Adenosoina deaminasa

ADA
Egitura erabilgarria PDB Ortologoaren bilaketa: PDBe RCSB PDB ID kodeen zerrenda 3IAR
Identifikatzaileak
Aliasak	ADA (HUGO), entrez:100, Adenosine deaminase, ADA1
Kanpoko IDak	OMIM: 608958   MGI: 87916   HomoloGene: 37249   GeneCards: ADA   OMA: ADA - orthologs
Drogaren xedea
pentostatin , coformycin  [1]
Genearen kokapena (gizakia) Kromosoma: 20 (gizakia)[2] Banda 20q13.12 Hasiera 44.584.896 bp[2] Amaiera 44.652.252 bp[2]
Genearen kokapena (sagua) Kromosoma: 2 (sagua)[3] Banda 2 84.44 cM|2 H3 Hasiera 163.568.504 bp[3] Amaiera 163.592.159 bp[3]
RNA adierazpen eredua Bgee gizakia sagua (ortholog) Adierazpen ohikoena jejunal mucosa  Duodeno Timo granulozito body of stomach  obozito secondary oocyte  right auricle  apex of heart  gastric mucosa  Adierazpen ohikoena Dezidua Duodeno Hestegorri superior surface of tongue  jejuno Gastrula intestinal villus  Timo zigoto endothelial cell of lymphatic vessel  Erreferentziazko adierazpen datu gehiago BioGPS Erreferentziazko adierazpen datu gehiago
Gene ontologia Funtzio molekularra deaminase activity  zinc ion binding  metal ion binding  hydrolase activity  purine nucleoside binding  proteina lotura  adenosine deaminase activity  Zelularen osagaia mintza  cytoplasmic vesicle lumen  cell surface  zelulen arteko loturak  soma  dendrite cytoplasm  cytoplasmic vesicle  external side of plasma membrane  extracellular space  zitoplasma  Lisosoma  zitosol  zelula mintz  Prozesu biologikoa positive regulation of T cell differentiation  histamine secretion  negative regulation of circadian sleep/wake cycle, non-REM sleep  purine nucleotide salvage  positive regulation of T cell differentiation in thymus  positive regulation of calcium-mediated signaling  xanthine biosynthetic process  response to hypoxia  lung development  placenta development  deoxyadenosine catabolic process  positive regulation of T cell receptor signaling pathway  adenosine metabolic process  purine-containing compound salvage  dATP catabolic process  giza zahartze  negative regulation of thymocyte apoptotic process  negative regulation of apoptotic process  in utero embryonic development  negative regulation of mature B cell apoptotic process  nucleotide metabolic process  response to vitamin E  positive regulation of heart rate  negative regulation of adenosine receptor signaling pathway  response to morphine  regulation of cell-cell adhesion mediated by integrin  T cell activation  Atxikipen zelular  positive regulation of T cell activation  positive regulation of B cell proliferation  trophectodermal cell differentiation  regulation of circadian sleep/wake cycle, sleep  hypoxanthine biosynthetic process  purine ribonucleoside monophosphate biosynthetic process  germinal center B cell differentiation  liver development  lung alveolus development  Peyer's patch development  negative regulation of mucus secretion  inosine biosynthetic process  positive regulation of smooth muscle contraction  negative regulation of inflammatory response  negative regulation of leukocyte migration  positive regulation of germinal center formation  positive regulation of alpha-beta T cell differentiation  embryonic digestive tract development  negative regulation of penile erection  regulation of T cell differentiation  response to hydrogen peroxide  adenosine catabolic process  hypoxanthine salvage  Iturburuak: : Amigo / QuickGO
Ortologoak Espeziea Gizakia Sagua Entrez 100 11486 Ensembl ENSG00000196839 ENSMUSG00000017697 UniProt P00813 P03958 RefSeq (RNAm) NM_000022 NM_001322050 NM_001322051 NM_001272052 NM_007398 RefSeq (proteina) NP_000013 NP_001308979 NP_001308980 NP_001258981 NP_031424 Kokapena (UCSC) Chr 20: 44.58 – 44.65 Mb Chr 2: 163.57 – 163.59 Mb PubMed bilaketa [4] [5]
Wikidata
Ikusi/Editatu giza genea Ikusi/Editatu saguaren genea

Adenosina desaminasa (adenosina aminohidrolasa edo ADA ere deitua) purinaren metabolismoan parte hartzen duen entzima (EC 3.5.4.4) bat da. Janaritik eratorritako adenosinaren degradazioan eta ehunetako azido nukleikoen ordezkapenean jarduten du.

Bere funtzio nagusia gizakietan immunitate-sistemaren garapena eta mantenua da.^[6] Hala ere, ADA-ren eginkizun fisiologikoa bere osotasunean ez da oraindik ezagutzen.^[7]

Egitura

ADA monomero gisa edo dimero-konplexu gisa ager daiteke.^[7] Monomero forman, entzima α/β kupel paraleloak osatzen dituzten zortzi harizpitan tolesten da, gune aktiboa inguratuz.^[6] Zortzi β-kupel zentralez eta zortzi α-helize periferikoez gain, ADA-k beste bost helize ditu: 19-76 hondarrak hiru helize osatuz tolesten dira, β1 eta α1 tolesduren artean kokatuak; eta karboxilo-terminaleko bi helize antiparalelo, β-kupelaren amino-terminalaren inguruan kokatuak.

ADA-ren gune aktiboak zink ioi bat du, bertako zoko sakonenean kokatua eta 5 atomorekin koordinatua, zehazki: His15, His17, His214, Asp295 eta sustratuaren atomoekin.^[6] Zinka da entzima honen aktibitaterako beharrezkoa den kofaktore bakarra.

Sustratua (adenosina) bederatzi hidrogeno-zubiren bitartez egonkortzen da gune katalitikora lotuz.^[6]

• Glu217 aminoazidoaren karboxilo taldea, gutxi gorabehera adenosinaren purina eraztunarekiko koplanarra dena, kokapen egokian dago sustratuaren N1-arekin hidrogeno-lotura bat eratzeko.
• Asp296 aminoazidoaren karboxilo taldeak, hau ere adenosinaren purina eraztunarekiko koplanarra, hidrogeno-zubi bat eratzen du sustratuaren N7-rekin.
• Gly284 aminoazidoaren NH taldea prest dago sustratuaren N3-rekin hidrogeno-lotura bat sortzeko.
• Asp296 aminoazidoa Zn²⁺ ioiarekin eta adenosinaren 6-OH-rekin lotzen da.
• His238 aminoazidoak ere sustratuaren 6-OH taldea lotzen du hidrogeno-zubi bidez.
• Sustratuko erribosaren 3’-OH-ak Asp19 aminoazidoarekin eratzen ditu hidrogeno-loturak.
• Sustratuaren 5’-OH-ak His17 aminoazidoarekin eratzen dituen bitartean.
• Gainerako bi hidrogeno-zubiak ur molekulekin eratzen dira, sustratuaren 2’-OH eta 3’-OH taldeen bitartez, gune aktiboaren irekiduran.

Gune katalitikoa entzimaren barnealdeko zulo sakon batean kokatzen denez, behin sustratua lotuta, hau disolbatzailetik ia guztiz bahituta geratzen da.^[6] Izan ere, sustratuaren gainazal-esposizioa (eskuragarri dagoen azalera) entziman lotuta dagonean, aske dagonean daukanaren %0,5 baino ez da.

Erreakzio kimikoa

Adenosina desaminasak katalizatzen duen erreakzioa

Adenosina desaminasa proteina hidrolasa bat da, purinen katabolismoan adenosinaren hidrolisia katalizatzen du inosinara.^[8] Erreakzioa itzulezina da. Inosinak deserribosilazio bat jasan dezake (erribosatik askatuz) purina nukleosidasa fosforilasa (PNP) deritzon entzima baten bidez, hipoxantina lortuz.

Katalisi mekanismoa

ADA-k katalizatutako desaminazio erreakziorako proposatutako mekanismoa bitartekari tetraedriko bidezko adizio-eliminazio estereoespezifikoa da.^[9] Mekanismoa edozein izanda ere, zinkak, elektrofilo sendo gisa, ur molekula bat aktibatzen du, Asp295 aminoazido basikoak desprotonatuko duena hidroxido erasotzailea eratzeko. ^[6] His285 aminoazidoak ur molekula hori orientatzen du eta hidroxido erasotzailearen karga egonkortzen du. Glu217 aminoazidoa protonatzen da sustratuaren N1-ari protoi bat emateko.

Erreakzioa estereoespezifikoa da zink ioiaren eta Asp295 eta His238 hondarren kokapenari esker, sustratuko purina eraztunaren B-aldera begira baitaude hirurak.^[6]

Inhibizio lehiakorra behatu da ADA entziman, non produktuak (inosinak) aktibitate entzimatikoaren inhibitzaile lehiakor gisa diharduen. Erregulazio mota honi feedback inhibizioa deritzo.^[10]

Funtzioa

ADA purinaren metabolismoaren partaide garrantzitsua da.^[9] Entzima hau bakterioetan, landareetan, ornogabeetan, ornodunetan zein ugaztunetan aurkitu da, aminoazido sekuentzia kontserbazio maila altuarekin.^[7] Kontserbazio maila altu honek ADA purina salvage bidezidorrean garrantzia handikoa dela pentsatzera eramaten gaitu.

Nagusiki, gizakietan ADA immune-sistemaren garapenean eta mantenuan parte hartzen du.

Hala ere, ADA epitelioko zelulen desberdintzapenarekin, neurotransmisioarekin eta ernaldiaren mantenuarekin lotura duela ikusi da.^[11] Era berean, adenosinaren degradazioaz gain, aminoazido kitzikatzaileen jariaketaren estimulazioan eta A1 adenosina hartzaileen eta G proteina heterotrimerikoen arteko lotura eraketan jarduten duela proposatu da.^[7]

Adenosina desaminasa urritasunak biriketako fibrosia eragin dezake eta adenosina maila altuen aurrean hantura erantzuna areagotu daitekeela uste da inhibitu beharrean.^[12] Horrez gain, HIF-1α gainadierazita duten saguen bihotzetan, adenosina desaminasa proteina eta aktibitatea gainerregulatuta dagoela ikusi izan da. Honek azal dezake adenosina maila baxuagoak egotea HIF-1α adierazten duten bihotzetan iskemia estres egoeretan.^[13]

Patologia

Adenosina desaminasaren geneko mutazio batzuek entzima hau ez adieraztea eragiten dute. Ondoriozko defizientzia SCID (severe combined immunodeficiency, euskaraz immunodefizientzia konbinatu larria) gaixotasunaren eragileetako bat da, herentzia autosomiko azpirakorra aurkezten duena.^[14] ADA-ren maila baxuak biriken hanturarekin, timoko zelulen heriotzarekin eta T linfozitoen hartzaileen (TCR-en) seinalizazio akastunarekin ere erlazionatzen dira.^[15][16]

Aitzitik, entzima honen gainadierazpena eragiten duten mutazioak anemia hemolitikoaren sortzaile bat dira.^[17]

ADA maila altuak HIES-arekin ere erlazionatu izan dira.^[15][18]

Isoformak

ADA-ren 2 isoforma ezagutzen dira: ADA1 eta ADA2.

• ADA1 gorputzeko zelula gehienetan aurki daiteke, bereziki linfozito eta makrofagoetan, non zitosolean eta nukleoan egoteaz gain, mintz plasmatikoaren ekto-forman ere badagoen, dipeptidil peptidasa-4 (CD26 izenaz ere ezaguna) entzimara lotuta. ADA1-ek zelula barneko aktibitatean parte hartzen du batez ere eta forma txikian (monomero gisa) zein forma handian (dimero gisa) ezagutzen da.^[7] Forma txikitik handirako aldaketa “eraldaketa faktore” batek erregulatzen du biriketan.^[19]
• ADA2 giza barean identifikatu zen lehen aldiz.^[20] Beranduago, beste ehun batzuetan ere aurkitu zen, besteak beste, makrofagoetan, non ADA1 isoformarekin ko-existitzen den. Isoforma biek adenosina/desoxiadenosina erlazioa erregulatzen dute, parasitoen suntsipena indartuz. ADA2 giza plasman eta serumean aurkitzen da bereziki, homodimero gisa soilik.^[21]

Garrantzi klinikoa

ADA2 odoleko plasman nagusiki aurkitu daiteke eta maila altuak behatzen dira gaixotasun desberdinak dituzten pazienteetan, bereziki immunitate-sistemarekin erlazionaturiko gaitzetan. Hala nola, artritis erreumatoidean, psoriasian eta sarkoidosian. Minbizi batzuetan ere plasmako ADA2 maila igo daiteke. ADA2 ez da nonahi aurkitzen baina ADA1-ekin batera aurkitu daiteke monozito zein makrofagoetan.

Plasman aurkitzen den ADA kantitate totala neurtzeko teknika desberdinak daude. Nagusiki HPLC edo high performance liquid chromatography erabiltzen da. Hala ere, teknika entzimatikoak edo klorometrikoak ere erabil daitezke.

Metodo errazena adenosina inosina bihurtzean askatzen den amonio kantitatearen neurketa egitea da. Plasma adenosina buffer soluzio batekin inkubatzen da eta lortutako amonioa Berthelot erreaktiboarekin erreakzionarazten da produktu urdin bat lortzeko. Produktu horren kolore intentsitatea ADA entzimaren aktibitatearekiko proportzionala izango da. ADA2 soilik neurtu nahi bada, EHNA (erythro-9-(2-hydroxy-3-nonly)adenine) gehitzen da ADA1 entzimaren aktibitatea inhibitzeko helburuarekin.^[20] ADA1 entzimaren gabeziak SCID gaixotasuna eragiten du.

Pleurako isuri bat duten pazienteek tuberkulosia duten edo ez zehazteko, pleura barneko fluidoa aztertzen da adenosina desaminasaren maila handitu den ikusteko.^[22] Adenosina desaminasa kontzentrazioa 40U/L baina handiagoa bada tuberkulosia diagnostikatzen da. ^[23]

Trikoleuzemiaren aurkako tratamenduan Cladribina eta Pentostatina erabiltzen dira. Agente anti-neoplastiko hauek adenosina desaminasaren inhibizioa burutzen dute.

Erreferentziak

1. Fisikoki elkarreragiten duten drogak Adenosoina deaminasaikusi/editatu erreferentziak Wikidatan. .
2. ↑ GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000196839 - Ensembl, May 2017
3. ↑ GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000017697 – Ensembl, May 2017
4. Human PubMed Reference:. National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
5. Mouse PubMed Reference:. National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
6. ↑ (Ingelesez) Wilson, David K.; Rudolph, Frederick B.; Quiocho, Florante A.. (1991-05-31). «Atomic Structure of Adenosine Deaminase Complexed with a Transition-State Analog: Understanding Catalysis and Immunodeficiency Mutations» Science 252 (5010): 1278–1284.  doi:10.1126/science.1925539. ISSN 0036-8075. (Noiz kontsultatua: 2023-04-28).
7. ↑ Cristalli, G.; Costanzi, S.; Lambertucci, C.; Lupidi, G.; Vittori, S.; Volpini, R.; Camaioni, E.. (2001-03). «Adenosine deaminase: functional implications and different classes of inhibitors» Medicinal Research Reviews 21 (2): 105–128.  doi:10.1002/1098-1128(200103)21:2<105::aid-med1002>3.0.co;2-u. ISSN 0198-6325. PMID 11223861. (Noiz kontsultatua: 2023-04-28).
8. (Ingelesez) Bradford, Kathryn L.; Moretti, Federico A.; Carbonaro-Sarracino, Denise A.; Gaspar, Hubert B.; Kohn, Donald B.. (2017-10-01). «Adenosine Deaminase (ADA)-Deficient Severe Combined Immune Deficiency (SCID): Molecular Pathogenesis and Clinical Manifestations» Journal of Clinical Immunology 37 (7): 626–637.  doi:10.1007/s10875-017-0433-3. ISSN 1573-2592. (Noiz kontsultatua: 2023-04-28).
9. ↑ Losey, Heather C.; Ruthenburg, Alexander J.; Verdine, Gregory L.. (2006-02). «Crystal structure of Staphylococcus aureus tRNA adenosine deaminase TadA in complex with RNA» Nature Structural & Molecular Biology 13 (2): 153–159.  doi:10.1038/nsmb1047. ISSN 1545-9993. PMID 16415880. (Noiz kontsultatua: 2023-04-28).
10. Saboury, Ali Akbar; Divsalar, Adeleh; Jafari, Ghasem Ataie; Moosavi-Movahedi, Ali Akbar; Housaindokht, Mohammad Reza; Hakimelahi, Gholam Hosain. (2002-05-31). «A product inhibition study on adenosine deaminase by spectroscopy and calorimetry» Journal of Biochemistry and Molecular Biology 35 (3): 302–305.  doi:10.5483/bmbrep.2002.35.3.302. ISSN 1225-8687. PMID 12297022. (Noiz kontsultatua: 2023-04-28).
11. Moriwaki, Y.; Yamamoto, T.; Higashino, K.. (1999-10). «Enzymes involved in purine metabolism--a review of histochemical localization and functional implications» Histology and Histopathology 14 (4): 1321–1340.  doi:10.14670/HH-14.1321. ISSN 0213-3911. PMID 10506947. (Noiz kontsultatua: 2023-04-28).
12. Blackburn, Michael R.. (2003-02). «Too much of a good thing: adenosine overload in adenosine-deaminase-deficient mice» Trends in Pharmacological Sciences 24 (2): 66–70.  doi:10.1016/S0165-6147(02)00045-7. ISSN 0165-6147. PMID 12559769. (Noiz kontsultatua: 2023-04-28).
13. Wu, Joe; Bond, Cherie; Chen, Ping; Chen, Minghua; Li, Ying; Shohet, Ralph V.; Wright, Gary. (2015-05). «HIF-1α in the heart: remodeling nucleotide metabolism» Journal of Molecular and Cellular Cardiology 82: 194–200.  doi:10.1016/j.yjmcc.2015.01.014. ISSN 1095-8584. PMID 25681585. PMC 4405794. (Noiz kontsultatua: 2023-04-28).
14. Sanchez, Juan J.; Monaghan, Gemma; Børsting, Claus; Norbury, Gail; Morling, Niels; Gaspar, H. Bobby. (2007-05). «Carrier frequency of a nonsense mutation in the adenosine deaminase (ADA) gene implies a high incidence of ADA-deficient severe combined immunodeficiency (SCID) in Somalia and a single, common haplotype indicates common ancestry» Annals of Human Genetics 71 (Pt 3): 336–347.  doi:10.1111/j.1469-1809.2006.00338.x. ISSN 0003-4800. PMID 17181544. (Noiz kontsultatua: 2023-04-28).
15. ↑ Blackburn, Michael R.; Kellems, Rodney E.. (2005). «Adenosine deaminase deficiency: metabolic basis of immune deficiency and pulmonary inflammation» Advances in Immunology 86: 1–41.  doi:10.1016/S0065-2776(04)86001-2. ISSN 0065-2776. PMID 15705418. (Noiz kontsultatua: 2023-04-28).
16. Apasov, S. G.; Blackburn, M. R.; Kellems, R. E.; Smith, P. T.; Sitkovsky, M. V.. (2001-07). «Adenosine deaminase deficiency increases thymic apoptosis and causes defective T cell receptor signaling» The Journal of Clinical Investigation 108 (1): 131–141.  doi:10.1172/JCI10360. ISSN 0021-9738. PMID 11435465. PMC PMC209335. (Noiz kontsultatua: 2023-04-28).
17. Chottiner, E. G.; Cloft, H. J.; Tartaglia, A. P.; Mitchell, B. S.. (1987-03). «Elevated adenosine deaminase activity and hereditary hemolytic anemia. Evidence for abnormal translational control of protein synthesis» The Journal of Clinical Investigation 79 (3): 1001–1005.  doi:10.1172/JCI112866. ISSN 0021-9738. PMID 3029177. PMC PMC424261. (Noiz kontsultatua: 2023-04-28).
18. Cowan, M. J.; Brady, R. O.; Widder, K. J.. (1986-02). «Elevated erythrocyte adenosine deaminase activity in patients with acquired immunodeficiency syndrome» Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 83 (4): 1089–1091.  doi:10.1073/pnas.83.4.1089. ISSN 0027-8424. PMID 3006027. PMC PMC323016. (Noiz kontsultatua: 2023-04-28).
19. Schrader, W. P.; Stacy, A. R.. (1977-09-25). «Purification and subunit structure of adenosine deaminase from human kidney» The Journal of Biological Chemistry 252 (18): 6409–6415. ISSN 0021-9258. PMID 893413. (Noiz kontsultatua: 2023-04-28).
20. ↑ Schrader, W. P.; Pollara, B.; Meuwissen, H. J.. (1978-01). «Characterization of the residual adenosine deaminating activity in the spleen of a patient with combined immunodeficiency disease and adenosine deaminase deficiency» Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 75 (1): 446–450.  doi:10.1073/pnas.75.1.446. ISSN 0027-8424. PMID 24216. PMC PMC411266. (Noiz kontsultatua: 2023-04-28).
21. Zhou, Huan-Xiang. (2008-11-05). «The debut of PMC Biophysics» PMC Biophysics 1 (1)  doi:10.1186/1757-5036-1-1. ISSN 1757-5036. (Noiz kontsultatua: 2023-04-28).
22. (Ingelesez) Jiménez Castro, D.; Díaz Nuevo, G.; Pérez-Rodríguez, E.; Light, R.W.. (2003-02). «Diagnostic value of adenosine deaminase in nontuberculous lymphocytic pleural effusions» European Respiratory Journal 21 (2): 220–224.  doi:10.1183/09031936.03.00051603. ISSN 0903-1936. (Noiz kontsultatua: 2023-04-28).
23. Schwartz's principles of surgery. (8th ed. argitaraldia) McGraw-Hill, Health Pub. Division 2005 ISBN 0-07-141090-2. PMC 53972533. (Noiz kontsultatua: 2023-04-28).

Kanpo estekak