دگرون

در اینجا با رنگ سبز نشان داده شده‌است IkBa، مهار کننده NF-kB و تنظیم کننده سیستم ایمنی. ناحیه قرمز یک دگرون مستقل از Ubiquitin را برجسته می‌کند

دگرون قسمتی از یک پروتئین است که در تنظیم نرخ تجزیه پروتئین نقش دارد. دگرون‌های مختلفی وجود دارند که شامل توالی‌های کوتاه اسید آمینه،[۱]الگوهای ساختاری[۲]و اسیدهای آمینه سطحی (معمولا لیزین[۳]یا آرژنین)[۴]هستند که در هر جایی از پروتئین می‌توانند قرار بگیرند. بعضی پروتئین‌ها حتی ممکن است چند دگرون داشته باشند.[۵][۲]دگرون‌ها در ارگانیسم‌های متفاوت شناسایی شده‌اند، از جمله دگرون‌های نوع اِن (به قانون انتهای N مراجعه کنید) که در مخمر کشف شد[۶] تا توالی PEST در اورنیتین دکربوکسیلاز موش.[۷] دگرون‌ها هم در پروکاریوت‌ها[۸]و هم در یوکاریوت‌ها وجود دارند. با این حال، تمام دگرون‌ها در این نکته مشترک هستند که در تنظیم نرخ تجزیه پروتئین مؤثر هستند.[۹][۱۰][۱۱]روش‌های تجزیه پروتئین (به پروتئولیز نگاه کنید) بر اساس اینکه به یوبی‌کوئیتین وابسته هستند یا خیر، دسته‌بندی می‌شوند.[۱۲][۱۳][۱۴]یوبی‌کوئیتین یک پروتئین کوچک است که در تجزیه پروتئین توسط پروتئازوم نقش دارد. بر اساس این معیار، دگرون‌ها را می‌توان «وابسته به یوبی‌کوئیتین» یا «مستقل از یوبی‌کوئیتین» نامید.[۹][۱۰][۱۱]

انواع

[ویرایش]

دگرون‌های وابسته به یوبی کوئیتین چون در فرایند پلی یوبی کوئیتیناسیون برای هدف قرار دادن پروتئین به پروتئازوم نقش دارند، اینگونه نامیده شده‌اند.[۱۵][۱۶] در برخی موارد، خود دگرون به عنوان پلی یوبی کوئیتیناسیون عمل می‌کند، همان‌طور که در پروتئین‌های TAZ و β-کاتنین دیده می‌شود.[۱۷] از آنجایی که مکانیسم دقیقی که توسط آن دگرون در پلی‌یوبی‌کویتین‌سازی پروتئین درگیر می‌شود همیشه مشخص نیست، این دگرون‌ها به‌عنوان وابسته به یوبی‌کوئیتین طبقه‌بندی می‌شوند اگر حذف آن‌ها از پروتئین منجر به یوبی‌کوئیتیناسیون کمتر شود یا اگر افزودن آن‌ها به پروتئین دیگری منجر به یوبی‌کوئیتین‌سازی بیشتری شود تعیین کنندهٔ کلاسه و طبقه‌بندی آنهاست.[۱۸][۱۹]

در مقابل، دگرون‌های مستقل از یوبی‌کوئیتین برای پلی یوبی‌کوئیتین‌سازی پروتئین‌شان ضروری نیستند. برای مثال، هنوز مشخص نیست دگرون موجود در IkBa، پروتئینی که در تنظیم سیستم ایمنی دخیل است، در یوبی کوئیتیناسیون هم دخیل است یا خیر، زیرا افزودن آن به پروتئین فلورسنت سبز باعث افزایش یوبی کوئیتیناسیون نمی‌شود.[۲] با این حال، یک دگرون تنها می‌تواند به مکانیسمی که توسط آن یک پروتئین تجزیه می‌شود اشاره کند[۲۰] و بنابراین شناسایی و طبقه‌بندی یک دگرون صرفاً اولین گام فهم در فرایند تجزیه پروتئین آن دگرون است.

شناسایی

[ویرایش]
نموداری که نشان دهنده دو روش شناسایی دگرون است. در روش اول (سبز)، بدون تغییر پروتئین در طول زمان فراوان باقی می‌ماند در حالی که شکل جهش یافته حاوی کاندید دگرون به سرعت کاهش می‌یابد. در روش دوم (قرمز)، بدون تغییر پروتئین حاوی کاندید دگرون به سرعت در طول زمان کاهش می‌یابد در حالی که شکل جهش یافته از دگرون آن به وفور باقی می‌ماند.

برای شناسایی بخشی از پروتئین به عنوان دگرون، اغلب سه مرحله انجام می‌شود.[۲][۱۹][۲۰] ابتدا، کاندید دگرون با یک پروتئین پایدار، مانند پروتئین فلورسنت سبز ذوب می‌شود و فراوانی پروتئین در طول زمان بین پروتئین بدون تغییر و همجوشی مقایسه می‌شود (همان‌طور که در رنگ سبز نشان داده شده‌است).[۲۱] اگر کاندید در واقع یک دگرون باشد، آنگاه نرخ فراوانی پروتئین فیوژن بسیار سریعتر از پروتئین بدون تغییر کاهش می‌یابد.[۹][۱۰][۱۱] دوم، یک شکل جهش یافته از پروتئین دگرون طوری طراحی شده‌است که فاقد نامزد دگرون است. مانند قبل، فراوانی پروتئین جهش یافته در طول زمان با پروتئین بدون تغییر مقایسه می‌شود (همان‌طور که با رنگ قرمز نشان داده شده‌است). اگر کاندید دگرون حذف شده در واقع یک دگرون باشد، در این صورت نرخ فراوانی پروتئین جهش یافته بسیار کندتر از پروتئین بدون تغییر کاهش می‌یابد.[۹][۱۰][۱۱] دگرون‌ها اغلب به عنوان «وابسته به یوبیکوئیتین» یا «مستقل از یوبیکویتین» نامیده می‌شوند. مرحله سوم اغلب پس از یکی یا هر دو مرحله قبلی انجام می‌شود، زیرا برای شناسایی وابستگی یا عدم وابستگی به یوبیکویتین از قبل می‌باید دگرون را شناسایی کرد. در این مرحله پروتئین A و A' (از هر نظر یکسان به جز وجود دگرون در A') مورد بررسی قرار می‌گیرد. توجه داشته باشید که روش‌های جهش یا همجوشی را می‌توان در اینجا انجام داد، بنابراین یا A پروتئینی است مانند GFP و A' تلفیقی از GFP با دگرون (همان‌طور که در رنگ سبز نشان داده شده‌است) یا A' پروتئین دگرون است و A یک فرم جهش یافته بدون دگرون (همان‌طور که در قرمز نشان داده شده‌است) مقدار یوبیکوئیتین متصل به A و A' اندازه‌گیری می‌شود.[۲][۷][۲۰] افزایش قابل توجهی در مقدار یوبی‌کوئیتین در A' در مقایسه با A نشان می‌دهد که دگرون وابسته به یوبیکوئیتین است.[۲][۹]

منابع

[ویرایش]
  1. ↑ Cho, Sungchan; Dreyfuss, Gideon (2010-03-01). "A degron created by SMN2 exon 7 skipping is a principal contributor to spinal muscular atrophy severity". Genes & Development. 24 (5): 438–442. doi:10.1101/gad.1884910. ISSN 1549-5477. PMC 2827839. PMID 20194437.
  2. ↑ ۲٫۰ ۲٫۱ ۲٫۲ ۲٫۳ ۲٫۴ ۲٫۵ Fortmann, Karen T.; Lewis, Russell D.; Ngo, Kim A.; Fagerlund, Riku; Hoffmann, Alexander (2015-08-28). "A Regulated, Ubiquitin-Independent Degron in IκBα". Journal of Molecular Biology. 427 (17): 2748–2756. doi:10.1016/j.jmb.2015.07.008. ISSN 1089-8638. PMC 4685248. PMID 26191773. خطای یادکرد: برچسب <ref> نامعتبر؛ نام «:0» چندین بار با محتوای متفاوت تعریف شده است. (صفحهٔ راهنما را مطالعه کنید.).
  3. ↑ Dohmen, R.J. , P. Wu, and A. Varshavsky, Heat-inducible degron: a method for constructing temperature-sensitive mutants. Science, 1994. 263(5151): p. 1273-1276.
  4. ↑ Varshavsky, A. (1996-10-29). "The N-end rule: functions, mysteries, uses". Proceedings of the National Academy of Sciences (به انگلیسی). 93 (22): 12142–12149. Bibcode:1996PNAS...9312142V. doi:10.1073/pnas.93.22.12142. ISSN 0027-8424. PMC 37957. PMID 8901547.
  5. ↑ Kanarek, Naama; London, Nir; Schueler-Furman, Ora; Ben-Neriah, Yinon (2010-02-01). "Ubiquitination and degradation of the inhibitors of NF-kappaB". Cold Spring Harbor Perspectives in Biology. 2 (2): a000166. doi:10.1101/cshperspect.a000166. ISSN 1943-0264. PMC 2828279. PMID 20182612.
  6. ↑ Bachmair, A.; Finley, D.; Varshavsky, A. (1986-10-10). "In vivo half-life of a protein is a function of its amino-terminal residue". Science (به انگلیسی). 234 (4773): 179–186. Bibcode:1986Sci...234..179B. doi:10.1126/science.3018930. ISSN 0036-8075. PMID 3018930.
  7. ↑ ۷٫۰ ۷٫۱ Loetscher, P.; Pratt, G.; Rechsteiner, M. (1991-06-15). "The C terminus of mouse ornithine decarboxylase confers rapid degradation on dihydrofolate reductase. Support for the pest hypothesis". The Journal of Biological Chemistry. 266 (17): 11213–11220. doi:10.1016/S0021-9258(18)99150-7. ISSN 0021-9258. PMID 2040628. خطای یادکرد: برچسب <ref> نامعتبر؛ نام «:6» چندین بار با محتوای متفاوت تعریف شده است. (صفحهٔ راهنما را مطالعه کنید.).
  8. ↑ Burns, Kristin E.; Liu, Wei-Ting; Boshoff, Helena I. M.; Dorrestein, Pieter C.; Barry, Clifton E. (2009-01-30). "Proteasomal Protein Degradation in Mycobacteria Is Dependent upon a Prokaryotic Ubiquitin-like Protein". Journal of Biological Chemistry (به انگلیسی). 284 (5): 3069–3075. doi:10.1074/jbc.M808032200. ISSN 0021-9258. PMC 2631945. PMID 19028679.
  9. ↑ ۹٫۰ ۹٫۱ ۹٫۲ ۹٫۳ ۹٫۴ Ravid, Tommer; Hochstrasser, Mark (2008-09-01). "Degradation signal diversity in the ubiquitin-proteasome system". Nature Reviews. Molecular Cell Biology. 9 (9): 679–690. doi:10.1038/nrm2468. ISSN 1471-0072. PMC 2606094. PMID 18698327. خطای یادکرد: برچسب <ref> نامعتبر؛ نام «:1» چندین بار با محتوای متفاوت تعریف شده است. (صفحهٔ راهنما را مطالعه کنید.).
  10. ↑ ۱۰٫۰ ۱۰٫۱ ۱۰٫۲ ۱۰٫۳ Erales, Jenny; Coffino, Philip (2014-01-01). "Ubiquitin-independent proteasomal degradation". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Cell Research. Ubiquitin-Proteasome System. 1843 (1): 216–221. doi:10.1016/j.bbamcr.2013.05.008. PMC 3770795. PMID 23684952. خطای یادکرد: برچسب <ref> نامعتبر؛ نام «:2» چندین بار با محتوای متفاوت تعریف شده است. (صفحهٔ راهنما را مطالعه کنید.).
  11. ↑ ۱۱٫۰ ۱۱٫۱ ۱۱٫۲ ۱۱٫۳ Jariel-Encontre, Isabelle; Bossis, Guillaume; Piechaczyk, Marc (2008-12-01). "Ubiquitin-independent degradation of proteins by the proteasome". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Reviews on Cancer. 1786 (2): 153–177. doi:10.1016/j.bbcan.2008.05.004. ISSN 0006-3002. PMID 18558098. خطای یادکرد: برچسب <ref> نامعتبر؛ نام «:3» چندین بار با محتوای متفاوت تعریف شده است. (صفحهٔ راهنما را مطالعه کنید.).
  12. ↑ Hochstrasser, M. (1996-01-01). "Ubiquitin-dependent protein degradation". Annual Review of Genetics. 30: 405–439. doi:10.1146/annurev.genet.30.1.405. ISSN 0066-4197. PMID 8982460.
  13. ↑ Erales, Jenny; Coffino, Philip (2014-01-01). "Ubiquitin-independent proteasomal degradation". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Cell Research. 1843 (1): 216–221. doi:10.1016/j.bbamcr.2013.05.008. ISSN 0006-3002. PMC 3770795. PMID 23684952.
  14. ↑ Asher, Gad; Tsvetkov, Peter; Kahana, Chaim; Shaul, Yosef (2005-02-01). "A mechanism of ubiquitin-independent proteasomal degradation of the tumor suppressors p53 and p73". Genes & Development (به انگلیسی). 19 (3): 316–321. doi:10.1101/gad.319905. ISSN 0890-9369. PMC 546509. PMID 15687255.
  15. ↑ Coux, O.; Tanaka, K.; Goldberg, A. L. (1996-01-01). "Structure and functions of the 20S and 26S proteasomes". Annual Review of Biochemistry. 65: 801–847. doi:10.1146/annurev.bi.65.070196.004101. ISSN 0066-4154. PMID 8811196.
  16. ↑ Lecker, Stewart H.; Goldberg, Alfred L.; Mitch, William E. (2006-07-01). "Protein Degradation by the Ubiquitin–Proteasome Pathway in Normal and Disease States". Journal of the American Society of Nephrology (به انگلیسی). 17 (7): 1807–1819. doi:10.1681/ASN.2006010083. ISSN 1046-6673. PMID 16738015.
  17. ↑ Melvin, Adam T.; Woss, Gregery S.; Park, Jessica H.; Dumberger, Lukas D.; Waters, Marcey L.; Allbritton, Nancy L. (2013). "A Comparative Analysis of the Ubiquitination Kinetics of Multiple Degrons to Identify an Ideal Targeting Sequence for a Proteasome Reporter". PLOS ONE. 8 (10): e78082. Bibcode:2013PLoSO...878082M. doi:10.1371/journal.pone.0078082. PMC 3812159. PMID 24205101.
  18. ↑ Wang, YongQiang; Guan, Shenheng; Acharya, Poulomi; Koop, Dennis R.; Liu, Yi; Liao, Mingxiang; Burlingame, Alma L.; Correia, Maria Almira (2011-03-18). "Ubiquitin-dependent proteasomal degradation of human liver cytochrome P450 2E1: identification of sites targeted for phosphorylation and ubiquitination". The Journal of Biological Chemistry. 286 (11): 9443–9456. doi:10.1074/jbc.M110.176685. ISSN 1083-351X. PMC 3058980. PMID 21209460.
  19. ↑ ۱۹٫۰ ۱۹٫۱ Ju, Donghong; Xie, Youming (2006-04-21). "Identification of the Preferential Ubiquitination Site and Ubiquitin-dependent Degradation Signal of Rpn4". Journal of Biological Chemistry (به انگلیسی). 281 (16): 10657–10662. doi:10.1074/jbc.M513790200. ISSN 0021-9258. PMID 16492666. خطای یادکرد: برچسب <ref> نامعتبر؛ نام «:4» چندین بار با محتوای متفاوت تعریف شده است. (صفحهٔ راهنما را مطالعه کنید.).
  20. ↑ ۲۰٫۰ ۲۰٫۱ ۲۰٫۲ Schrader, Erin K; Harstad, Kristine G; Matouschek, Andreas (2009-11-01). "Targeting proteins for degradation". Nature Chemical Biology. 5 (11): 815–822. doi:10.1038/nchembio.250. ISSN 1552-4450. PMC 4228941. PMID 19841631. خطای یادکرد: برچسب <ref> نامعتبر؛ نام «:5» چندین بار با محتوای متفاوت تعریف شده است. (صفحهٔ راهنما را مطالعه کنید.).
  21. ↑ Li, Xianqiang; Zhao, Xiaoning; Fang, Yu; Jiang, Xin; Duong, Tommy; Fan, Connie; Huang, Chiao-Chain; Kain, Steven R. (1998-12-25). "Generation of Destabilized Green Fluorescent Protein as a Transcription Reporter". Journal of Biological Chemistry (به انگلیسی). 273 (52): 34970–34975. doi:10.1074/jbc.273.52.34970. ISSN 0021-9258. PMID 9857028.

جستارهای وابسته

[ویرایش]