Neurogenees

BrdU värvinguga (punane) esile tõstetud neurogenees hipokampuse hammaskäärus

Neurogenees ehk närvirakkude juurdekasv on protsess, kus uued neuronid tekivad neuraalsetest tüvirakkudest ajus. Neurogenees on kõige aktiivsem sünnieelsel arengul, kus arenevat aju varustatakse neuronitega. Ehkki enamik neuronitest on sünnihetkeks moodustunud, säilitavad teatud aju osad võime toota tüvirakkudest uusi neuroneid ka pärast sündi. Neurogenees jätkub aju väiksemates struktuurides: hipokampuses ja subventrikulaarses tsoonis. Uuringud on näidanud, et hormoonid, nagu näiteks testosteroon, tõstavad neurogeneesi toimumise taset, suurendades uute rakkude ellujäämisvõimet hipokampuse hammaskäärus.^[1] Neurogenees vahendab närvisüsteemi plastilisust ja seotust vastavalt individuaalsetele vajadustele. Närvisüsteemi plastilisus on oluliseks füsioloogiliseks eelduseks taastumisprotsessidele. Igasugune häire neurogeneesis võib põhjustada neuroloogilisi haigusi.^[2]

Ajalugu

Täiskasvanutel on neurogeneesi toimumist uuritud kaua aega. Varased neuroanatoomid, sh Santiago Ramón y Cajal, arvasid, et närvisüsteem on kindlaksmääratud ja uuenemisvõimetu. Täiskasvanud imetajatest avaldati töid sel teemal juba 1960. aastatel. Esimesed tõendid neurogeneesist täiskasvanud imetajate ajukoores pärinevad aastast 1962 Joseph Altmanilt.^[3] 1970. aastate alguses tõestati, et neurogenees toimub täiskasvanud lindude ja näriliste ajus. 1990. aastatel tehti kindlaks, et neurogenees toimub ka täiskasvanud imetajates. Tänapäeval uuritakse palju erinevaid valdkondi: neurogeneesi molekulaarset taset^[4], osalust õppimisel^[5], rikastatud keskkonna mõju^[6], seotust neurodegeneratiivsete haigustega^[7], traumadest taastumist^[8] jne.

Neurogenees sünnieelsel arengul

Kesknärvisüsteemi arengu käigus tekib arvukalt eri tüüpi neuroneid. Selline rakkude mitmekesisus tagatakse kõrgelt reguleeritud eellasrakkude sümmeetriliste ja asümmeetriliste jagunemistega, mille tulemusel genereeritakse erineva saatusega rakud.^[9] Algselt paiknevad eellasrakud neuraalplaadina, mis neurulatsiooni käigus süveneb esialgu neuraalvaoks ning moodustab pärast sulgumist neuraal- ehk närvitoru.^[10] Neuraaltoru on sisemises osas vooderdatud ühekihilise neuroepiteeli rakkudega, mida nimetatakse ventrikulaartsooniks. Neuroepiteeli rakud on esmased multipotentsed neuraalsed eellasrakud, mis panevad aluse kesknärvisüsteemi teistele eellasrakkudele ning diferentseeruvatele neuronitele.^[11] Neurogeneesi alguses panevad neuroepiteeli rakud aluse heterogeensele radiaalgliia rakkude populatsioonile. Enamus neuroneid ajus on tekkinud just radiaalgliia rakkudest.^[12] Radiaalgliia rakud on võimelised genereerima ainult kindlat tüüpi rakke: astrotsüüte, oligodendrotsüüte või enamus juhtudel neuroneid.^[13] Peale neuroepiteeli rakkude ja radiaalgliia rakkude asetsevad ventrikulaartsoonis ka basaalsed eellasrakud. Neurogeneesi edenedes moodustub nendest subventrikulaarne tsoon, mille funktsiooniks on ventrikulaartsoonist migreerunud rakkude edasine jagunemine neuroniteks.^[14] Postmitootilised neuronid migreeruvad oma esialgsest asupaigast pehmekesta poole, et jõuda lõplikule positsioonile ja moodustada areneva neokorteksi erinevad kihid.

Neurogenees täiskasvanud organismides

Täiskasvanud organismide neurogeneesi all mõistetakse uute neuronite juurdekasvu, mis leiab aset pärast sündi. Sünnijärgselt tekib pidevalt uusi neuroneid kahes aju regioonis:

• Subventrikulaartsoonis
• Subgranulaartsoonis, mis on hipokampuses asuva hammaskääru osa.

Subventrikulaarses piirkonnas tekkivate neuronite eellasrakud migreeruvad haistesibulasse, kus toimub edasine diferentseerumine neuroniteks. Hammaskäärus aga genereeritakse uusi rakke hiiluse ja granulaarrakkude kihi vahelises tsoonis, mida nimetatakse subgranulaarseks tsooniks. Lisaks tekib neuroneid mujal ajus ajukahjustuste järel. Suur osa juurde tekkinud närvirakkudest hukkuvad peatselt pärast sündi, osa aga ühineb ümbritseva ajukoega. Erinevalt enamus imetajatest, toimub inimesel neurogenees ainult hipokampuses ja mitte haistesibulas.^[2] Neurogenees aju hipokampuse piirkonnas on seotud aju oluliste funktsioonidega, kaasa arvatud mälu, õppimine, emotsioonid.

Roll õppimisel

Hipokampusel on oluline roll õppimisel ja meeldejätmisel.^[15] Katseloomade peal tehtud katsed on näidanud, et õppimisvõime langus on seotud uute neuronite tekke vähenemisega.^[5] Teoreetiliselt peaksid uued neuronid suurendama mälumahtu.^[16] Mälu loovad ajus neuronite vahelised sünapsid. Õppimine on olemasolevate sünapside ümberkujundamine ja uute loomine.^[17] Jaapani teadlased blokeerisid täiskasvanud hiirtel neurogeneesi ja uurisid selle mõju haistesibula ning hipokampuse ehitusele ja hiire käitumisele. Selgus, et neurogeneesi pärssimine hipokampuses halvendas oluliselt katsehiirte ruumilist mälu.^[18]

Stress

Täiskasvanueas tekkinud neuronitel on oluline roll stressi reguleerimisel.^[19] Uuringud on näidanud, et neurogeneesi suurendavad efektiivselt depressiooniravimid – antidepressandid.^[20][21] See annab alust arvata, et depressioon on seotud neurogeneesi pärssimisega hipokampuses. Antidepressandid põhjustavad mitte ainult ühe neurotransmitteri, serotoniini, sisalduse tõusu, aga mõjutavad ka neurogeneesi ja soodustavad uute sünapside teket.^[20] Depressioon on pidev stressiseisund, mistõttu kauakestev ravimata depressioon võib kahjustada ka aju.^[22] Tugeva pärssiva toimega neurogeneesile on hipokampuses stressihormoon kortisool, mille kõrget taset seostatakse inimesel magnetresonantstomograafia piltide järgi väiksema hipokampuse suurusega.^[23] Vananedes võib osaliselt süüdistada mälu nõrgenemises stressihormooni kõrgenenud taset.^[24] Depressioonipatsientidel on leitud ajumahu vähenemist aju limbilistes piirkondades, mis näitab, et stress kahjustab neurogeneesi ja aju võimet teostada olemasolevate rakkude elutsüklit.^[25] Depressiooni korral esineb puudujääke kasvufaktorite osas, mis reguleerivad aju plastilisust. Stress põhjustab aju toodetava närvikasvufaktori (BDNF – brain-derived neurotrophic factor) signalisatsiooni vähenemist ja vähenenud BDNF taset hipokampuses.^[26]

Unepuudus

Unepuudus toob endaga kaasa aeglasema neuronite juurdekasvu ehk põhjustab neurogeneesi pidurdumist hipokampuses. Magamatusele järgnenud aeglasemas juurdekasvus kahtlustatakse samuti osaliselt kortisooli.^[24] On välja pakutud, et neurogeneesi langus on seotud glükokortikoidide taseme suurema kasvuga. On näidatud, et kaks nädalat magamatust inhibeerib neurogeneesi, mis aga taastub pärast magamist ning võib ajutiselt isegi võimenduda.^[27]

Kasutamine Parkinsoni tõve raviks

Parkinsoni tõbi on degeneratiivne kesknärvisüsteemi haigus, mida iseloomustab dopamiinergiliste neuronite suremine musttuumas. Üheks võimalikuks rakuteraapiaks peetakse dopamiinergiliste prekursorrakkude transplantatsiooni, mis võimaldab parandada Parkinsoni tõve kliinilisi sümptomeid.^[7] On kindlaks tehtud, et neuraalsetest tüvirakkudest moodustuvad uued dopamiinergilise fenotüübiga neuronid täiskasvanud imetaja ajus.^[28][29] Selliseid tüvirakke on leitud ajupiirkondadest, kus neurogenees toimub pidevalt, kuid ka kohtades, kus neurogeneesi ei toimu tavaliste füsioloogiliste tingimuste juures.^[7] Seega on neurodegeneratiivsete haiguste, nagu seda on Parkinsoni tõbi, potentsiaalseks raviks rakuteraapia, kus degenereerunud neuronid asendatakse endogeensete neuraalsete tüvirakkudega.^[7]

Füüsiline aktiivsus

Teadlased on näidanud, et füüsiline aktiivsus tõstab neurogeneesi taset katsehiirte hipokampuses. Neurogeneesi taseme tõusuks on vajalik beetaendorfiini produktsioon. Füüsiliselt aktiivsete hiirte, kelle aju ei tootnud beetaendorfiini, neurogeneesi tase ei muutunud. Kuid hiirte, kes seda hormooni tootsid ja olid samas ka füüsiliselt aktiivsed, neurogeneesi tase tõusis.^[30]

Muutused vanas eas

Vanas eas loomade neurogenees hipokampuses aeglustub tunduvalt. Kuna neurogenees toimub terve eluea, võiks arvata, et vanema looma hipokampus on suurem ning neuroneid rohkem, kuid nii ei ole. Proliferatsioon ja rakkude surm on tasakaalus.^[31]

Alzheimeri tõbi

Allopregnanoloon on neurosteroid, mis aitab neurogeneesi läbi viia ajus. Allopregnanolooni tase langeb vanas eas ja ka Alzheimeri tõve puhul.^[32] Teadlased on näidanud, et allopregnanoloon on võimeline taastama neurogeneesi ja parandama kognitiivseid häireid Alzheimeri tõve põdevas hiirmudelis.^[33]

Regulatsioon

Neurogeneesi taset hipokampuses mõjutavad väga paljud tegurid. Treeningud ja rikastatud keskkond soodustavad neuronite ellujäämist ja uute neuronite edukat integratsiooni hipokampusesse.^[6][34] Üheks teguriks on ka kesknärvisüsteemi vigastus, neurogenees toimub aktiivselt pärast ajuisheemiat^[8], epilepsiahooge^[35] ja ajukelmepõletikku^[36]. Samas aga ka krooniline stress ja vananemine võivad kahandada neuronite proliferatsiooni.^[37] Veres ringlevad faktorid võivad samuti vähendada neurogeneesi toimumist. Terve vananeva inimese vereplasma ja transtsellulaarne vedelik sisaldavad rohkes koguses teatud kemokiine. Hiirmudelis on näidatud, et kõrgenenud kemokiinide tase on seotud nõrgenenud neurogeneesiga, mis näitab, et neurogenees on seotud vananemisega kaasnevate süsteemsete muutustega. Nende kemokiinide hulka kuuluvad CCL11, CCL2 ja CCL12, mis asuvad hiire ja inimese kromosoomides.^[38]

Neurotrofiinid

Neurotofiinid on kasvufaktorid. Nad takistavad neuronite apoptoosi ning indutseerivad eellasrakkude diferentseerumist neuroniteks ehk nad juhivad neurogeneesi. Neurotrofiinide perekonda kuuluvad tuntuimad valgud on BDNF ja NGF.^[17] Need faktorid vastutavad närvirakkude alalhoiu eest looma erinevates närvisüsteemi osades. BDNF mängib täiskasvanu organismis olulist rolli sünapside tekkimisel ning selle kaudu ka õppimisvõime ja mälu reguleerimisel. Neurotrofiinide puudumisel käivitatakse rakkudes apoptoos.^[39]

Kannabinoidide mõju

On tehtud teadustöid, mis näitavad et kannabinoidide kasutamise tagajärjel suureneb uute närvirakkude kasv hipokampuses. See kehtib nii embrüonaalsete kui ka täiskasvanu tüvirakkude puhul. 2005. aastal Saskatchewani Ülikoolis rottidega tehtud kliinilises uuringus näidati, et kannabinoidide tarvitamine stimuleerib närvirakkude taastekkimist hipokampuses.^[40] Uuringud on näidanud, et marihuaanas sisalduva põhilise psühhoaktiivse koostisosaga, tetrahüdrokannabinooliga (THC), sarnase sünteetilise ravimi manustamine kaitseb aju põletiku eest ja võib parandada mälu vanas eas. See on tänu retseptoritele, mis võivad põhjustada ka uute neuronite suurenenud produktsiooni.^[41]

Viited

1. Spritzer MD, Ibler E, Inglis W, Curtis MG. "Testosterone and social isolation influence adult neurogenesis in the dentate gyrus of male rats" Neuroscience 2011.
2. Bergmann, O., Frisen, J. "Why adults need new brain cells" Science 2013
3. Altman, J. "Are new neurons formed in the brains of adult mammals?" Science 1962
4. ""Molecular Basis of Neurogenesis"". Originaali arhiivikoopia seisuga 21. oktoober 2013. Vaadatud 21. oktoobril 2013.
5. Gould, E.; Beylin, A.; Tanapat, P.; Reeves, A.; Shors, T.J. "Learning enhances adult neurogenesis in the hippocampal formation" Nature Neuroscience 1999
6. Lazarov O, Robinson J, Tang YP, Hairston IS, Korade-Mirnics Z, Lee VM, Hersh LB, Sapolsky RM, Mirnics K, Sisodia SS. "Environmental enrichment reduces Abeta levels and amyloid deposition in transgenic mice" Cell 2005
7. Oscar Arias-Carrion, Nils Freundlieb, Wolfgang H. Oertel, Gunter U. Hoglinger. "Adult Neurogenesis and Parkinson's Disease"
8. Kunlin Jin, Xiaomei Wang, Lin Xie, Xiao Ou Mao, Wei Zhu, Yin Wang, Jianfeng Shen, Ying Mao, Surita Banwait, David A. Greenberg. "Evidence for stroke-induced neurogenesis in the human brain" Neuroscience 2006
9. Noctor SC, Flint AC, Weissman TA, Dammerman RS, Kriegstein AR. "Neurons derived from radial glial cells establish radial units in neocortex" Nature 2001
10. Jüri Kärner, Sissejuhatus arengubioloogiasse. Tartu: Tartu ülikooli kirjastus, 1997, lk 122–123
11. Huttner WB, Kosodo Y. "Symmetric versus asymmetric cell division during neurogenesis in the developing vertebrate central nervous system." Epub 2005
12. Anthony TE, Klein C, Fishell G, Heintz N. "Radial glia serve as neuronal progenitors in all regions of the central nervous system." Neuron 2004
13. Magdalena Götz & Wieland B. Huttner. "Lineage trees of neurogenesis" Nature Reviews Molecular Cell Biology 2005
14. Magdalena Götz, Wieland B. Huttner. "Cell biology of neurogeneesis" Nature Reviews Molecular Cell Biology 2005
15. G.Neves, G; S.F. Cooke, T.V Bliss. "Synaptic plasticity, memory and the hippocampus: A neural network approach to causality" Nature Reviews Neuroscience 2008
16. Becker S. "A computational principle for hippocampal learning and neurogenesis" Hippocampus 2005
17. "Mälust ja õppimisest" Tartu Ülikooli õppematerjalid 2012
18. S. Sultan, N. Mandairon, F. Kermen, S. Garcia, J. Sacquet, A. Didier. "Learning-dependent neurogenesis in the olfactory bulb determines long-term olfactory memory" The FASEB Journal 2010
19. A. Surget, A. Tanti, E.D. Leonardo, A. Laugeray, Q. Rainer, C. Touma, R. Palme, G. Griebel, Y. Ibarguen-Vargas, R. Hen, C. Belzung. "Antidepressants recruit new neurons to improve stress response regulation" Molecular Psychiatry 2011
20. "Intervjuu: Aleksander Žarkovski" Med24 2009
21. Jessica E. Malberg, Amelia J. Eisch, Eric J. Nestler, Ronald S. Duman. "Chronic Antidepressant Treatment Increases Neurogenesis in Adult Rat Hippocampus" The Journal of Neuroscience 2000
22. Lee MM, Reif A, Schmitt AG. "Major depression: a role for hippocampal neurogenesis?" Curr Top Behav Neurosci 2013
23. Anacker C, Cattaneo A, Musaelyan K, Zunszain PA, Horowitz M, Molteni R, Luoni A, Calabrese F, Tansey K, Gennarelli M, Thuret S, Price J, Uher R, Riva MA, Pariante CM. "Role for the kinase SGK1 in stress, depression, and glucocorticoid effects on hippocampal neurogenesis." Neuroscience 2013
24. Philippe Taupin. "Adult neural stem cells: The promise of the future" Neuropsychiatric Disease and Treatment 2007
25. Drevets WC. "Neuroimagining and neuropathological studies of depression: implications for the cognitive-emotional features of mood disorders" Neurobiology 2011
26. Krishnan V, Nestler EJ. "The molecular neurobiology of depression" Nature 2008
27. Christian Mirescu, Jennifer D. Peters, Liron Noiman, Elizabeth Gould. "Sleep deprivation inhibits adult neurogenesis in the hippocampus by elevating glucocorticoids" PNAS 2006
28. James Fallon, Steve Reid, Richard Kinyamu, Isaac Opole, Rebecca Opole, Janie Baratta, Murray Korc, Tiffany L. Endo, Alexander Duong, Gemi Nguyen, Masoud Karkehabadhi, Daniel Twardzik, Sandra Loughlin. "In vivo induction of massive proliferation, directed migration, and differentiation of neural cells in the adult mammalian brain" Neurobiology 2000
29. Oscar Arias-Carrión, Salvador Hernández-López, Osvaldo Ibañez-Sandoval, José Bargas, Arturo Hernández-Cruz2, René Drucker-Colín. "Neuronal precursors within the adult rat subventricular zone differentiate into dopaminergic neurons after substantia nigra lesion and chromaffin cell transplant" Neuroscience 2006
30. Koehl M, Meerlo P, Gonzales D, Rontal A, Turek FW, Abrous DN. "Exercise-induced promotion of hippocampal cell proliferation requires beta-endorphin." FASEB 2008
31. Oliver von Bohlen und Halbach. "Involvement of BDNF in Age-Dependent Alterations in the Hippocampus" Frontiers in Aging Neuroscience 2010
32. Christine E. Marx, William T. Trost, Lawrence J. Shampine, Robert D. Stevens, Christine M. Hulette, David C. Steffens, John F. Ervin, Marian I. Butterfield, Daniel G. Blazer, Mark W. Massing, Jeffrey A. Lieberman. "The Neurosteroid Allopregnanolone Is Reduced in Prefrontal Cortex in Alzheimer’s Disease"^{[alaline kõdulink]} Biological Psychiatry 2006
33. Jun Ming Wang, Chanpreet Singh, Lifei Liu, Ronald W. Irwin, Shuhua Chen, Eun Ji Chung, Richard F. Thompson, Roberta Diaz Brinton. "Allopregnanolone reverses neurogenic and cognitive deficits in mouse model of Alzheimer’s disease" PNAS 2010
34. Henriette van Praag, Gerd Kempermann, Fred H. Gage. "Running increases cell proliferation and neurogenesis in the adult mouse dentate gyrus" Nature Neuroscience 1999
35. Jack M. Parent MD, Robert C. Elliott PhD, Samuel J. Pleasure MD, PhD, Nicholas M. Barbaro MD, Daniel H. Lowenstein MD. "Aberrant seizure-induced neurogenesis in experimental temporal lobe epilepsy" Annals of Neurology 2005
36. J. Gerber, S. C. Tauber, I. Armbrecht, H. Schmidt, W. Brück, R. Nau. "Increased neuronal proliferation in human bacterial meningitis" Neurology 2009
37. Angela L. Lee, William O. Ogle, Robert M. Sapolsky. "Stress and depression: possible links to neuron death in the hippocampus" Bipolar Disorders 2002
38. Phuong B. Tran and Richard J. Miller. "Chemokines and Neurogenesis" Neurotox Res. 2005
39. Rein Sikut. "Närvirakk ehk neuron" TÜ Rakubioloogia õppematerjalid 2001
40. Wen Jiang, Yun Zhang, Lan Xiao, Jamie Van Cleemput, Shao-Ping Ji, Guang Bai, Xia Zhang. "Cannabinoids promote embryonic and adult hippocampus neurogenesis and produce anxiolytic- and antidepressant-like effects" JCI 2005
41. Gary Wenk, Holly Brothers, Lauren Burgess. "Ohio State study: Scientists are high on idea that marijuana reduces memory impairment" News room 2008