Li-Fraumeni sindromeaminbizi heredagarri autosomiko eta dominantearen kasu arraro bat da, munduan 400 familia baino gutxiagok aurkezten dutena. Frederick Pei Li eta Joseph F. Fraumeni Jr. fisikari amerikarrek deskribatu zuten lehenengoz, 1969an.
Sindrome honek bizitzan zehar minbizia garatzeko probabilitatea asko handitzen du, 40 urte bete baino lehen %50k garatzen du minbizia eta %90k 60 urte bete aurretik (adinarekin sarkortasuna handitu egiten da). Tumore goiztiarrak agertzen dira eta errekurrentzia aurkezten dute, bigarren, hirugarren eta laugarren tumoreak gara daitezkeelarik. Tumore ohikoenak, bularreko minbizia, haurtzaroko sarkomak (rhabdomiosarkoma), osteosarkomak, garuneko tumoreak, leukemia eta kartzinoma adrenokortikala dira.
Kasuen %70ak, TP53 (tumour protein 53) gene tumore supresorearen lerro germinaleko mutazioa izaten du. Honek kodetzen duen p53 proteina, ziklo zelularraren erregulazioan dago inplikatuta (inhibitu egiten du kalteen aurrean).
Gene tumore supresoreek errezesiboki jokatzen dute eta, hortaz, bi aleloak akastunak izatea beharrezkoa da aipaturiko egoera gertatzeko. Mutazioak somatikoak edo lerro germinalekoak izan daitezke. Mutazio somatikoak, gorputzeko zelula batean gertatu eta indibiduo horri soilik eragiten diote. Lerro germinalekoak (obulu edo espermatozoideetan gertatzen diren mutazioak), heredagarriak dira eta organismoko zelula guztietan mutaziodun alelo bat ageri da. Azken hau da LFSaren kasua.
Knudsonen hipotesia eta Kolpe bikoitzaren hipotesia
Gaixotasuna DOMINANTE bezala sailkatzen da, baina Li-Fraumeni Sindromedun indibiduoak heterozigotoak dira jaiotzetik eta osasuntsu dira. Hau, Kolpe Bikoitzaren Hipotesiaren bidez azal daiteke:
Gene tumore supresoreek errezesiboki jokatzen dutenez, mutazio somatikoen ondorioz p53 proteinaren funtzio-galera eragiteko, organismoko zelula berean locus bateko bi TP53 aleloetan mutazioak gertatzea beharrezkoa da. Bi urratsetan gertatu behar da, kolpe bikoitza deritzona. Mutazioa lerro germinalekoa bada, aldiz, lehenengo kolpea emana dator zelula guztietan eta hauetako edozeinengan p53ren beste aleloak mutazio bat pairatzen badu, tumore baten garapena piztu daiteke. LFSdun indibiduoek bizitzan noizbait minbizia garatzeko probabilitatea %100ekoa dela esan daiteke, bizitzan noizbait zelularen batean TP53ren mutazioa gertatuko baita ia ziurtasun osoz (TP53ren mutazioak maiztasun handiarekin gertatzen diren alterazio genetikoak dira). Honen arabera, zelula mailan sindromea errezesiboa den arren, indibiduo mailan dominantea da.
LFSdun pertsonak heterozigotoak dira jaiotzaz, eta heterozigositate horren galera (alelo normala galtzea) izango da minbiziaren bidean ipiniko dituena. Kromosoma osasuntsuaren galera, delezio bat, translokazio ez-orekatu bat, mutazio puntual bat… izan daitezke honen erantzule.
TP53 genea 17. kromosoman kokatzen da, 17p13.1 eskualdean, eta 11 exoi dauzkan 20kb-ko sekuentzia da. Ebolutiboki ongi kontserbatutako bost domeinu dauzka, proteinaren funtzionamendu zuzenerako ezinbestekoak. I domeinua, transaktibazio propietateen arduraduna da; II-IV domeinuak, p53 proteinaren core domeinuari dagozkio, DNA lotzeko eskualdeari; V domeinua tetramerizazio domeinua da.
p53 proteina 393 aminoazidoko fosfoproteina bat da eta tetramero moduan antolatzen da. TRANSKRIBAPEN FAKTORE bat da eta ziklo zelularra, DNAren konponketa eta apoptosian inplikatutako gene askoren adierazpena erregulatzen du. Estresik gabeko zelulan inaktibo dago, baina zelulan kalteak gertatzen direnean (DNAn, hipoxia…) aktibatu egiten da.
DNA molekulan kaltea sortzen denean ziklo zelularraren progresioa negatiboki erregulatuko du zatiketa zelularra geldiaraziz G1/S edo G2/M kontrol puntuan. p53ak p21 eta p16 bezalako proteina erregulatzaileen transkribapena eragingo du eta hauek ziklina-CDK konplexuak inhibituko dituzte.
Ziklo zelularra gelditu ostean DNAren konponketa abiaraziko du. p53 proteina “kromatinaren eskuragarritasunerako faktore” bezala ere ezaguna da, bere transaktibazio jarduerari esker DNAren konponketan parte hartzen duten hainbat generen transkribapena martxan jartzen baitu.
DNA konponketa posible ez den kasuetan, apoptosia eragingo du (metatutako p53 proteinaren pilaketa gertatzen da DNAn kalte larria gertatu denean). p53ak hainbat generen transkribapenaren menpeko apoptosia bideratuko du (Bax, Bcl2, Fas, Fas-L, DR5, IGF-BP3, PIGs...).
TP53 geneak funtzio-galera mutazio bat jasatean, proteina ez da aktibatzen kalteen aurrean: ziklo zelularra ez da geldiarazten, zelula kontrolik gabe zatituz; konponketa sistemak ez dira aktibatzen, mutazioak pilatuz doazelarik; eta DNA gero eta kaltetuago egon arren, apoptosiaren kontrako erresistentziak agertuko dira. Honek, minbizirako bidearen hasiera suposatzen du.
TP53 genearen mutazioa agertzen duten minbiziak agresiboago izan ohi dira eta gaitasun metastatiko handiagoa dute. Funtzio galera mutazioak izaten dira. Ohikoena, alelo batean mutazio puntuala (trantsizioa, missense erakoa) eta bestean delezioa aurkeztea izaten da. Ondorioz, proteinaren oligomerizazio eta konplexu tetramerikoaren eraketa akastuna izango da.
18810 mutazio baino gehiago identifikatu dira minbizia mota desberdinetan, %90 DNAren lotura gunean kokatzen direlarik, hau da, 5-8 exonen artean (190aa zentralak). Orokorrean, base aldaketak (G:C) izan ohi dira, proteinaren transaktibazio aktibitatea oztopatu eta proteinaren pilaketa nukleoan eragingo dutenak. LFSan trantsizioen ondoriozko MISSENSE mutazioak izaten dira ohikoenak eta 248. kodona izaten da maiztasun handienez mutatzen dena. Nonsense mutazioak, irakurtarauaren aldaketak, delezioak… ere gertatzen dira, beti ere FUNTZIO-GALERA eraginez.
Diagnostikoa eskaintzeko, historia familiarrak hiru irizpide aurkeztu behar ditu:
45 urte aurretik sarkoma adierazi duen indibiduoa.
45 urte aurretik minbizia pairatu duen lehen mailako senidea.
Lehen edo bigarren mailako senide bat zeinak 45 urte aurretik minbizia pairatu duen edo sarkoma edozein adinetan.
P53 mutazioaren diagnostikoa:
Teknika inmunohistokimikoak erabiliz p53ren akumulazioa detektatuko da, izan ere, genearen mutazioa eta proteinaren pilaketaren arteko konkordantzia nahiko fidagarria da. Teknika hau analisi genetiko batekin konbinatu behar da. 4-8 exoiak anplifikatuko dira hasiera batean eta ondoren, mutazio ohikoenen detekziorako SSCP (single strand conformational polymorphism) erabiltzen da. Mutazioa detektatu ostean sekuentziazio bidez base aldaketa zehatza eta posizioa determinatuko dira (mutazioen aldakortasunak sekuentziaziora jo behar izatea eragiten du).
Gaur egun RNA mailako analisiak indartzen ari dira: cDNA txipak, SAGE (serial analysis of gene expression), etab. MinbizIdun pazienteen adierazpena kontrolatzen da.
TP53 mutazio germinala duten emakumeek mastektomia profilaktikoa egin dezakete bularreko minbizia garatzeko arriskua murrizteko.
LFS kasu gehienetan gurasoengandik heredatzen da mutazioa, baina de novo kasuak ere kontuan eduki behar dira. Baita ere, lerro germinaleko zeluletan mosaikuntza posible dela gogoan izan behar da, honek mutazioa heredatzeko probabilitatea aldatuko duelarik. Honen arabera, senideek ere LFS izateko arriskua aipagarria izaten da.
P53 genearen mutazioa izanik ondorengoak eduki nahi izatean, jaio aurretiko diagnostikoa egin daiteke enbrioiak mutazioa duen ikusteko. Beste aukera bat Inplantazio-aurretiko Diagnostiko Genetikoa da, in vitro ernalkuntzarekin konbinatzen dena. Bi kasuetan, ezinbestekoa da mutazioa aurretik ezagutzea.
, inherited nervous system cancer-predisposing syndrome (en) 
