Caspasa

Las caspasas son un grupu de proteínas pertenecienti al grupu las cisteín-proteasas, caracterizás por presental un residu de cisteína que meya la ruptura d'otras proteínas.^[1] En el casu las caspasas el corti se produci al nivel e un residu de aspartatu de lo que deriva el su nombri (cisteinil-aspartatu proteasas). Las caspasas son mediadoris esencialis los procesus e apoptosis, la muerti celular programá,^[2] d'especial relevancia en los procesus morfogenéticus del desarrollu embrionariu. Argunas caspasas tamién están implicás en procesus de maduración proteica comu en el casu de mediadoris del sistema inmuni del tipu la interleucinas. Por estus motivus, fallus en los procesus mediadus por caspasas son argunus los principalis responsablis del desarrollu de tumoris y enfermedadis autoinmunis, así com'una escesiva activación se cree vinculá con enfermedadis comu'l Alzheimer.

Regulación y mecanismos de azión

Comu ya s'á comentau, las caspasas están regulás a nivel postraduzional, asegurandu asina que puean sel activás rápidamenti. En un primer momentu son sintetizáss comu zimógenus inactivus (pro-caspasas) con la su estructura clásica consistenti en un prodominiu, una subunidá chica y una subunidad grandi. Las caspasas iniciaoras poseen un prodominiu mayor que las caspasas efectoras que contieni dominius comu los de reclutamientu y activación e caspasas (CARD) en el casu de caspasa-2 o caspasa-9 (guipal Apaf-1) o efectoris e muerti celular (DED) en el casu de caspasa-8 y -10, que le permiti interactual con otras moléculas que regulan la su activación. Estas moléculas respondin a estímulus, ocasionandu el agrupamientu las caspasas iniciaoras, lo que les permiti autoactivalsi y asín procedel a actival a las caspasas efectoras. En tós los casus estudiaus, la enzima madura es un heterotetrámeru que contieni dos heterodímerus p20/p10 y dos centrus activus. Existin tres mecanismus generalis d'activación e caspasas:

1. Activación por otra caspasa: Con basi a la su estructura en la que un puntu de corti de Asp separa el prodominiu de p20 y unu o dos separan p20 de p10 se pué suponel qu'una posibilidá de activación sea la autocatálisis, es izil, la activación e una pro-caspasa exponiéndola a otra previamenti activá. Esta estrategia de activación denominá cascá de caspasas es mu utilizá polas células pa la activación de las caspasas efectoras de prodominio corto. La cascada de caspasas es un método útil para amplificar e integrar las señales proapoptóticas, pero no pueden explicar cómo se activó la primera caspasa. Existen al menus dos aproximacionis qu'explican dicha activación.
2. Activación inducía por proximidá: la caspasa-8 es la caspasa iniciaora clave en la vía los receptoris e muerti. Endispués la unión del ligandu, los receptoris e muerti comu Fas s'agregan y forman un compleju de señalización e membrana. Estos complejus reclutan, a través e las sus proteínas adaptaoras, varias moléculas e procaspasa-8 con lo que s'aumenta la concentración local e zimógenu. En estas condicionis, la baja e intrínseca actividá proteasa de la procaspasa-8 es suficiente pa permitil que varias moléculas inactivas se cortin mutuamenti y s'activin unas a otras.
3. Asociación con una subunidá regulaora: el mecanismu d'activación más compleju es el utilizau pola caspasa-9. Al contrariu qu'en otras caspasas, el procesamientu proteolíticu la procaspasa-9 tié un efectu mínimu en la su activación. El requerimientu clavi pa la activación la caspasa-9 es la su asociación con un cofactor e proteínas, Apaf-1. Tamién es mestel el citocromu c liberau pola mitocondria.^[3] El citocromu c y Apaf-1 s'asocian en un procesu ATP dependienti. La oligomerización d'Apaf-1 recluta procaspasas-9 formandu el apoptosoma. La activación la caspasa-9 es debía a un cambiu conformacional, no a esclusivamenti a la proteolisis.

En resumin, las caspasas efectoras s'activan proteolíticamenti por otras caspasas mientras que las caspasas iniciaoras son activás por interazionis regulás proteína-proteína. La cascá de caspasas pue sel activá pola granzima B liberá polos linfocitos T citotóxicus (CD8+) y qu'activa las caspasas-3 y -7, por receptoris e muerti celular comu Fas, TRAIL o TNF qu'activan las caspasas-8 y -10 o por el apoptosoma, regulau pola familia Bcl-2 y el citocromu c qu'activa la caspasa-9.^[4] Una vezi activá esta cascá, procesus e retroalimentación positiva aseguran que la célula inevitablementi sufrirá apoptosis. Por ejemplu, la caspasa-9 activá por el apoptosoma procesa y activa la caspasa-3 que, además e procesal las sus proteínas diana, procesa a la propia caspasa-9, aumentandu la concentración e la su forma activa.

Argunas las dianas finalis las caspasas incluyin las láminas nuclearis, el sistema de fragmentación d'ADN ICAD/DFF45, la poli-ADP-ribosa polimerasa (PARP) y la quinasa PAK2. La contribución exacta las diferentis caspasas y el procesamientu de las sus respectivas dianas a la apoptosis es entoavía incierta. Sin embargu, sí se sabi que la inactivación del complejo ICAD/DFF45 mediá por caspasas permiti a la proteína CAD entral en el núcleu y fragmental el ADN, originandu la característica "escalera d'ADN" que se observa en células apoptóticas.

Véasi tamién

• Apoptosis
• Apoptosoma
• Bcl-2
• Ciclu celular
• Muerti celular programá

Huentis

Referéncias

1. Lozano G.M., Bejarano, I., Espino, J., González, D., Ortiz, A., García, J.F., Rodríguez, A.B., Pariente, J.A. (2009). "Relationship between Caspase Activity and Apoptotic Markers in Human Sperm in Reponse to Hydrogem Peroxide and Progesterone". Journal of Reproduction and Development 55(6): 615-621.]
2. González D., Espino, J., Bejarano, I., López, J.J., Rodríguez, A.B., Pariente, J.A. (2010). "Caspase-3 and -9 are activated in human myeloid HL-60 cells by calcium signal". Molecular and Cellular Biochemistry 333: 151-157.
3. D. González, I. Bejarano, C. Barriga, A.B. Rodríguez, J.A. Pariente (2010). "Oxidative Stress-Induced Caspases are Regulated in Human Myeloid HL-60 Cells by Calcium Signal". Current Signal Transduction Therapy 5: 181-186. doi:[10.2174/157436210791112172]
4. Bejarano I, Espino J, González-Flores D, Casado JG, Redondo PC, Rosado JA, Barriga C, Pariente JA, Rodríguez AB (2009). "Role of Calcium Signals on Hydrogen Peroxide-Induced Apoptosis in Human Myeloid HL-60 Cells". International Journal of Biomedical science 5(3): 246-256.

Bibliografía

• Cerretti DP, Kozlosky CJ, Mosley B, Nelson N, Van Ness K, Greenstreet TA, March CJ, Kronheim SR, Druck T, Cannizzaro LA, et al. Molecular cloning of the interleukin-1 beta converting enzyme Science. 1992 Apr 3;256(5053):97-100. PMID 8242740.
• Yuan J, Shaham S, Ledoux S, Ellis HM, Horvitz HR. The C. elegans cell death gene ced-3 encodes a protein similar to mammalian interleukin-1 beta-converting enzyme. Cell. 1993 Nov 19;75(4):641-52. PMID 9748481.
• Stennicke HR, Salvesen GS. Properties of the caspases. Biochim Biophys Acta. 1998 Sep 8;1387(1-2):17-31. PMID 9748481.

Atijus

• Apoptosis & Caspase 7, Animación del PMAP
• Apoptosis Video Demuestra un modelu de cascá de caspasa como si ocurriese in vivo.
• The Mechanisms of Apoptosis Kimball's Biology Pages. Esplicación simpli del mecanismu d'apoptosis activau por señalis internas (Bcl-2), a través e la vía la caspasa-9, caspasa-3 y caspasa-7; y por señalis esternas (Fas y TNF), a través e la vía la caspasa-8.