gabapentiin.^[15][16] Nii (S)- kui (R)-isomeerid seonduvad selle retseptoriga sarnase tõhususega. Lisaks on näidatud, et (R)-isomeeri afiinsus VDCC vastu on 4 korda suurem kui GABA_B retseptori vastu. Sellest uuringust tuleb välja ka see, et fenibuti valu vaigistav toime tuleneb tema VDCC aktiivsusest ning ei ole seotud GABA_B retseptoriga, mis on vastuolus eelnevate uuringutega, kus väideti, et fenibuti valu vaigistav toime on tänu tema GABA_B mõjule.^[1] Võrreldes baklofeeniga on ratseemiline fenibut 5 korda suurema afiinsusega VDCC retseptori suhtes. Lisaks on baklofeen umbes 100 korda tõhusam GABA_B agonist, mis tähendab palju väiksemaid kasutatavaid koguseid. Järelikult on baklofeeni VDCC mõju võrreldes fenibutiga meditsiinilises kontekstis peaaegu olematu.^[17]

On leitud, et fenibut aeglustab või peatab morfiini tolerantsuse tekkimist ning vähendab morfiini võõrutuse sümptomite tõhusust hiirtes.^[1]

Fenibutti võib vaadelda kui GABA derivaati, kuid ka β-fenüületüülamiini (ingl β-phenylethylamine, PEA) derivaadina. PEA on tuntud ka imetajates looduslikult leiduva anksiogeenina. Mõned uuringud vihjavad sellele, et fenibuti rahustav efekt on tänu PEA antagonismile.^[1]

Fenibuti erinevus teistest GABA derivaatidest

Kuigi antud molekulid on oma struktuuri poolest sarnased, on nende toimemehhanismid üsna erinevad. Baklofeen on peamiselt ainult GABA_B agonist ilma olulise VDCC aktiivsuseta tavalistes kogustes; gabapentinoidid nagu gabapentiin ja pregabaliin on suures osas ainult VDCC mõjutajad, otsest seostumist GABA retseptoritega nende puhul ei esine.^[15][16][18] Fenibut samas mõjutab nii VDCC kui ka GABA_B retseptoreid arvestataval määral ning selle tõttu on tema mõjuspektril ühiseid jooni baklofeeni ja gabapentinoididega.

Võõrutusnähud

Fenibuti pikaajaline kasutus, eriti suuremate annuste korral, võib viia võõrutussündroomi tekkeni, kui aine tarvitamine lõpetada. Pikema aja jooksul harjub keha, eriti kesknärvisüsteem, ainega ning tekib füsioloogiline sõltuvus. Kuna ta mõjub GABA retseptoritele, siis võõrutuse sümptomid sarnanevad bensodiasepiinide ja alkoholi omadega, mis võivad raskematel juhtudel olla ka eluohtlikud. Võõrutusnähud võivad olla närvilisus, värisemine, paanika, väsimus, iiveldus, söögiisu puudus, kiire pulss ja kõrge vererõhk, unetus, harvemini ja raskematel juhtudel hallutsinatsioonid, psühhoos ja konvulsioonid. Fenibuti võõrutuse sümptomid võivad kesta kuni 2 nädalat ning neid leevendatakse tavaliselt bensodiasepiinide või baklofeeniga.^[3]

GABA-ergiliste ainete pikaajaline kasutamine viib pärssiva GABA-süsteemi tundlikkuse languseni ning suurendab ka glutamatergilise süsteemi tundlikkust, mis on aju peamine ergastav süsteem. Kui aine tarvitamine lõpetada, võib kõrvalekalle tasakaaluolekust põhjustada ajukahjustuse liigse glutamaadi aktiivsuse tõttu närvirakkudes, mida kutsutakse eksitotoksilisuseks (ingl excitoxicity).^[19][20][21]

Viited

1. Lapin I. (2001). "Phenibut (β-Phenyl-GABA): A Tranquilizer and Nootropic Drug". CNS Drug Reviews. 7 (4): 471–481. DOI:10.1111/j.1527-3458.2001.tb00211.x. {{cite journal}}: välislink kohas |title= (juhend)
2. NARKOOTILISTE JA PSÜHHOTROOPSETE AINETE NIMEKIRJAD I-V. Kasutatud 08.11.2015.
3. David W. Group. (2015). "Encyclopedia of Mind Enhancing Foods, Drugs and Nutritional Substances, 2d ed.". {{cite journal}}: ; välislink kohas |title= (juhend) Kasutatud 08.11.2015.
4. Lapin I. (2009). "From the Inside". {{cite journal}}: ; välislink kohas |title= (juhend) Kasutatud 08.11.2015.
5. Högberg L., Szabó I, Ruusa J. (2013). "Psychotic symptoms during phenibut (beta-phenyl-gamma-aminobutyric acid) withdrawal". Journal of Substance Use. 18 (4). DOI:10.3109/14659891.2012.668261. {{cite journal}}: välislink kohas |title= (juhend)
6. Wonga A., Littleb M., Caldicottc D., Eastond C., Andrese D., Greene S. (2015). "Analytically confirmed recreational use of Phenibut (β-phenyl-γ-aminobutyric acid) bought over the internet". Clinical Toxicology. 53 (7): 783–784. DOI:10.3109/15563650.2015.1059944. {{cite journal}}: välislink kohas |title= (juhend)
7. Downesab M, Berlingab I., Mostafacd A., Griced J., Robertsde M., Isbisterab G. (2015). "Acute behavioural disturbance associated with phenibut purchased via an internet supplier". Clinical Toxicology. 53 (7): 636–638. DOI:10.3109/15563650.2015.1059945. {{cite journal}}: välislink kohas |title= (juhend)
8. Tiurenkov IN., Voronkov AV., Borodkina LE. (2005). "Effect of phenibut on the behavior of experimental animals under conditions of voluntary chronic alcoholism". Eksp Klin Farmakol. 68 (3): 42–45. PMID 16047680. {{cite journal}}: välislink kohas |title= (juhend) Kasutatud 08.11.2015.
9. V. N. Perfilova, O. V. Ostrovskii, V. E. Verovskii, T. A. Popova, S. A. Lebedeva, H. Dib (2007). "Effect of citrocard on functional activity of cardiomyocyte mitochondria during chronic alcohol intoxication". Bulletin of Experimental Biology and Medicine. 143 (3): 341–343. DOI:10.1007/s10517-007-0106-y. {{cite journal}}: välislink kohas |title= (juhend)
10. "Phenibut Overdose". Reactions Weekly. 1571 (1): 193. 2015. DOI:10.1007/s40278-015-5983-7. {{cite journal}}: välislink kohas |title= (juhend)
11. Banerjee PK, Snead OC 3rd. (1997). "Presynaptic gamma-hydroxybutyric acid (GHB) and gamma-aminobutyric acidB (GABAB) receptor-mediated release of GABA and glutamate (GLU) in rat thalamic ventrobasal nucleus (VB): a possible mechanism for the generation of absence-like seizures induced by GHB". J Pharmacol Exp Ther. 273 (3): 1534–43. PMID 7791129. {{cite journal}}: välislink kohas |title= (juhend) Kasutatud 08.11.2015.
12. Allikmets L.H., Rägo L.K. (1983). "[http://www.scopus.com/record/display.uri?eid=2-s2.0-0021022083&origin=inward&txGid=6DE739244C69883056C5861B54AD55D0.WXhD7YyTQ6A7Pvk9AlA%3a1 The action of benzodiazepine antagonist Ro 15-1788 on the effects of GABA-ergic drugs]". Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology. 324 (3): 235–237. DOI:10.1007/BF00503902. PMID 6318128. {{cite journal}}: välislink kohas |title= (juhend)
13. Rägo L., Kiivet R.A., Adojaan A., Harro J, Allikmets L. (1990). "Stress-protective Action of β-Phenyl(GABA): Involvement of Central and Peripheral Type Benzodiazepine Binding Sites". Pharmacology & Toxicology. 66 (1): 41–44. DOI:10.1111/j.1600-0773.1990.tb00699.x. {{cite journal}}: välislink kohas |title= (juhend)
14. Dambrova M., Zvejniece L., Liepinsh E., Cirule H., Zharkova O., Veinberg G., Kalvinsh I. (2008). "Comparative pharmacological activity of optical isomers of phenibut". European Journal of Pharmacology. 583 (1): 128–134. DOI:10.1016/j.ejphar.2008.01.015. {{cite journal}}: välislink kohas |title= (juhend)
15. Jan Hendrich, Alexandra Tran Van Minh, Fay Heblich, Manuela Nieto-Rostro, Katrin Watschinger, Jörg Striessnig, Jack Wratten, Anthony Davies, Annette C. Dolphin (2008). "Pharmacological disruption of calcium channel trafficking by the α2δ ligand gabapentin". PNAS. 105 (9): 3628–3633. DOI:10.1073/pnas.0708930105. {{cite journal}}: välislink kohas |title= (juhend)
16. Dolphin, Annette C. (2012). "Calcium channel auxiliary α2δ and β subunits: Trafficking and one step beyond"". 13 (9): 664. DOI:10.1038/nrn3311.
17. Liga Zvejniecea, Edijs Vaversa, Baiba Svalbea, Grigory Veinberga, Kristina Rizhanovac, Vilnis Liepinsc, Ivars Kalvinsha, Maija Dambrovaa (2015). "R-phenibut binds to the α2–δ subunit of voltage-dependent calcium channels and exerts gabapentin-like anti-nociceptive effects". Pharmacology Biochemistry and Behavior. 137: 23–29. DOI:10.1016/j.pbb.2015.07.014. {{cite journal}}: välislink kohas |title= (juhend)
18. M. A. Rose, P. C. A. Kam (2002). "[http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1046/j.0003-2409.2001.02399.x/abstract Gabapentin: pharmacology and its use in pain management]". Anaesthesia. 57 (5): 451–462. DOI:10.1046/j.0003-2409.2001.02399.x. {{cite journal}}: välislink kohas |title= (juhend)
19. John R. Hughes (2009). "Alcohol withdrawal seizures". Epilepsy & Behavior. 15 (2): 92–97. DOI:10.1016/j.yebeh.2009.02.037. {{cite journal}}: välislink kohas |title= (juhend)
20. Roberta J. Ward, Frédéric Lallemand, Philippe de Witte (2009). "Biochemical and Neurotransmitter Changes Implicated in Alcohol-Induced Brain Damage in Chronic or 'Binge Drinking' Alcohol Abuse". Alcohol and Alcoholism. 44 (2): 128–135. DOI:http://dx.doi.org/10.1093/alcalc/agn100. {{cite journal}}: kontrolli parameetri |doi= väärtust (juhend); välislink kohas |doi= ja |title= (juhend)
21. C Allison, J.A Pratt (2003). "Neuroadaptive processes in GABAergic and glutamatergic systems in benzodiazepine dependence". Pharmacology & Therapeutics. 98 (2): 171–195. DOI:10.1016/S0163-7258(03)00029-9. {{cite journal}}: välislink kohas |title= (juhend)