Karboksyyliesteraasi

Malli Bacillus cereus-bakteerin karboksyyliesteraasin rakenteesta

Karboksyyliesteraasi on esteraaseihin kuuluva hydrolyyttinen entsyymi. Se katalysoi esterien hydrolyysiä alkoholeiksi ja karboksyylihapoiksi. Karboksyylihappoesteraasia esiintyy useimmissa niin esi- kuin aitotumaisissa eliöissä ja sillä on rooli muun muassa vierasaineiden myrkyllisyyden vähentämisessä. Karboksyyliesteraasin EC-numero on EC 3.1.1.1.[1][2][3][4]

Rakenne ja toiminta

[muokkaa | muokkaa wikitekstiä]

Karboksyyliesteraasia esiintyy hyvin yleisenä useissa eliöissä muun muassa eläimissä, kasveissa, bakteereissa ja sienissä. Rakenteeltaan karboksyyliesteraasi esiintyy joko monomeerina tai samanlaisista alayksiköistä koostuvana dimeerinä, trimeerinä tai muuna oligomeerinä. Ihmisen karboksyyliesteraasi on rakenteeltaan trimeeri, jonka alayksiköiden molekyylimassa on noin 60 kDa. Nisäkkäiden elimistössä karboksyyliesteraasia on erityisesti maksassa, munuaisissa, kiveksissä ja endoteelisoluissa.[1][2][3][4][5]

Karboksyyliesteraasi hydrolysoi hyvin monenlaisia substraatteja, joihin kuuluvat useiden karboksyylihappojen estereiden lisäksi myös eräät amidit, karbamaatit ja tioesterit. Karboksyyliesteraasi hydrolysoi niin endogeenisia eli sisäsyntyisiä yhdisteitä kuten lipidejä kuin eksogeenisiakin yhdisteitä esimerkiksi lääkeaineita. Karboksyyliesteraasin katalysoiman reaktion lopputuotteet karboksyylihapot ja alkoholit ovat estereitä vesiliukoisempia ja poistuvat näin ollen soluista estereitä nopeammin. Tämä on yksi eliöiden tapa päästä eroon mahdollisesti myrkyllisistä estereistä. Karboksyyliesteraasit ovat myös tärkeitä eräiden lääkeaineiden esimerkiksi angiotensiinikonvertaasin estäjien kannalta, koska se muuttaa aihiolääkkeet aktiivisiksi metaboliiteiksi.[2][3][4][5][6]

Karboksyyliesteraasin katalyyttisesti tärkeä aminohappokolmikko eli niin sanottu katalyyttinen triadi on seriini, histidiini ja glutamiinihappo. Näistä seriiniaminohappo toimii nukleofiilisena katalyyttinä ja reagoi karboksyylihapon esterin elektrofiilisen karbonyyliryhmän kanssa additioreaktiolla. Seuraavassa vaiheessa muodostunut tetraedrimäinen välivaihe hajoaa, jolloin karbonyyliryhmä palautuu ja alkoksidiryhmä poistuu lähtevänä ryhmänä. Näin muodostuu esterisidos substraatin ja seriiniaminohapon hydroksyyliryhmän välillä. Histidiini ja glutamiinihappo toimivat happo-emäskatalyytteinä protoninsiirroissa. Histidiini ottaa vastaan protonin vedeltä, jolloin siitä muodostuu nukleofiilisempi hydroksidi-ioni, joka hydrolysoi entsyymin ja karboksyylihapon välisen esterisidoksen, jolloin karboksyylihappo vapautuu entsyymistä.[5] Spesifisiä karboksyylihappoesteraasin inhibiittoreita on vain muutama. Niitä ovat esimerkiksi 1,2-diarbonyyliyhdisteet, esimerkiksi bentsiilijohdannaiset, isatiinit, trifluoriketonit, eräät kolesterolijohdannaiset ja ripulilääkkeenä käytettävä loperamidi.[4][5]

Lähteet

[muokkaa | muokkaa wikitekstiä]
  1. ↑ a b EC 3.1.1.1 - carboxylesterase Brenda. Viitattu 1.3.2017. (englanniksi)
  2. ↑ a b c Thomas Scott,Eric Ian Mercer: Concise encyclopedia biochemistry and molecular biology, s. 96–97. Walter de Gruyter, 1997. ISBN 978-3110145359 (englanniksi)
  3. ↑ a b c S. Casey Laizure, Vanessa Herring, Zheyi Hu, Kevin Witbrodt & Robert B. Parker: The Role of Human Carboxylesterases in Drug Metabolism: Have We Overlooked Their Importance. Pharmacotherapy, 2013, 33. vsk, nro 2, s. 210–222. Artikkelin verkkoversio. Viitattu 1.3.2017. (englanniksi)
  4. ↑ a b c d M. Jason Hatfield & Philip M. Potter: Carboxylesterase inhibitors. Expert Opinion on Therapeutic Patents, 2011, 21. vsk, nro 8, s. 1159–1171. Artikkelin verkkoversio. Viitattu 1.3.2017. (englanniksi)
  5. ↑ a b c d Pavel Anzenbacher,Ulrich M. Zanger: Metabolism of Drugs and Other Xenobiotics, s. 165–168. Academic Press, 2012. ISBN 9780080550817 Kirja Googlen teoshaussa (viitattu 1.3.2017). (englanniksi)
  6. ↑ Wolfgang Dekant & Spiridon Vamvakas: Toxicology, 1. Fundamentals, Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry, John Wiley & Sons, New York, 2011. Viitattu 1.3.2017