LRP3

LRP3
Identifikatzaileak
AliasakLRP3 (HUGO), LDL receptor related protein 3
Kanpoko IDakOMIM: 603159   MGI: 3584516   HomoloGene: 1745   GeneCards: LRP3   OMA: LRP3 - orthologs
Wikidata
Ikusi/Editatu giza geneaIkusi/Editatu saguaren genea

LRP3 edo dentsitate baxuko lipoproteinen 3 bere hartzailearekin erlazionatuta dagoen proteina da (LRP3 bezala ere ezaguna dena), gizakietan LRP3 geneagatik kodetuta dagoen proteina da [5]. Proteina hori, LDL hartzaileen (“low density lipoprotein receptors”) familiakoa da, lipidoen garraioan, erregulazio sinaptikoan eta migrazio neuronalean zeregina duten mintzeko proteina hartzaileak direnak.

Dentsitate baxuko lipoproteinen hartzaileen (LDL) familia, proteina talde batek osatzen du,  LRP3,  LRP8 eta LRP10 bezalako proteinek, besteak beste. Proteina hartzaile talde hau milaka prozesu biokimikoetan aurki daiteke, endozitosian eta seinaleen transdukzioan parte hartzeaz gain, Alzheimer gaixotasunarekin zerikusia duten amiloide proteina aitzindariaren (APP, ehun askotan adierazten den mintzeko proteina integrala, sinapsi neuronaletan kontzentratuta dagoena) prozesamenduan zein beta amiloidearen jariapenean parte hartuz.

LRP3-a, apoE izeneko proteina batera lotu daitekeen hartzailea da, APP ("amyloid precursor protein")-en [6] adierazpena erregulatzea eta ondorioz beta amiloide kantitateak kontrolatzea ahalbideratzen diona. Beta amiloidea, mailakako dementziarekin lotzen den neuroendekapenezko gaixotasuna den Alzheimerraren sustatzaile diren zahartzaroko plaken osagaia da. Plaka estrazelularretan metatzen den beta amiloidea (Aβ) eta garuneko zeluletan ematen diren korapilo proteiko intrazelular hiperfosforilatuek eragiten dute Alzheimerra.

Egitura

[aldatu | aldatu iturburu kodea]
LRP3 proteinaren irudia[7]

Gaur egun, LRP3 proteinaren egitura ez dago guztiz zehaztuta. Halere, egitura deskribatzeko zailtasunak LDL (“low density lipoproteins”) familiako proteinetan ere ematen da.

Dentsitate txikiko lipoproteinak (LDL) kolesterolaren garraiatzaile garrantzitsuenak dira eta beraien funtzio fisiologikoa kolesterola zelula barnera garraiatzea da. Aterogenesian, proteina horiek eraldatu eta arteriaren paretan metatzen dira.

Beraien egitura zehazteko zailtasunak proteinen tamaina zein konplexutasun-mailari lotuta daude, eta ondorioz orain arte ez da diseinatu errealitatera doitzen den 3D-ko LDL egitura-eredurik. Dena den, zenbait teknika desberdinetan oinarritutako ereduak ere proposatu dira (esate baterako; negatiboki tindatutako laginen mikroskopia elektronikoa, angelu txikiko X izpietan edo neutroien dispertsioan).[8]

Eredu horiek eta haiek eraikitzeko esperimentuek proteinen ezaugarri batzuk ezagutzea ahalbidetu dute:

  • Batez-besteko diametroa 22 nm-takoa da.
  • Nukleoa 170 triglizeridoz (TG) eta 1600 kolesterol esterrez (CE) osatuta dago.
  • Kanpoko monogeruzak 700 fosfolipido inguru eta apoB-100 (apolipoproteina mota bat) kopia bakarra ditu.
  • Guztira esterifikatu gabeko 600 kolesterol molekula (UC) dituzte; gutxi gorabehera nukleoan heren bat eta bi hiruren gainazalean kokatuta daudelarik.
  • TG eta CE molekula batzuk kanporantz murgiltzen dira.
  • Fosfolipido ugarienak hurrengoak dira: fosfatidilkolina (PC) (450 LDL molekula/partikula) eta esfingomielina (SM) (185 LDL molekula/partikula).
  • Horrez gain, lisofosfatidilkolina (lyso-PC), fosfatidiletanolamina (PE), diazilglizerola (DAG), zeramida (CER) eta fosfatidilinositol pixka bat dute.
  • Lipidoak ez ezik, LDL partikulek antioxidatzaile lipofilikoak ere badituzte; esate baterako, K-tokoferola (6 molekula/LDL partikula) eta Q-tokoferola, karotenoideak, oxikarotenoideak eta ubikinol-10 kantitate txikietan.
  • Molekula dinamikoak direnez, haien estruktura zein propietate fisikoak osaera lipidikoaren eta apoB-100 proteinaren konformazioaren araberakoak dira.[9]

Aurrekariak

[aldatu | aldatu iturburu kodea]

LRP3-aren funtzioa Alzheimer gaixotasunarekin erlazionatzen da: LRP3-ak endekapen lehenengo faseak eta dementziaren hasiera murrizten ditu (Alzheimerra pairatzen duten pazienteetan, neuroendekapenaren hasieran, LRP3-ren mailak baxuagoak direla frogatu da).

Alzheimerra neuroendekapenezko eritasuna da, baita dementziaren kausa ohikoena ere. Gaixotasunaren eragileak bi dira: plaken garapena eta korapiloak.

Neuronen zelula mintzean amiloide proteina aitzindaria (APP) dago. APP mutur bat zelularen barruan dago eta bestea kanpoan. Proteina horrek neurona haztea eta lesio baten ondoren konpontzea ahalbidetzen du. APPak erabilgarria izateari uzten dionean, eta degradatu eta birziklatu behar denean, alfa sekretasa eta gamma sekretasa entzimek mozten dute. Ondorioz sortzen den peptidoa solugarria da eta desagertu egiten da.

Mozketa horretan alfa sekretasaren ordez beta eta gamma sekretasek parte hartzen badute, proteina leku desberdin batetik ebakitzen da, beta amiloide izeneko peptido disolbaezina eratuz.

Beta amiloide monomeroak neuronen kanpoan agregatzeko joera dute, beta amiloide plaketan hain zuzen. Plaka hauek neuronen arteko seinaleen transmisioan eragin dezakete.

Amiloide plaka hori, garunean odol-hodien inguruan ere ezarri daiteke, angiopatia amiloidea deritzona, odol-hodien horma ahulduz, horren eraginez, odoljarioa izateko eta odola galtzeko arriskua handituz.

Gainera, beta amiloide plakek kinasaren jarduera aktibatzen dute, Tau proteinari (neuronen zitoeskeletoko mikrotubuluen egitura mantentzeaz arduratzen den proteina) fosfato taldeak transferitzen dizkion entzima. Tau proteinak forma aldatuko du, mikrotubuluak eusteari utziko dio eta beste Tau proteina batzuekin elkartuko da korapilo neurofibrilarrak eratuz.  Horren ondorioz, korapilodun neuronak ezin izango dituzte seinaleak modu egokian transmititu, eta azkenean apoptosia pairatzen dute. Beste era batera esanda: Tau-ren agregatuek seinalizazio neuronala oztopatzen dute, neuronen heriotza programatua eraginez, eta beraz, pazientearen endekapen neuronala eraginez ere.

Era berean, LRP3-ak APP proteinaren mailak murrizten ditu, beraz, zelula mintzean zenbat eta APP gutxiago eduki, amiloide plakak eratzeko probabilitatea baxuagoa izango da, eta horrekin batera, korapilo neurofibrilarren garapena ekar lezakeen Tau proteinaren aldaketa maiztasun gutxiagorekin gertatuko da. Horiek Alzheimerraren neuroendekapenarekin lotura handia duten faktoreak izanik.

Eginkizuna

[aldatu | aldatu iturburu kodea]

LRP3-ak APP-aren kantitatean eragiteko duen mekanismoa, endozitosiaren ondoriozkoa da: LRP3-ak zelulak APP proteinak berriro xurgatzea eta endozitatzea errazten du, eta, azkenean, degradatu egiten ditu autofagia bidez.

  • LRP-ren hainbat ligando, apoE, laktoferrina eta α2M bezala, Aβ-ri lotzen dira eta LRP-ren bidez ezabatzea eta degradatzea lortzen dute. apoE-ren kasuan, Aβ-rekin konplexu bat osatzen du eta, hortik abiatuta, endozitosia jasaten du LRP-ren bidez (zelularen gainazalaren hartzaile endozitikoa), amiloidearen pilaketa saihesten duena.
  • Gainera, frogatu da α2M ligandoa gai dela Aβ-ren formazio fibrilarra eta bere neuronekin erlazionatutako toxizitatea arintzeko. Horregatik, LRP adierazpen murriztua duten pazienteengan, neuronen heriotzak α2M-ren babes-eginkizuna LRP-ren menpe egotea eragiten du. Gauza bera gertatzen da laktoferrinarekin.
  • LRP-ak zelulaz kanpoko konplexuak sor ditzake Kunitzen proteasaren domeinu inhibitzailea (KPI) duten APP formekin.[10]

Nahiz eta oraindik ez dagoen argi ligandoek nola ezabatzen duten Aβ, badirudi LRP-a bide komuna izatea, zeinaren bidez ligandoek Aβ-ren degradazioa erregulatzen duten.

Alzheimerrari lotutako beste proteina bat da presenilina eta LRP-ren adierazpenean ere eragin dezake: frogatu da LRP-ren maila jaisten dela bai presenilina duten arratoi transgenikoetan bai eta presenilina duten zelula transfektatuetan ere. Horrek iradoki lezake presenilinak Aβ-ren ezabaketan eragin dezakela modu ez-zuzenean LRP-aren bidez.

Era berean, LRP-aren ligando-Aβ konplexua ezabatzeko gaitasuna ezagututa eta kontuan hartuta LRP-ren mailak murrizten direla adinarekin eta presenilina presentziarekin, ondorioztatu daiteke zahartzaroak eta presenilinaren presentziak Alzheimerraren agerpena edo larriagotzea eragin dezaketela.

Hasiera berantiarreko Alzheimer gaixotasunarekin lotutako arrisku gene ohikoena apoliproteina E (APOE) da. Zehazki, apolipoproteinaren genearen 4 aleloa  (APOE e4). Beraz, pertsona batek bi aleloak jasotzen baditu, Alzheimerra izateko probabilitatea nabarmen handitzen da.

APOEk hainbat forma izan ditzake.

  • APOE e2: gutxien agertzen dena da, Alzheimerra pairatzeko arriskua murrizten du
  • APOE e3: gehien agertzen da, ez du eraginik Alzheimerra pairatzeko arriskuan.
  • APOE e4: e2 baino gehiago agertzen da, Alzheimerra pairatzeko arriskua handitzen du eta gaixotasuna gazteagotan pairatzearekin lotzen da. Populazioaren %15-etik %25-era APOE e4 alelo bat darama.

Datu horiek LRP genea Alzheimer gaixotasunerako sentikortasun handiko locus gisa identifikatu duten ikerketa genetikoek babesten dituzte. Hala ere, garrantzitsua da azpimarratzea egun oraindik ez dagoela argi LRP-ren polimorfismoek gaixotasunaren agerpenean edo progresioan nola eragiten duten.

Ikasketak

[aldatu | aldatu iturburu kodea]

2020.urtean burututako ikerketa baten arabera, (NOD)-Like receptor protein 3 (NLRP3) inflamosomaren aktibazioak neuroinflamazioa eragiten du. Hortaz, proteina honek Alzheimer gaixotasunaren patogenesian funtzio garrantzitsua betetzen du eta ondorioz, gaixotasuna sendatzeko erabili daitekeen tratamendu baten itu izan liteke. [11]

2021ean egindako beste ikerketa batean honako ondorio hauek atera zituzten:[12]

  • ApoER2-k LRP3 proteinaren adierazpena erregulatzeko gaitasuna du.
  • LRP3 proteinak hainbat APP eta Aβ peptidoen kopurua murrizten du.
  • ApoER2-ren gainadierazpenak LRP3-ren adierazpena handitzea eragiten du.
  • Alzheimer gaixotasuna pairatzen duten adin ertaineko pertsonek baino LRP3 proteina eta mRNA-ren kopuru txikiagoak dituzte.
  • LRP3 proteinaren txertaketak CHO-PS70 zelulen barnean, APP eta Aβ peptidoen kantitatearen murrizketa eragiten du.
  • Lisosomaren funtzioaren inhibizioak eta ondorioz, autofagiaren inhibizioak, APP kantitatearen emendaketa dakar.

Erreferentziak

[aldatu | aldatu iturburu kodea]
  1. ↑ a b c GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000130881 - Ensembl, May 2017
  2. ↑ a b c GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000001802 – Ensembl, May 2017
  3. ↑ Human PubMed Reference:. National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  4. ↑ Mouse PubMed Reference:. National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  5. ↑ «LRP3 LDL receptor related protein 3 [Homo sapiens (human) - Gene - NCBI»] www.ncbi.nlm.nih.gov (Noiz kontsultatua: 2023-04-28).
  6. ↑ (Ingelesez) Puig, Kendra L.; Combs, Colin K.. (2013-07-01). «Expression and function of APP and its metabolites outside the central nervous system» Experimental Gerontology 48 (7): 608–611.  doi:10.1016/j.exger.2012.07.009. ISSN 0531-5565. PMID 22846461. PMC PMC3505247. (Noiz kontsultatua: 2023-04-28).
  7. ↑ «UniProt» www.uniprot.org.
  8. ↑ (Ingelesez) Orlova, Elena V.; Sherman, Michael B.; Chiu, Wah; Mowri, Hiro; Smith, Louis C.; Gotto, Antonio M.. (1999-07-20). «Three-dimensional structure of low density lipoproteins by electron cryomicroscopy» Proceedings of the National Academy of Sciences 96 (15): 8420–8425.  doi:10.1073/pnas.96.15.8420. ISSN 0027-8424. PMID 10411890. PMC PMC17531. (Noiz kontsultatua: 2023-04-28).
  9. ↑ (Ingelesez) Hevonoja, Tiia; Pentikäinen, Markku O; Hyvönen, Marja T; Kovanen, Petri T; Ala-Korpela, Mika. (2000-11-15). «Structure of low density lipoprotein (LDL) particles: Basis for understanding molecular changes in modified LDL» Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular and Cell Biology of Lipids 1488 (3): 189–210.  doi:10.1016/S1388-1981(00)00123-2. ISSN 1388-1981. (Noiz kontsultatua: 2023-04-28).
  10. ↑ «ISSN 0893-7648 (Print) | Molecular neurobiology | The ISSN Portal» portal.issn.org (Noiz kontsultatua: 2023-04-28).
  11. ↑ (Ingelesez) Zhang, Yidan; Zhao, Yuan; Zhang, Jian; Yang, Guofeng. (2020-11-01). «Mechanisms of NLRP3 Inflammasome Activation: Its Role in the Treatment of Alzheimer’s Disease» Neurochemical Research 45 (11): 2560–2572.  doi:10.1007/s11064-020-03121-z. ISSN 1573-6903. (Noiz kontsultatua: 2023-04-28).
  12. ↑ Cuchillo-Ibañez, Inmaculada; Lennol, Matthew P.; Escamilla, Sergio; Mata-Balaguer, Trinidad; Valverde-Vozmediano, Lucía; Lopez-Font, Inmaculada; Ferrer, Isidro; Sáez-Valero, Javier. (2021-11-02). «The apolipoprotein receptor LRP3 compromises APP levels» Alzheimer's Research & Therapy 13 (1): 181.  doi:10.1186/s13195-021-00921-5. ISSN 1758-9193. PMID 34727970. PMC PMC8565065. (Noiz kontsultatua: 2023-04-28).

Kanpo estekak

[aldatu | aldatu iturburu kodea]