V-tüüpi ATPaasid

V-ATPaas

Vakuolaarset-tüüpi H⁺ -ATPaasid ehk V-ATPaasid on kõrgelt konserveerunud evolutsiooniliselt vanad ensüümid, millel on märkimisväärselt palju funktsioone eukarüootsetes organismides.^[1] V-ATPaasid muudavad mitmeid rakusiseseid organelle happeliseks ning pumpavad prootoneid eri rakutüüpides üle plasmamembraani. V-tüüpi ATPaasid kasutavad ATP hüdrolüüsil vabanevat energiat, et transportida prootoneid eukarüootsetes rakkudes rakusiseste ja plasmamembraanide vahel. Kuigi V-ATPaasid on roteeruvate ATPaasidega struktuurilt ja funktsioonilt väga sarnased, on V-ATPaasid kõige komplekssemad roteeruvad valgukompleksid ja nad on evolutsiooni jooksul omandanud väga unikaalsed funktsioonid.^[2]

V-tüüpi ATPaaside rollid

V-ATPaase on leitud mitmete organellide membraanidest, nagu endosoomide, lüsosoomide, sekretoorsete vesiikulite, klatriiniga kaetud vesiikulite, kromafiinsete graanulite, taimede ja seente tsentraalvakuoolide membraanidest, kus nad täidavad mitmeid hädavajalikke funktsioone organelli toimimiseks. V-ATPaasid muudavad nende organellide sisekeskkonna happeliseks, mis on funktsionaalsuse tagamiseks vajalik. Näiteks pärmseente vakuolaarmembraanis on prootongradient V-tüüpi ATPaaside poolt tekitatud, mis on vajalik kaltsiumi transpordiks vakuooli H⁺/Ca2⁺ antiporter transportsüsteemi kaudu.^[3][4] V-ATPaasidel on ka tähtis koht sünaptilises ülekandes. V-ATPaasid muudavad närvirakkudes sünaptilised vesiikulid happeliseks, mis võimaldab sünapsi ülekannet.^[5]

V-ATPaase leidub eri rakutüüpide plasmamembraanides. Nendeks on interkaleeritud rakud neerus, osteoklastid, makrofaagid, neutrofiilid, sperma, mehe suguteede rakud, putukate kesksoole rakud ja teatud kasvajarakud.^[4][6] V-ATPaasidel on tähtis roll membraanide transpordis, valkude lagundamises, viiruse ja toksiinide rakku sisenemises, luude restruktureerimises, tsütoplasma pH homöostaasis, spermatogeneesis, uriini happeliseks muutmises, kasvajarakkude invasioonis.^[4][7] Lisaks osalevad V-ATPaasid otseselt vesiikulite transpordi reguleerimises ja muude vähem tuntud reaktsioonide reguleerimises.^[8]

V-tüüpi ATPaasi struktuur

Eukarüootides esinevad V-ATPaasid koosnevad mitmetest valgulistest alaühikutest. Funktsionaalne V-ATPaas on valkude ja membraani kompleks, mis töötab kui roteeruv prootoneid pumpav mootor. V-ATPaaside struktuur sarnaneb eukarüootide mitokondrite membraanidest ja eubakterite plasmamembraanidest leitud F-ATP süntetaasidega. V-ATPaasid on samuti lähedased arhede ja mõningate eubakterite plasmamembraanidest leitud A-ATP süntetaasidega.^{[8][9][10][11][12][13][14]} Neile kolmele on omane membraaniga seotud osa V_o/A_o/F_o, kus "o" viitab oligomütsiini tundlikkusele, mida on F-ATPsüntetaaside puhul kirjeldatud.^[15] See membraaniga integreeritud osa koosneb mootorist ja ioonkanalist. V₁/A₁/F₁-domeenid, mis ajalooliselt on oma nime veise südame mitokondrist pärit F-ATP süntaasi lahustuva faktori (F₁) järgi saanud, on ATPaasi/ATP süntaasi katalüütilised piirkonnad.^[16]

Eukarüootne V-ATPaas on 900kDa membraani läbiv valgukompleks, mis koosneb 14 erinevast A_3, B₃, C, D, E₃, F, G₃, H, a, c_X, c′_Y, c″_Z, d, e alaühikust ja moodustab kaks eraldiseisvat domeeni: V₁ ja V_o. E.coli's esinev F-ATPaasi molekulmass on 530kDa, mis on tunduvalt väiksem eukarüootides olevast V-ATPaasist. Molekulmasside erinevus tuleneb eukarüootides esinevatest lisaalaühikutest ja alaühikute erinevusest. Paljud alaühikud esinevad erinevate isovormidena ning c, c′ ja c″ alaühikute stöhhiomeetria (X,Y,Z) on teadmata. Väiketähtedega märgitud alaühikud moodustavad membraaniga seotud V_o domeeni ning suurtähtedega märgitud alaühikud vastavalt V₁ domeeni, mis paikneb membraanist eemal. Ainult V-ATPaasidele on omane pöörduv V₁ ja V_o domeenide kokku- ja lahtipakkimine, mis ei vaja uute valkude sünteesi.^{[8][10][11][14][17][18]}

Tsütoplasmas paiknev V₁ ATP-d hüdrolüüsiv domeen koosneb 8 kindla stöhhiomeetriaga alaühikust: A_3, B₃, C, D, E₃, F, G₃, H_1–2. Membraani läbiv prootonite ümberpaigutamises osalev V_o domeen koosneb 6 alaühikust: a,c₄,c′,c′′,d,e. Talitluslikult on A₃B₃ katalüütiline heksameer prootoneid juhtiva rajaga valguliste telgedega seotud. Keskne telg, mis töötab kui rootor, koosneb D ja F alaühikust ning on ühendatud hüdrofoobsete alaühikutega: c, c′,c′. Tsütosoolne a alaühiku N-terminaalne domeen koos C, E, G ja H alaühikuga moodustavad kaks välist staatilist telge. Need staatilised teljed on katalüütilise A₃ B₃ heksameeriga seotud ning nad moodustavad staatori. Staator ja rootor ühendavad ATP hüdrolüüsi ja prootonite pumpamise mehhanismi. V-ATPaasi võib vaadelda kui nanomootorit, mille tööprotsessis rootor pöörleb staatori suhtes.^[8]

Pärmi struktuursetele V-ATPaasi alaühikutele lisaks on leitud ka valke, mis on vajalikud V-ATPaasi alaühikute õigeks kokkupakkimiseks. Need valgud on vajalikud V_o domeeni kokkupanekuks ning neid nimetatakse järgmiselt: Vma12p, Vma21p ja Vma22p. Vma viitab (ingl vacuolar membrane ATPase) vakuolaarses membraanis esinevale ATPaasile ning täht p viitab valgule (ingl protein).^{[19][20][21][22][23]} Kaks valku kolmest, Vma12 ja Vma22p, moodustavad kompleksi, mis seondub ajutiselt Vph1p-ga (alaühik a), et abistada selle kokkupanemist ja maturatsiooni.^[24] Vma21p koordineerib V_o subühikute kokkupanemist ja V_o komplekside vesiikulitesse suunamist Golgi kompleksi transpordiks.^[25]

V₁

V₁ domeen paikneb tsüotoplasmas ning seal toimub ATP hüdrolüüs. Domeen koosneb vaheldumisi paiknevast 3 A ja 3 B alaühikust, millest moodustub katalüütiline heksameer. Keskne telg, mis töötab kui rootor, koosneb D ja F alaühikust. Tsütosoolne a alaühiku N-terminaalne domeen, mis kuulub V_o koosseisu, koos C, E, G ja H alaühikuga moodustavad kaks välist staatilist telge.^[8] Manduca sexta V-ATPaasi katalüütilise heksameeri ja V_o domeeni vahemaa on ligikaudu 100 Å.^[12]

Alaühik C

Molekulaarbioloogias tähistab V-ATPaasi C alaühik C-terminaalset alaühikut, mis on V₁ kompleksi osa ja paikneb V₁ ja V_o domeenide piirpindade vahel.^[26]

V_o

Praeguseks on leitud, et eukarüootide membraani läbiv prootonite ümberpaigutamises osalev V_o domeen koosneb 6 alaühikust: a, c₄, c′,c′′, d, e ning kahest lisavalgust. Saccharomyces cerevisiae V_o domeenis leiduvad a,c₄,c′,c′′,d,e alaühikud. Imetajarakkudes leidub see-eest 5 alaühikut: a (a1, a2, a3 ja a4 isovormid), c, c″, d (d1 ja d2 isovormid) ning e (e1 ja e2 isovormid) , sest c′ alaühikut kodeerivat geeni ei ole leitud. Veel on leitud, et erinevalt S. cerevisiae V_o domeenist esineb eukarüootide V_o domeenis kaks lisaalaühikut Ac45 ja M8-9.^[4][8][10]

V-ATPaaside aktiivsuse kontroll

V-ATPaasid osalevad mitmesugustes füsioloogilistes protsessides ning V-ATPaaside aktiivsuse regulatsioonil on selles otsustav roll. Aktiivsuse regulatsioon on tagatud paljude mehhanismidega – pöörduva V₁V_o kompleksi kokku- ja lahtipakkimise, rakusisese paigutuse, ATP hüdrolüüsi aktiivsuse reguleerimise, valguekspressiooni kontrolli ja muude mehhanismide abil.^[27]

Inimhaigused

X-seoseline ülemäärase autofaagiaga müopaatia (XMEA)

X-seoseline ülemäärase autofaagiaga müopaatia (XMEA ingl X-linked myopathy with excessice autophagy) on haruldane geneetilise taustaga haigus, mille põhjuseks on mutatsioon VMA21 geenis. Haigus algab lapseeas ning aeglaselt progresseerudes põhjustab lihasnõrkuse. Tüüpiliselt algab see haigus jalgadest ning osa patsientidest vajab vananedes liikumiseks ratastooli abi. VMA21 geeni kodeeritud vma21 valk abistab V-ATPaasi kokkupakkimist ning XMEA haigusega seotud geenimutatsioonid on seotud V-ATPaasi vähenenud aktiivsuse ja kõrgema lüsosomaalse pH-ga.^[28]

Distaalne renaalne tubulaaratsidoos (dRTA)

V-ATPaaside tähtsust neerudes toimuvas prootonisekretsioonis näitlikustab väga hästi haigus distaalne renaalne tubulaaratsidoos (ingl distal renal tubular acidosis). Kõikide renaalsete tubulaarsete atsidooside korral on normaalne renaalne mehhanism, mis reguleerib süsteemi pH-d, häiritud. On teada nelja tüüpi renaalset atsidoosi. Tüüp 1 on distaalne renaalne atsidoos, mis on põhjustatud kortikaalse kogumistoru häirest uriini pH alla 5 viia.^[29] Mõned autosomaalse retsessiivse dRTA-ga patsiendid on sensorineuraalse kuulmiskahjustusega.^[30] Seda tüüpi retinaalse tubulaarse atsidoosi päritavus tuleneb kas mutatsioonidest V-ATPaasi alaühiku B1 isovormis, alaühiku a isovormis a4 või vöödis 3 (nimetatud ka kui AE1), mis on Cl^-/HCO3^- aniooni transportervalk.^[31][32][33] 12 erinevat mutatsiooni V-ATPaasi B1 isovormis^[34] ning 24 erinevat mutatsiooni a4 isovormis viivad dRTA tekkeni.^[33][35] Pöördtranskriptsiooni ahelreaktsiooni uuringud on näidanud a4 alaühiku ekspressiooni neeru interkaleerunud rakkudes ja teos.^[34] DRTA, mis on a4 alaühiku geenimutatsioonidest põhjustatud, on mõnikord seostatav võimetusega sisekõrvas endolümfi happeliseks muuta.^[31]

Viited

1. Nelson N, Perzov N, Cohen A, Hagai K, Padler V, Nelson H. (1. jaanuar 2000). "The cellular biology of proton-motive force generation by V-ATPases". J. Exp. Biol. 203 (1): 89–95. PMID 10600677.
2. Marshansky V, Rubinstein JL, Grüber G. (juuni 2014). "Eukaryotic V-ATPase: novel structural findings and functional insights". Biochim Biophys Acta. 1837 (6): 857–79. DOI:doi:10.1016/j.bbabio.2014.01.018. PMID 24508215. {{cite journal}}: kontrolli parameetri |doi= väärtust (juhend)
3. Ohya Y, Umemoto N, Tanida I, Ohta A, Iida H, Anraku Y. (25.07.1991). "Calcium-sensitive cls mutants of Saccharomyces cerevisiae showing a Pet- phenotype are ascribable to defects of vacuolar membrane H(+)-ATPase activity". Biol Chem. 266 (21): 13971–7. PMID 10600677.
4. Smith AN, Lovering RC, Futai M, Takeda J, Brown D, Karet FE. (oktoober 2003). "Revised nomenclature for mammalian vacuolar-type H+ -ATPase subunit genes". Mol Cell. 12 (4): 801–803. DOI:doi:10.1016/S1097-2765(03)00397-6. PMID 14580332. {{cite journal}}: kontrolli parameetri |doi= väärtust (juhend)
5. Wienisch M, Klingauf J (august 2006). "Vesicular proteins exocytosed and subsequently retrieved by compensatory endocytosis are nonidentical". Nat. Neurosci. 9 (8): 1019–27. DOI:10.1038/nn1739. PMID 16845386.
6. Izumi H, Torigoe T, Ishiguchi H, Uramoto H, Yoshida Y, Tanabe M, Ise T, Murakami T, Yoshida T, Nomoto M, Kohno K. (detsember 2003). "Cellular pH regulators: potentially promising molecular targets for cancer chemotherapy". Cancer Treat. Rev. 29 (6): 541–9. DOI:10.1016/S0305-7372(03)00106-3. PMID 14585264.
7. "Recent Insights into the Structure, Regulation, and Function of the V-ATPases". Trends Biochem Sci. 40 (10): 611–22. Oktoober 2015. DOI:10.1016/j.tibs.2015.08.005. PMID 26410601. {{cite journal}}: eiran teksti "Cotter K, Stransky L, McGuire C, Forgac M." (juhend)
8. Marshansky V,Futai M. (august 2008). "The V-type H+-ATPase in vesicular trafficking: targeting, regulation and function". Curr. Opin. Cell Biol. 20 (4): 415–426. DOI:doi:10.1016/j.ceb.2008.03.015. PMID 18511251. {{cite journal}}: kontrolli parameetri |doi= väärtust (juhend)
9. Grüber G, Marshansky V. (november 2008). "New insights into structure-function relationships between archeal ATP synthase (A1A0) and vacuolar type ATPase (V1V0)". BioEssays. 30 (11–12): 1096–109. DOI:doi: 10.1002/bies.20827. PMID 18937357. {{cite journal}}: kontrolli parameetri |doi= väärtust (juhend)
10. Nishi T, Forgac M. (veebruar 2002). "The vacuolar (H+)-ATPases—nature's most versatile proton pumps". Nat Rev Mol Cell Biol. 3 (2): 94–103. DOI:doi:10.1038/nrm729. PMID 11836511. {{cite journal}}: kontrolli parameetri |doi= väärtust (juhend)
11. Forgac M. (november 2007). "Vacuolar ATPases: rotary proton pumps in physiology and pathophysiology". Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 8 (11): 917–29. DOI:doi:10.1038/nrm2272. PMID 17912264. {{cite journal}}: kontrolli parameetri |doi= väärtust (juhend)
12. Muench SP, Huss M, Song CF, Phillips C, Wieczorek H, Trinick J, Harrison MA. (märts 2009). "Cryo-electron microscopy of the vacuolar ATPase motor reveals its mechanical and regulatory complexity,". J Mol Biol. 386 (4): 989–999. DOI:doi:10.1016/j.jmb.2009.01.014. PMID 19244615. {{cite journal}}: kontrolli parameetri |doi= väärtust (juhend)
13. Muench SP, Trinick J, Harrison MA. (august 2011). "Structural divergence of the rotary ATPases". 44 (3). DOI:10.1017/S0033583510000338. PMID 21426606.
14. Wilkens S. (aprill 2011). "Structure of the vacuolar adenosine triphosphatases". Cell Biochem Biophys. 34 (2): 191–208. DOI:10.1385/CBB:34:2:191. PMID 11898864.
15. Pedersen PL, Ko YH, Hong S (august 2000). "ATP synthases in the year 2000: evolving views about the structures of these remarkable enzyme complexes". J Bioenerg Biomembr. 32 (4): 325–332. DOI:10.1023/A:1005594800983. PMID 11768293.
16. Nelson N. (august 2003). "A journey from mammals to yeast with vacuolar H+-ATPase (V-ATPase)". J Bioenerg Biomembr. 35 (4): 281–9. DOI:10.1023/A:1025768529677. PMID 14635774.
17. Futai M, Nakanishi-Matsui M, Okamoto H, Sekiya M, Nakamoto RK. (oktoober 2012). "Rotational catalysis in proton pumping ATPases: from E. coli F-ATPase to mammalian V-ATPase". Biochim Biophys Acta. 1817 (10): 1711–1721. DOI:doi:10.1016/j.bbabio.2012.03.015. PMID 22459334. {{cite journal}}: kontrolli parameetri |doi= väärtust (juhend)
18. Beyenbach KW, Wieczorek H. (veebruar 2006). "The V-type H+ ATPase: molecular structure and function, physiological roles and regulation". J Exp Biol. 209 (4): 577–89. DOI:doi: 10.1242/jeb.02014. PMID 16449553. {{cite journal}}: kontrolli parameetri |doi= väärtust (juhend)
19. Ho MN, Hirata R, Umemoto N, Ohya Y, Takatsuki A, Stevens TH, Anraku Y. (august 1993). "VMA13 encodes a 54-kDa vacuolar H(+)-ATPase subunit required for activity but not assembly of the enzyme complex in Saccharomyces cerevisiae". J Biol Chem. 268 (24): 18286–18292. PMID 8349704.
20. Bauerle C, Ho MN, Lindorfer MA, Stevens TH (15. juuni 1993). "The Saccharomyces cerevisiae VMA6 gene encodes the 36-kDa subunit of the vacuolar H(+)-ATPase membrane sector". J Biol Chem. 268 (17): 12749–57. PMID 12749-57. {{cite journal}}: kontrolli parameetri |pmid= väärtust (juhend)
21. Ho MN, Hill KJ, Lindorfer MA, Stevens TH. (5. jaanuar 1993). "Isolation of vacuolar membrane H(+)-ATPase-deficient yeast mutants; the VMA5 and VMA4 genes are essential for assembly and activity of the vacuolar H(+)-ATPase". J Biol Chem. 268 (1): 221–7. PMID 8416931.
22. Hill KJ, Stevens TH (september 1994). "Vma21p is a yeast membrane protein retained in the endoplasmic reticulum by a di-lysine motif and is required for the assembly of the vacuolar H(+)-ATPase complex". Mol Biol Cell. 5 (9): 1039–50. PMID 7841520.
23. Jackson DD, Stevens TH. (oktoober 1997). "VMA12 encodes a yeast endoplasmic reticulum protein required for vacuolar H+-ATPase assembly". J Biol Chem. 272 (41): 25928–34. PMID 9325326.
24. Graham LA, Hill KJ, Stevens TH. (13. juuli 2008). "Assembly of the Yeast Vacuolar H+-ATPase Occurs in the Endoplasmic Reticulum and Requires a Vma12p/Vma22p Assembly Complex". J Cell Biol. 142 (1): 39–49. PMID 9660861.
25. Malkus P, Graham LA, Stevens TH, Schekman R. (8. september 2004). "Role of Vma21p in assembly and transport of the yeast vacuolar ATPase". Mol Biol Cell. 15 (11): 5075–91. PMID 15356264.
26. Inoue T, Forgac M (juuli 2005). "Cysteine-mediated cross-linking indicates that subunit C of the V-ATPase is in close proximity to subunits E and G of the V1 domain and subunit a of the V0 domain". J. Biol. Chem. 280 (30): 27896–903. DOI:10.1074/jbc.M504890200. PMID 15951435.
27. Forgac M (november 2007). "Vacuolar ATPases: rotary proton pumps in physiology and pathophysiology". Nat Rev Mol Cell Biol. 8 (11): 917–29. DOI:doi:10.1038/nrm2272. PMID 17912264. {{cite journal}}: kontrolli parameetri |doi= väärtust (juhend)
28. Ramachandran N, Munteanu I, Wang P, Ruggieri A, Rilstone JJ, Israelian N, Naranian T, Paroutis P, Guo R, Ren ZP, Nishino I, Chabrol B, Pellissier JF, Minetti C, Udd B, Fardeau M, Tailor CS, Mahuran DJ, Kissel JT, Kalimo H, Levy N, Manolson MF, Ackerley CA, Minassian BA. (märts 2013). "VMA21 deficiency prevents vacuolar ATPase assembly and causes autophagic vacuolar myopathy". Acta Neuropathol. 125 (3): 439–57. DOI:10.1007/s00401-012-1073-6.. PMID 23315026. {{cite journal}}: kontrolli parameetri |doi= väärtust (juhend)
29. Alper SL (märts 2002). "Genetic diseases of acid-base transporters". Annu Rev Physiol. 64: 899–923. DOI:10.1146/annurev.physiol.64.092801.141759. PMID 11826292.
30. Karet FE, Finberg KE, Nelson RD, Nayir A, Mocan H, Sanjad SA, Rodriguez-Soriano J, Santos F, Cremers CW, Di Pietro A, Hoffbrand BI, Winiarski J, Bakkaloglu A, Ozen S, Dusunsel R, Goodyer P, Hulton SA, Wu DK, Skvorak AB, Morton CC, Cunningham MJ, Jha V, Lifton RP. (jaanuar 1999). "Mutations in the gene encoding B1 subunit of H+-ATPase cause renal tubular acidosis with sensorineural deafness". Nat Genet. 21 (1): 84–90. DOI:doi:10.1038/5022. PMID 9916796. {{cite journal}}: kontrolli parameetri |doi= väärtust (juhend)
31. Stehberger PA, Schulz N, Finberg KE, Karet FE, Giebisch G, Lifton RP, Geibel JP, Wagner CA. (detsember 2003). "Localization and regulation of the ATP6V0A4 (a4) vacuolar H+-ATPase subunit defective in an inherited form of distal renal tubular acidosis". J Am Soc Nephrol. 14 (12): 3027–38. DOI:10.1097/01.ASN.0000099375.74789.AB. PMID 14638902.
32. Karet FE, Gainza FJ, Györy AZ, Unwin RJ, Wrong O, Tanner MJ, Nayir A, Alpay H, Santos F, Hulton SA, Bakkaloglu A, Ozen S, Cunningham MJ, di Pietro A, Walker WG, Lifton RP. (26. mai 1998). "Mutations in the chloride-bicarbonate exchanger gene AE1 cause autosomal dominant but not autosomal recessive distal renal tubular acidosis". Proc Natl Acad Sci U S A. 95 (11): 6337–42. PMID 9600966.
33. Karet FE, Finberg KE, Nayir A, Bakkaloglu A, Ozen S, Hulton SA, Sanjad SA, Al-Sabban EA, Medina JF, Lifton RP. (detsember 1999). "Localization of a gene for autosomal recessive distal renal tubular acidosis with normal hearing (rdRTA2) to 7q33-34". Am J Hum Genet. 65 (6): 1656–65. DOI:http://dx.doi.org/10.1086/302679. PMID 10577919. {{cite journal}}: kontrolli parameetri |doi= väärtust (juhend); välislink kohas |doi= (juhend)
34. Stover EH, Borthwick KJ, Bavalia C, Eady N, Fritz DM, Rungroj N, Giersch AB, Morton CC, Axon PR, Akil I, Al-Sabban EA, Baguley DM, Bianca S, Bakkaloglu A, Bircan Z, Chauveau D, Clermont MJ, Guala A, Hulton SA, Kroes H, Li Volti G, Mir S, Mocan H, Nayir A, Ozen S, Rodriguez Soriano J, Sanjad SA, Tasic V, Taylor CM, Topaloglu R, Smith AN, Karet FE. (november 2002). "Novel ATP6V1B1 and ATP6V0A4 mutations in autosomal recessive distal renal tubular acidosis with new evidence for hearing loss". J Med Genet. 39 (11): 796–803. DOI:10.1136/jmg.39.11.796. PMID 12414817.
35. Smith AN, Skaug J, Choate KA, Nayir A, Bakkaloglu A, Ozen S, Hulton SA, Sanjad SA, Al-Sabban EA, Lifton RP, Scherer SW, Karet FE. (september 2000). "Mutations in ATP6N1B, encoding a new kidney vacuolar proton pump 116-kD subunit, cause recessive distal renal tubular acidosis with preserved hearing". Nat Genet. 26 (1): 71–5. DOI:doi:10.1038/79208. PMID 10973252. {{cite journal}}: kontrolli parameetri |doi= väärtust (juhend)

Kirjandus

• Xiaodong Lu ja Wenxin Qin, Vacuolar H(+)-ATPase in Cancer Cells: Structure and Function, Atlas of Genetics and Cytogenetics in Oncology and Haematology