Ketanseriini

Ketanseriini
Ketanseriini
Systemaattinen (IUPAC) nimi
3-[2-[4-(4-Fluorobentsoyyli)piperidiini-1-yyli]etyyli]-1H-kinatsoliini-2,4-dioni
Tunnisteet
CAS-numero 74050-98-9
ATC-koodi C02KD01
PubChem CID 3822
DrugBank DB12465
Kemialliset tiedot
Kaava C22H22N3FO3 
Moolimassa 395.4 g/mol
SMILES Etsi tietokannasta: eMolecules, PubChem
Fysikaaliset tiedot
Liukoisuus veteen niukkaliukoinen[1]
Farmakokineettiset tiedot
Hyötyosuus ?
Proteiinisitoutuminen 95%[1]
Metabolia ?
Puoliintumisaika 9–25 h[1]
Ekskreetio pääosin virtsa[1]
Terapeuttiset näkökohdat
Raskauskategoria

?

Reseptiluokitus


Antotapa ihovoiteena,[2] nieltynä[3]

Ketanseriini on lääke. Se parantaa ääreisverenkiertoa esimerkiksi haavoissa, kun niihin levitetään ketanseriinivoidetta. Se myös laskee verenpainetta suun kautta käytettynä.[4] Ketanseriinia käytetään Suomessa hevosille tarkoitetuissa voiteissa, jotka nopeuttavat jalkahaavojen parantumista.[5] Ketanseriini saa aikaan lääkevaikutuksensa tiettävästi olemalla 5-HT2A-serotoniinireseptorin ja adrenergisten α1-reseptorien antagonisti.[4] Ketanseriini on heikko emäs, sillä sen happovakio on 3.30. Se on niukkaliukoinen veteen. Sen suoloja, kuten tartraattia, käytetään lääkkeissä.[1] Ketanseriinin kehitti Janssen Pharmaceutica -lääkeyritys vuonna 1980. Ketanseriinin kehityksen varhaisvaiheessa se tunnettiin koodilla R 41 468.[6]

Käyttö

[muokkaa | muokkaa wikitekstiä]

Ketanseriinia käytetään Suomessa kauppanimellä "Vulketan" hevosille tarkoitetuissa voiteissa, jotka edistävät raajojen haavojen parantumista ja ehkäisevät liian arpikudoksen muodostumista niihin.[5] Voiteen ketanseriini estää serotoniinireseptorien aktivaation kautta välittyvää suonten supistumista ja makrofagien toiminnan heikentymistä varhain muodostuneessa haavassa, jolloin tulehdusreaktio haavassa tehostuu ja sen parantuminen nopeutuu.[2]

Ketanseriinia myydään ainakin Meksikossa kauppanimellä "Sufrexal" ihmisille tarkoitettuna yhdistelmälääkevoiteena, jossa on myös mikonatsolia tai metronidatsolia. Voidetta käytetään haavaumien hoitoon.[7][8]

Haittavaikutukset

[muokkaa | muokkaa wikitekstiä]

Ketanseriinivoiteella ei ole ilmoitettu olevan haittavaikutuksia.[5] Verta vuotavaan haavaan ketanseriinivoidetta ei tule käyttää, sillä se lisää verenvuotoa.[2]

Mikäli ketanseriinia käytetään suun kautta verenpaineen laskemiseen, sen yleisimpiä haittavaikutuksia ihmisissä ovat sekavuus, väsymys, turvotus, suun kuivuminen ja kehonpainon nousu.[3]

Toimintamekanismi

[muokkaa | muokkaa wikitekstiä]

Ihmisissä ketanseriinin ääreisverenkiertoa paikallisesti parantavan ja verenpainetta koko kehon kattavasti laskevan vaikutuksen uskotaan johtuvan sen antagonismista 5-HT2A-serotoniinireseptorille ja adrenergisille α1-reseptoreille. Siten se estää serotoniinia ja adrenergisen järjestelmän välittäjäaineita supistamasta verisuonia reseptorivälitteisesti. Ketanseriinin uskotaan myös estävän verihiutaleiden kasautumista eli aggregaatiota 5-HT2A-reseptorivälitteisesti. Tämä estää verenkiertoa haittaavien pienten veritulppien eli mikrotrombien muodostumista hiussuonistoon.[4]

Ihmisissä ketanseriini on antagonisti 5-HT2A-serotoniinireseptorille ja H1-histamiinireseptorille. Ketanseriinin affiniteetti (Ki) näille reseptoreille on 1–2 nanomoolia per litra (nM).[9] Se on heikompi antagonisti α1A- α1B- ja α1D-adrenergisille reseptoreille (Ki 5–25 nM)[10] ja 5-HT2C-reseptorille (Ki noin 50 nM). Se on heikko antagonisti 5-HT1D-reseptorille, 5-HT2B-reseptorille, α2A-reseptorille ja D1-dopamiiminireseptorille (Ki 100–220 nM).[9]

Metabolia ja farmakokinetiikka

[muokkaa | muokkaa wikitekstiä]

Terveissä ihmisissä ketanseriini saavuttaa maksimipitoisuuden veriplasmassa 0.5–2 tunnissa annoksen nielemisestä. Sen proteiinisitoutuvuus veren albumiiniin on noin 95%. Sen puoliintumisaika on 9–25 tuntia. Viiden päivän aikana noin 68% niellystä annoksesta poistuu virtsassa ja 24% poistuu ulosteissa.[1]

Alle 2% ketanseriinista poistuu kehosta sellaisenaan. Pääosa ketanseriinista läpikäy ensikierron metabolian, jossa sen avoketjuisen rakenteen karbonyyli pelkistyy OH-ryhmäksi tuottaen ketanserinolin. Ketanserinoli poistuu kehosta sellaisenaan tai glukuronidijohdannaisena. Merkittävä osa ketanseriinista hajoaa piperidiinirakenteensa typen kohdalta N-dealkylaatiossa kahdeksi molekyyliksi. Pieni osa myös hydroksyloituu fluoria sisältämättömästä bentseenirakenteestaan tuottaen 6-hydroksiketanseriinia.[1]

Tutkimus

[muokkaa | muokkaa wikitekstiä]

LSD:n kaltaiset psykedeelit ovat 5-HT2A-reseptorin agonisteja ja saavat siten aikaan hallusinogeeniset vaikutuksensa. Ketanseriini on 5-HT2A-reseptorin antagonisti, joten sillä voidaan estää psykedeelien hallusinogeeniset vaikutukset. Nieltäessä 40 milligrammaa (mg) ketanseriinia, se estää tunnin jälkeen niellyn 200 mikrogramman LSD-annoksen vaikutukset ihmisissä lähes täysin.[11] Ketanseriinin saattaa toimia kilpailevana antagonistina LSD:lle, jolloin se voisi kumota LSD:n vaikutukset myös LSD-annoksen ottamisen jälkeen, mutta tutkimustulokset tästä asiasta valmistuvat vasta vuoden 2021 loppupuolella.[12] Ketanseriini estää ihmisissä esimerkiksi myös sen kanssa samaan aikaan niellyn psilosybiinin[13] ja suurelta osin (muttei kokonaan) myös dimetyylitryptamiinia sisältävän ayahuascan halusinogeeniset vaikutukset.[14]

Ketanseriinia on tutkittu ihmisille sopivana verenpainelääkkeenä,[1] ihmisten haavojen parantumista edistävänä aineena[15] ja Raynaudin oireen hoitoon sopivana aineena. Ainakin jälkimmäisessä käyttötarkoituksessa sen teho on huono ja sillä on merkittäviä haittavaikutuksia.[16]

Lähteet

[muokkaa | muokkaa wikitekstiä]
  1. ↑ a b c d e f g h B Persson, J Heykants, T Hedner: Clinical pharmacokinetics of ketanserin. Clinical Pharmacokinetics, 1991, 20. vsk, nro 4, s. 263279. PubMed:2036747 doi:10.2165/00003088-199120040-00002 ISSN 0312-5963 Artikkelin verkkoversio.
  2. ↑ a b c JA Orsini et al: ”Chapter 19 - Integumentary system: wound healing, management, and reconstruction”, Equine emergencies: treatment and procedures, s. 261. (4. painos) Saunders, 2014. doi:10.1016/B978-1-4557-0892-5.00019-2 ISBN 9781455708925
  3. ↑ a b RN Brogden, EM Sorkin: Ketanserin. A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic potential in hypertension and peripheral vascular disease. Drugs, 1990, 40. vsk, nro 6, s. 903–949. PubMed:2079001 doi:10.2165/00003495-199040060-00010 ISSN 0012-6667 Artikkelin verkkoversio.
  4. ↑ a b c NAR Vellinga et al: Effects of ketanserin on microcirculatory alterations in septic shock: an open-label pilot study. Journal of Critical Care, 2015, 30. vsk, nro 6, s. 1156–1162. PubMed:26264259 doi:10.1016/j.jcrc.2015.07.004 ISSN 1557-8615 Artikkelin verkkoversio.
  5. ↑ a b c Vulketan vet 2,5 mg/g geeli hevosille spc.fimea.fi. Viitattu 15.12.2020.
  6. ↑ JM Nueten et al: Vascular effects of ketanserin (R 41 468), a novel antagonist of 5-HT2 serotonergic receptors. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1981, 218. vsk, nro 1, s. 217–230. PubMed:6113280 ISSN 0022-3565 Artikkelin verkkoversio.
  7. ↑ Sufrexal drugs.com. Viitattu 16.12.2020.
  8. ↑ NCATS Inxight: Drugs — KETANSERIN drugs.ncats.io. Viitattu 16.12.2020.
  9. ↑ a b AA Williams et al: Reduced levels of serotonin 2A receptors underlie resistance of Egr3 -deficient mice to locomotor suppression by clozapine. Neuropsychopharmacology, 2012, 37. vsk, nro 10, s. 22852298. PubMed:22692564 doi:10.1038/npp.2012.81 ISSN 1740-634X Artikkelin verkkoversio.
  10. ↑ M Israilova et al: Binding and functional affinity of sarpogrelate, its metabolite m-1 and ketanserin for human recombinant alpha-1-adrenoceptor subtypes. Pharmacology, 2002, 65. vsk, nro 2, s. 69–73. PubMed:11937776 doi:10.1159/000056189 ISSN 0031-7012 Artikkelin verkkoversio.
  11. ↑ F Holze et al: Acute dose-dependent effects of lysergic acid diethylamide in a double-blind placebo-controlled study in healthy subjects. Neuropsychopharmacology, 2020. PubMed:33059356 doi:10.1038/s41386-020-00883-6 ISSN 1740-634X Artikkelin verkkoversio.
  12. ↑ Effect of Ketanserin After LSD Administration (L-Ket) clinicaltrials.gov. 22.9.2020. Viitattu 16.12.2020.
  13. ↑ BB Quednow et al: Psilocybin-induced deficits in automatic and controlled inhibition are attenuated by ketanserin in healthy human volunteers. Neuropsychopharmacology, 2012, 37. vsk, nro 3, s. 630–640. PubMed:21956447 doi:10.1038/npp.2011.228 ISSN 0893-133X Artikkelin verkkoversio.
  14. ↑ M Valle et al: Inhibition of alpha oscillations through serotonin-2A receptor activation underlies the visual effects of ayahuasca in humans. European Neuropsychopharmacology, 2016, 26. vsk, nro 7, s. 1161–1175. PubMed:27039035 doi:10.1016/j.euroneuro.2016.03.012 ISSN 1873-7862 Artikkelin verkkoversio.
  15. ↑ P Quatresooz et al: Healing effect of ketanserin on chronic leg ulcers in patients with diabetes. Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology, 2006, 20. vsk, nro 3, s. 277281. doi:10.1111/j.1468-3083.2006.01422.x ISSN 0926-9959 Artikkelin verkkoversio.
  16. ↑ J Pope et al: Ketanserin for Raynaud's phenomenon in progressive systemic sclerosis. The Cochrane Database of Systematic Reviews, 1998, nro 2. PubMed:10796396 doi:10.1002/14651858.CD000954 ISSN 1469-493X Artikkelin verkkoversio.

Aiheesta muualla

[muokkaa | muokkaa wikitekstiä]